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Agentes indutores De viscosidade Introdução Viscosidade é a medida de resistência do fluxo de um sistema após aplicação de um estresse Unidade sistema internacional de unidades adota o Pascal segundo (Pa.s) para inferir viscosidade Unidade mais usado é o miliPascal segundo (mPA.s) 1 Pascal s = 10 poise Unidade mais utilizada em farmácia é o centipoise (cp) 1 CP = 0,01 poise = 0,001 Pa.s = 1 mPa.s Água = 1,0019 cps Álcool etílico = 1,19 CPS Clorofórmio = 0,563 CPS Glicerina 93% = 400 CPS Óleo de rícino = 1000 CPS Indutores de viscosidade Agentes suspensores são substâncias usadas para aumentar a viscosidade e reduzir a velocidade de sedimentação de partículas em um veículo no qual não são solúveis, podendo ser formulado para o uso oral, tópico, parenteral ou outro. Agentes espessantes são substâncias usadas para aumentar a consistência ou dureza de uma preparação, geralmente semi-sólidas como pomadas e cremes, mas também para sólidos como óvulos e supositórios. Agentes emulsionantes são compostos que se localizam na interface de duas fases imiscíveis, usualmente óleo e água. Soluções verdadeiras são sistemas homogêneos que chega- se a grandezas moleculares e atômicas maiores que 0, 001um. Dispersões coloidais são partículas dispersas cujas dimensões estão compreendidas entre 0,001 micrômetros e 0,1 micrômetros. Aerossoles são dispersões de sólidos ou de líquidos no seio de gases (espumas, dispersões de gases no seio de um líquido). Suspensões são dispersões mecânicas de um ou mais sólidos insolúveis em um líquido ou semissólido menores que 0,1 micrômetros. Emulsões são dispersões mecânicas de líquidos imiscíveis entre si. Componentes Levigante Líquido usado para auxiliar a trituração do ativo Deve ser viscoso, não volátil, destituido de ação e toxicidade Exemplo: glicerol, propilenoglicol, vaselina líquida, sorbitol 70% e outros Agente Molhante Tensoativos que reduzem a tensão interfacial entre o sólido e o líquido promovendo a redução do ângulo de contato entre eles. Exemplo lauril sulfato de sódio, polissorbato 80, span 20, dioctilsulfosuccinato de sódio (aerosol ot). Técnica de preparo de suspensão Triturar e/ou levigar o pó (ativo) Se necessário, usar um agente molhante Preparar veículo aquoso ou oleoso Realizar a dispersão Completar o volume Papel da viscosidade em uma formulação farmacêutica Aumenta a estabilidade física e química da preparação farmacêutica Lei de stock: V= 2r² (di-de) g/9n V = velocidade de sedimentação/cromagem, R = raio, d = densidade, G = gravidade Tornar as preparações mais resistentes ao fluxo Retarda a sedimentação das partículas nas suspensões Limita a quantidade a ser retirada e utilizada, permitindo a tomada correta da dose Preparações de uso tópico Viscosidade apropriada para que tenha suavidade e consistência desejáveis, de fácil aplicação, permaneça em contato com a área afetada, produza sensação agradável ao paciente. Aumentar o tempo de contato de preparações oftálmicas - limita a velocidade de cedência - aumento da eficácia terapêutica. Elevada viscosidade é desvantajosa para dissolução de fármacos no preparo de soluções (velocidade de dissolução diminui à medida que a viscosidade aumenta). Palatabilidade de preparações líquidas orais é melhorada em formulações de viscosidade adequada - produz sensação agradável, melhor um sabor de preparações líquidas (reduz o contato dos fármacos com as papilas gustativas). Quando se necessita apenas do aumento da viscosidade de líquidos, um líquido de elevada viscosidade ou, como a glicerina ou uma solução aquosa concentrada de uma micromolécula solúvel, como a sacarose ou sorbitol, podem ser usados. Quando é necessário um sistema