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2 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ............................................................................................ 3 2 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL .................................... 4 3 PSICOFARMACOLOGIA .......................................................................... 13 3.1 Ansiolíticos ......................................................................................... 14 3.2 Antidepressivos .................................................................................. 15 3.3 Antipsicóticos ..................................................................................... 16 4 NEUROTRANSMISSORES ...................................................................... 17 4.1 Mecanismo de ação dos neurotransmissores .................................... 24 5 AGONISTAS E ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS ................................ 25 6 CLASSES FARMACOLÓGICAS DE MEDICAMENTOS QUE ATUAM NO SNC............ ............................................................................................................... 27 7 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS .......................................... 29 8 FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS .................................................................... 37 8.1 Benzodiazepínicos ............................................................................. 38 8.2 Fármacos hipnóticos e sedativos ....................................................... 40 8.3 Barbituratos ........................................................................................ 41 9 FARMACODEPENDÊNCIA ...................................................................... 42 9.1 Critérios para o diagnóstico de dependência ..................................... 43 9.2 Mecanismos moleculares da dependência ......................................... 45 9.3 Estágios da dependência ................................................................... 46 10 SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA ............................................................. 48 11 O CID - CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS......... ........................................................................................................ 50 11.1 A nova CID ...................................................................................... 53 11.2 A CID-11 ......................................................................................... 54 12 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA ......................................................... 56 3 1 INTRODUÇÃO Prezado aluno! O Grupo Educacional FAVENI, esclarece que o material virtual é semelhante ao da sala de aula presencial. Em uma sala de aula, é raro – quase improvável - um aluno se levantar, interromper a exposição, dirigir-se ao professor e fazer uma pergunta, para que seja esclarecida uma dúvida sobre o tema tratado. O comum é que esse aluno faça a pergunta em voz alta para todos ouvirem e todos ouvirão a resposta. No espaço virtual, é a mesma coisa. Não hesite em perguntar, as perguntas poderão ser direcionadas ao protocolo de atendimento que serão respondidas em tempo hábil. Os cursos à distância exigem do aluno tempo e organização. No caso da nossa disciplina é preciso ter um horário destinado à leitura do texto base e à execução das avaliações propostas. A vantagem é que poderá reservar o dia da semana e a hora que lhe convier para isso. A organização é o quesito indispensável, porque há uma sequência a ser seguida e prazos definidos para as atividades. Bons estudos! 4 2 FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Fonte: pdi.sites.uff O corpo possui uma rede de comunicação entre o cérebro e outros sistemas e órgãos, chamada sistema nervoso. É responsável por capturar, interpretar e arquivar informações e estímulos, especificando as reações que o organismo deve realizar (SILVA, 2017). Assim, sua função inclui estimular as respostas referentes aos movimentos, às sensações e constatações. Esse sistema divide-se em sistema nervoso central (SNC) e sistema nervoso periférico. O primeiro recebe e transmite informações recebidas para todos os sistemas do organismo; já o segundo é responsável por conectar o SNC ao restante do corpo por meio dos nervos e realizar suas ações somáticas e autônomas. O SNC se constitui de células micróglia, dendrítica, de Schwann e neurônio, sendo a central de comando que coordena todas as atividades. Já anatomicamente ele é composto de encéfalo e medula espinal (BRUNTON, 2019). O SNC se inicia no cérebro, especificamente no encéfalo, e se prolonga por toda a medula espinal, o que o auxilia a se comunicar com todo o corpo. Anatomicamente, ele se localiza na parte interna do esqueleto axial, por isso, a medula espinal é protegida por partes ósseas (vértebras); e o encéfalo, pelos ossos do crânio, sendo composto de cérebro, cerebelo e tronco encefálico (SILVA, 2017). 