estruturado para retardar a velocidade de sedimentação das partículas de uma suspensão ou a velocidade de cremagem das gotículas de uma emulsão - seleção e adição de agentes indutores de viscosidade que fornecem fluxo pseudoplástico, plástico ou tixotrópico são requeridas. Agentes indutores de viscosidade São moléculas que interagem com a água para formar um sistema estruturado, que interrompe o movimento de moléculas. São coloides hidrofílicos classificados em: macromoléculas solúveis e coloides de associação particulados Macromoléculas solúveis São polímeros lineares e ramificados que se dissolvem em água. Resultam numa dispersão coloidal de (50 a 100 angstrom). São classificadas em 3 grupos. Derivados semissintéticos da celulose Polimeros naturais Polimeros sintéticos Coloides de associação particulados São insolúveis em água, mas se hidratam fortemente na mesma Silicatos inorgânicos Dióxido de silício coloidal Celulose microcristalina Os mais usados são: Derivados semissintéticos da celulose Celulose: é um polímero de beta-d-glicose, com grupo ch2oh, alternados acima e abaixo do plano da molécula, produzindo cadeias longas não ramificadas, de peso molecular variável com fórmula empírica (C6H10O5)n, com valor mínimo de n = 200, podendo passar de 7000. Metilcelulose (cepacol, methocel) É um polímero formado da metilação da celulose com formação de ligações metil éter Viscosidade depende do índice de metilação e do comprimento da cadeia Vários graus de viscosidade: 15,25,100, 400, 1500, 4000 CPS - solução a 2% a 20 graus Insolúvel em acetona, água quente, etanol, glicóis, solução saturada de sais, mas solúvel em ácido acético glacial. Em Água fria, intumesce até formar uma dispersão coloidal límpida a opalescente e viscosa. O PH de uma dispersão a 1% encontra-se na faixa de 5,5 a 8,0 1 a 2% soluções viscosas; e 5% géis Usos: oral e tópico, em soluções, suspensões, emulsões e formas farmacêuticas sólidas. Laxantes, lágrimas artificiais, veículos livres de açúcar, géis vaginais e de outros usos tópicos. Incompatível com parabenos, com ácido p-aminobenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, cloreto de cetilpiridínio álcool benzílico, cloreto de mercúrio, nitrato de prata, clorocresol, resorcinol etc As soluções podem ser conservadas com benzoato de sódio sorbato de potássio, levar em consideração ajuste de PH Para soluções com ph superior a 5,0 utiliza-se álcool, propilenoglicol, cloreto de benzalcônio ou cloreto de benzetônio. Sais de ácidos minerais, sais de ácidos polibásicos, fenóis e taninos, podem coagular soluções de mc. Pode precipitar na presença de concentraç ões elevadas de eletrólitos Modo de preparo Com uma parte, cerca de 13, da água total necessária para dispersão aquecida até a ebulição (solução Claro e feita com rapidez) Quantidade total de água necessária para dispersão até a ebulição (não é útil quando você precisa da dispersão imediatamente-4h-gel claro) Obedecer a mc com mínimo de etanol ou glicerina e depois adicionar Água fria (gel resultante pode não ser transparente, não usar quando se deve evitar o uso de álcool glicerina, uso em emulsões e suspensões) Vantagens Produz géis esteticamente agradáveis, Claros, incolores e inodoros Estáveis em ampla faixa de PH (3 a 12) Não é glicogenica Não apresenta grupos ionizáveis Não reage com compostos que apresentam átomos de nitrogênio quaternário, como cloreto de benzalcônio, nem com ácidos fracos ou sais de bases fracas. Soluções os géis de metil celulose são menos suscetíveis ao crescimento de bactérias e fungos do que as dispersões de polímeros naturais. Carboximetilcelulose sódica (carmelose sódica ou CMC-Na) (Axucell, Aqualon CMC; Aquasorb; Tylose CB; Walocel C; Xylo-Mucine) Possui porção ionizável (-CJ2COO-Na+) Quantidades elevadas de íons polivalentes podem levar a gelificação Incompatível com compostos de nitrogênioquaternário, e ácidos e sais de algumas bases fracas Possui três graus de viscosidade - solução aquosa a 1% Baixa LF = 25-50 CPS Média MF = 400 - 800 CPS Alta viscosidade HF = 1500-3000 CPS Solução a 1% tem PH 7,5; é mais estável em PH entre 5 e 10, máxima viscosidade em PH de 7 A 9, em PH maior que 2 ocorre pptação. Dispersa-se facilmente em água em todas as temperaturas, formando uma dispersão coloidal límpida. É solúvel ou praticamente insolúvel em acetona, álcool, glicose e na maioria de outros solventes orgânicos. As suas soluções toleram uma concentração relativamente elevada de álcool pu glicóis. Como uma molécula aniônica grande, apresenta potencial para incompatibilidades com compostos de nitrogênio quaternário, como os cloretos de benzetônio e de benzalcônio, e com ácidos e sais de algumas bases fracas. Uso tópico, oral ou parenteral Seleção de um conservante para sois de CMC-Na: O PH de suas soluções é levado demais para uma utilização eficaz de ácidos orgânicos e CMC-Na incompatível com harmônio quaternário. O metilparabeno por si só não consegue de maneira adequada essas soluções, mas a combinação com propilparabeno e propilenoglicol pode ser usada. Em alguns casos é possível o uso de propilenoglicol e/ou álcool. Concentrações usadas Preparações orais: 0,1 a 1%; Injetáveis: 0,05 a 0,75%; Formação de gel: 3 a 6%; Emulsificante: 0,25 a 1%. Hydroxypropyl methylcellulose ou hipromelose (HPMC) Methocel, metolose; pharmacoat ; tylose MO; tylopur. É um éter propilenoglicol de metil celulose com diversos graus de viscosidade Soluções a 1% apresentam o PH entre 5,5 a 8,0 mas as suas soluções são estáveis em PH entre 3 a 11. Solúvel em água fria, formando uma dispersão coloidal viscosa. Praticamente insolúvel em água quente e em etanol (95%), mas solúvel em misturas de etanol e água ou água e álcool isopropílico, desde que o teor de álcool não ultrapasse 50%. Como a metilcelulose, não apresenta grupamentos ionizáveis, e, portanto, não se complexa como sais metálicos ou íons orgânicos. Uso por via oral (0,25 - 5%), oftálmica (0,45-1% para gotas oftálmicas e lágrimas artificiais), nasal (0,1%) e tópica. Preparo: adicionada a água quente (80-90°C) com agitação. Adiciona-se então Água fria para formar um gel Claro. Conservação: mesma que a da metilcelulose. Veículo à base de gel de hipromelose: Liqua-gel Hidroxipropilcelulose (klucel) É um éter poli (hidroxipropil) de celulose, parcialmente substituído Não possui grupos iônicos Preparo: o pó é espalhado em porções, em água (FRIA) ou em uma solução hidroalcoólica; a água ou a mistura de água e álcool é necessária para a formação de gel, pois em etanol puro não ocorre a gelificação. Cada porção deve ficar completamente molhada sem agitação, depois a gente vem e deixa a preparação em repouso por 24 horas com agitação ocasional. É incompatível com metil e propil parabeno, mas etanol, álcool isopropilico ou propilenoglicol são conservantes aceitáveis dependendo do uso da preparação. É um composto útil como indutor de viscosidade para elixires e géis alcoólicos de uso tópico devido à sua elevada solubilidade em álcoois (1 a 2,5 partes) e glicóis (1 em 5 partes de propilenoglicol). Carmelose cálcica (mas usado em comprimidos) Hidroxietilcelulose ou hietelose (Natrosol) Polimeros naturais Goma Acácia ou arábica O PH de uma solução 5% é de 4,5 a 5,0, mas é estável em ampla faixa de PH 2 a 10. São excelentes meios para desenvolvimento microbiano Concentração usada Agente suspensor e emulsificante: 5 a 20% Mucilagem de Acácia 35%, conservada com 0,2% de ácido benzoico Muita usada em combinação com a goma adragante Incompatibilidades semelhantes a CMC-Na Solubilidade: 1g dissolve-se em 20mL de glicerol, 20 mL de propilenoglicol, 2,7 ml de água e é praticamente insolúvel em etanol (95%) Em Água, Acácia se dissolve muito lentamente, apesar de quase completamente em 2 horas, no dobro de sua massa de água deixando apenas pequena quantidade de resíduo. A solução é incolor ou amarelada, viscosa, adesivo e translúcida. Goma Adragante Sua dispersão aquosa a 1% tem ph entre 5 e 6 É praticamente insolúvel em água, álcool e outros solventes orgânicos, mas intumesce 10 vezes seu peso em água quente ou fria, formando dispersão coloidal de cor bege que são sóis ou semi-géis, dependendo da concentração e condições. Contém espécies aniônicas que tem os mesmos tipos de incompatibilidades que a CMC-Na e a acácia. É de difícil preparo (leva vários dias) Conservação mesma que a CMC-Na e acácia. Goma Xantana São polissacarídeos com alto peso molecular, que contém três diferentes monossacarídeos: glicose, manose e ácido glucurônico, como o sal de cálcio, potássio ou sódio. Sua dispersão aquosa 1% tem PH entre 6 e 8, mas são estáveis em PH entre 3 a 12, e na faixa de temperatura de 10 a 60 graus. É solúvel em água quente e fria produzindo dispersões viscosas. Devido a natureza iônica dos grupos ácidos glicurônico, apresenta incompatibilidade semelhantes a da CMC-Na e da acácia. Incompatível com fármacos catiônicos, surfactantes, polímeros e Conservantes de amônio quaternário. Conservação: metil+ propilparabeno (ph 6 a 8). Em ph menor ou igual a 5 os ácidos orgânicos e seus sais podem ser usados. Álcool e proprilenoglicol também podem ser empregados. Alginato de sódio É um polissacarídeo extraído de algas marrons, que consiste principalmente no sal sódico do ácido algínico o qual é um ácido poliurônico. Sua dispersão aquosa a 1% tem PH de 7,2, com estabilidade máxima em PH entre 4 a 10. Precipita em PH ácido maior que 3 Usado em formulações orais e tópicas Usado como agente suspensor 1 a 5% e estabilizante de emulsões óleo em água 1 a 3%, em pastas, cremes e géis 5 a 10% Substância aniônica (incompatível com sais de cálcio, metais pesados, acetato e nitrato de fenilmercúrio). Solubilidade: É lentamente dissolvido na água, formando soluções coloidais viscosas que podem ser convertidas em gel por meio da adição de cátions divalentes, principalmente o cálcio, ou pela redução do PH. Solúvel em álcool e em soluções hidroalcoólicas com mais de 30% de etanol. Também é insolúvel em produtos que apresentem PH inferior a 3. Máximo de viscosidade imediatamente após a preparação. Polimeros sintéticos Carbômero (carboxipolimetileno) ou carbopol ou pluronic Copolímero sintético do ácido acrílico e da alilsacarose Agente suspensor 0,5 a 1%, emulsificante 0,1 a 0,5%, e agente de viscosidade ou gelificante 0,5 a 2% Usados para aplicação externa, entretantos de designação P podem ser usados por via oral O PH de uma dispersão aquosa 1% é de 2,5 a 3,0, que tornam-se bastante viscosos após o ajuste do PH 6 e 11. Ajustador de pH ideal: Solubilidade: Solúvel na água e na glicerina, e após neutralização, em etanol 95%. Apesar descritos como solúveis, devido a serem microgênese ligações cruzadas tridimensionais, os carbonos não se dissolvem, mas apenas incham muito intensamente. Conservação: Clorocresol 0,1%, metilparabeno 0,18% com propilparabeno 0,02%, ou timerosal 0,1%, cloreto de benzalcônio e benzoato de sódio na concentração igual ou maior a 0,1% formam dispersões opacas e com viscosidade reduzida. Poloxamer Povidona ou Polivinilpirrolidona (PVP) É um polímero polivinílico formado por cadeias múltiplos de vinilpirrolidonas, de peso molecular variado, solúvel em água; utilizado como a gente para suspensão E também como estabilizante doador de viscosidade, além de veículo para fármacos. Em formas farmacêuticas sólidas é usado como aglutinante e desintegrante. Concentrações acima de 5% é usado como agente suspensore dispersante As maiores povidonas são usadas também para preparar de até 10% Uso oral e tópico (parenteral como solubilizante) Aumenta a solubilidade de fármacos pouco solúveis em água Compatíveis com muitos sais inorgânicos, resinas naturais e sintéticas. Solubilidade: Livremente solúvel em ácidos, clorofórmio etanol, cetonas, metanol e água. Praticamente insolúvel em éter, hidrocarbonetos e óleo mineral. Em Água, a concentração da solução é limitada somente pela viscosidade da solução resultante, que é função do valor de k. Álcool polivinílico Coloides de associação particulados 1 angstrom = 0,0001 micrômetro Colóides de associação particulados são insolúveis em água, mas se hidratam fortemente na mesma. Dióxido De Silício Coloidal ou Sílica gel (Aerosil ou Cab-O-Sil) (SiO2) (Colloidal Silicon Dioxide) Concentrações entre 2 a 10% Partículas muito pequenas Dispersas em água - agregados (retículo tridimensional) Uso externo (4%) Usado também para espessar suspensões não aquosas Solubilidade: praticamente insolúvel em solventes orgânicos, água e ácidos, exceto ácido fluorídrico; solúvel em soluções quentes de hidróxidos alcalinos. Forma dispersão coloidal com água. Bentonita (Al2O3 • 4SiO2 • H2O) É um silicato de alumínio hidratado, coloidal, constituído principalmente por montmorilonita. Argila natural e por isso pode conter esporos patogênicos - esterilizar antes do uso. Suas dispersões possuem faixa de PH entre 9 A 10,5, porém é mais estável PH igual ou superior a 7. Insolúvel em água, mas absorve água e intumesce cerca de 12 vezes seu volume original para formar suspensões ou géis. Ela é praticamente insolúvel em álcool, álcool isopropílico, glicerina e óleos fixos. Uso tópico e oral Concentrações de 2 a 10% É aniônica, por isso é incompatível com substâncias catiônicas ou adição de eletrófilos. Magma de bentonita - suspensão a 5% em água, com aspecto cinzento não atraente e leve gosto de terra. Conservação: incompatível com conservantes catiônicos, no PH em que os ácidos orgânicos são eficazes a dispersão de bentonita perde sua viscosidade. Mistura de parabenos, o álcool, álcool isopropílico e propilenoglicol são eficazes. Silicato de alumínio e magnésio coloidal (veegum) Complexo polimérico de magnésio, alumínio, silício, oxigênio e água Suas dispersões possuem faixa de PH entre 9 a 10 Uso oral e tópico Concentração entre 2 a 10% Uso oral 0,5 a 2,5% Uso tópico (preparações semissólidas) até 10% Loções líquidas 2% Solubilidade: Praticamente insolúvel em álcool, água e solventes orgânicos, porém intumesce na presença de água, formando suspensões tixotrópicas, menores que 3% Composto aniônico e possui as mesmas incompatibilidades da bentonita. Conservação de suas dispersões: mesma que as da bentonita. Celulose microcristalina (Avicel PH, Microcel) É a celulose purificada e parcialmente despolimerizada (C8H10O5)n, n aproximadamente 220, MM aproximadamente 36.000 Não é absorvido após administração oral Solubilidade: Praticamente insolúvel em Água, etanol, ácidos diluídos e a maioria dos solventes orgânicos. Ligeiramente solúvel em hidróxido de sódio a 5% Entretanto, o pó intumesce em água e fornece uma dispersão ou um gel branco e opaco. Em suspensões é usada em concentrações até 5% A celulose microcristalina geralmente não é usada sozinha como agente indutor de viscosidade para preparações líquidas Encontra-se disponível associado com derivados semissintético da celulose, a CMC sódica, em um produto NF oficial, o qual é uma mistura formadora de coloide. O PH da sua dispersão está na faixa de 6 a 8. Agentes espessantes (Doadores de viscosidade) FF solidas não usam agentes espessantes, se eles estiverem presentes em tais FF será com outra função Vaselina (Petrolato) ou Petrolato branco Mistura de hidrocarbonetos saturados semi-sólidos derivados do petróleo PF = 38 - 60°C Usada principalmente em formulações tópicas como cremes 4 a 25%, e base para pomadas até 100%. Também tem função de emoliente 10 a 30%. Solubilidade = praticamente insolúvel em acetona, etanol quente ou frio, glicerol e água. Solúvel em clorofórmio, éter, benzeno, hexano, dissulfeto de carbono, óleos fixos e óleos voláteis Parafina Mistura de hidrocarbonetos saturados sólidos derivados do petróleo (CnH2n+2) Usado principalmente em formulações tópicas como cremes e base para pomadas. Ponto de fusão = 50 - 75°C Solúvel em clorofórmio, éter, óleos voláteis e muitos óleos fixos quentes. Ligeiramente solúvel em etanol. Praticamente insolúvel em acetona e água. A parafina pode ser misturada com muita ceras se for fundida e resfriada. Álcool cetílico CH3 - (CH2) 14 - CH2OH É constituído de pelo menos 90% de álcool cetílico e o restante de álcool graxos relacionados, principalmente álcool estearilico. Além de indutor de viscosidade também tem função de agente emulsificante e emoliente. Usado em cosméticos e FF como supositórios, cremes, loções, pomadas e formas sólidas de liberação modificada. Apresenta-se como flocos ou grânulos serosos, leve odor e sabor suave. PF = 45 - 52°C Solubilidade: livremente solúvel em etanol (95%) e éter. A solubilidade aumenta com o aumento da temperatura. É praticamente insolúvel em Água, mais miscível, quando fundido, com gorduras, parafina líquida e sólida, e miristato de isopropila. Concentrações 2 a 10% Ácido cetoesterearilico Mistura de alcoóis alifáticos sólidos que consiste principalmente de álcool cetílico (C16H34O) 20 a 35% e estearilico (C18H38O) 50 a 70%. Além de indutor de viscosidade também tem função de emulsificante secundário ou co-emulsificante. PF = 59,4 - 59,8°C. Solubilidade: solúvel em éter, etanol (95%), óleo e praticamente insolúvel em água. Ácido estearilico CB3 - (CH2)16 - CH2OH É constituído de pelo menos 90% de álcool estearílico e o restante de ácidos graxos relacionados, principalmente álcool cetílico. Usados em cosméticos e formas farmacêuticas como creme, loções e pomadas. É um emoliente, emulsificante e para base de absorção de água. PF = 54 - 60°C Solubilidade: solúvel em etanol (95%), propilenoglicol, óleos vegetais. Praticamente insolúvel em água. Ácido esteárico (C18H36O2) Mistura de ácido esteárico com ácido palmítico (C16H32O2) onde o primeiro deve estar presente quantidade não inferior a 40%, e a soma dos dois deve ser superior a 90%. Precisam ser fundidos para serem incorporados nas formulações de cremes, pomadas, supositórios, etc. Também podem ser encontrados em comprimidos mas nesse caso irão exercer outra função PF= 69 a 70°C Solubilidade = livremente solúvel em benzeno, tetracloreto de carbono, Clorofórmio e éter. É solúvel em etanol (95%), hexano e propilenoglicol. Praticamente insolúvel em água. Macrogóis ou Polietilenoglicois ou PEGs São polímeros de adição do óxido de etileno em água São classificados com o número que indica a sua massa molecular nominal média, esta massa molecular varia entre 200 e 8000. Os PEGs 200, 300,400 e 600 são líquidos à temperatura ambiente e os de massa maior apresentam-se como sólidos. Solubilidade: solúvel em água, acetona, etanol, miscível com outros glicois e com hidrocarbonetos aromáticos, insolúvel em éter etílico e hidrocarbonetos alifáticos.
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