5 Encéfalo O encéfalo é uma estrutura que possui cerca de 35 bilhões de neurônios e o peso aproximado de 1,4 kg. O cérebro, por sua vez, se trata da parte mais maciça e é o órgão principal do sistema nervoso, com 90% da massa encefálica. Composto de uma superfície com sulcos, que forma as circunvoluções cerebrais, ele se encarrega de coordenar as ações motoras, comanda os estímulos sensoriais e as atividades neurológicas do organismo, como a memória, a aprendizagem, o pensamento e a fala. A estrutura do cérebro é composta de duas metades denominadas hemisférios direito e esquerdo, que são separados por uma fissura longitudinal. A região mais externa se caracteriza pela cor acinzentada que forma o córtex cerebral, conhecido como massa cinzenta, porém, internamente, a coloração é esbranquiçada e chamada de substância branca (SILVA, 2017). Segundo Brunton (2019) no organismo, seu fluxo de sangue só não fica mais elevado do que nos rins e coração, assim, o cérebro é abundantemente irrigado devido à sua necessidade de glicose e oxigênio. Além dos hemisférios, o cérebro possui lobos, regiões responsáveis por coordenar as funções específicas do organismo e que se dividem em lobo frontal, temporal, parietal e occipital. Já ligadas ao córtex cerebral, existem pequenas estruturas que se conectam à base do cérebro, como diencéfalo, tálamo e hipotálamo. O lobo frontal, também conhecido como córtex motor, é uma estrutura localizada na frente do encéfalo e que ocupa a maior parte do córtex cerebral a partir do sulco central. Ele cumpre as funções centrais no processamento das informações e se divide em múltiplas regiões, que possuem diversas ações. Entre elas, destacam- se o córtex motor, responsável pelas ações motoras e funções de movimento do corpo; e o córtex pré-frontal, encarregado dos processos executivos, como tomada de decisões e regulação das emoções (BRUNTON, 2019). Conhecido como córtex auditivo e olfatório, o lobo temporal é uma estrutura localizada nos dois lados do cérebro. Ele se divide em função cerebral esquerda e direita, esta controla as ações do lado esquerdo do corpo; e a esquerda é responsável por controlar as ações do lado direito. Suas principais funções incluem o discurso, a memória, o processamento visual, as funções olfativas, a leitura, as respostas emocionais e o feedback auditivo. Já o lobo parietal é uma estrutura localizada perto 6 do topo do cérebro, no centro do córtex cerebral, atrás e acima dos demais lobos. Seu limite com os outros ocorre pelo sulco lateral em relação ao lobo temporal e pelo sulco parieto-occipital, que o separa do lobo frontal. Ele se divide em cinco áreas. A rotação pós-central é responsável pela principal área somatossensorial, pois recebe e processa as informações relativas aos sentidos (SILVA, 2017). O córtex parietal posterior se trata da estrutura que processa os estímulos visualizados e, a partir disso, coordena todos os movimentosdo corpo. Já o lobo parietal superior faz a orientação espacial e as habilidades motoras finas; e o inferior relaciona as expressões faciais às emoções, sendo fundamental para realizar as operações matemáticas e executar a linguagem ou a expressão corporal. A área sensorial primária, por sua vez, se encarrega do processamento das informações associadas às sensações da pele, como calor, frio e dor. Assim, por meio dessas cinco regiões, o lobo parietal participa dos processos sensoriais e perceptivos dos indivíduos (BRUNTON, 2019). O lobo occipital, por sua vez, é uma estrutura localizada na porção inferior do cérebro, que processa os estímulos visuais, por isso, também se chama córtex visual. Ele possui diversas subáreas responsáveis por processar os dados visuais, com zonas especializadas na visão da cor, do movimento, da profundidade, da distância e demais situações relativas a ela. Essas porções são chamadas de área visual primaria e, após seu processamento, há uma comparação do que foi visualizado e a identificação, como um cachorro, um carro, um avião ou uma laranja. Quando ocorre uma lesão nessa área, a pessoa fica impossibilitada de reconhecer objetos, palavras e rostos de pessoas conhecidas ou de familiares (BRUNTON, 2019). Quanto às pequenas estruturas que se ligam à base do cérebro, há o telencéfalo (integrado pelos lóbulos da olfação e os hemisférios cerebrais) e diencéfalo, sendo este visto apenas na porção mais inferior do cérebro e se constitui de tálamo, hipotálamo, epitálamo e subtálamo (SILVA, 2017). O tálamo possui 3 cm de comprimento e compõe cerca de 80% do diencéfalo, com duas massas ovuladas de substância cinzenta. Nesse sentido, alguns de seus núcleos são responsáveis por transmitir os impulsos para áreas sensoriais do cérebro da seguinte forma segundo Silva (2017): o núcleo geniculado medial é responsável por transmitir os impulsos auditivos; 7 o núcleo geniculado lateral é responsável por transmitir os impulsos visuais; o núcleo geniculado ventral posterior é responsável por transmitir os impulsos para o paladar e as sensações somáticas, como o tato, a pressão, a vibração, o calor, o frio e a dor. Portanto, o tálamo é a estrutura que atua como uma estação intermediária para as fibras que vão da parte inferior do cérebro e medula espinhal às áreas sensíveis do cérebro, e são responsáveis por classificar as informações e direcioná-las para regiões específicas para uma interpretação mais precisa. Nesse sentido, o tálamo realiza as funções relacionadas ao comportamento emocional, ao estado de alerta, à motricidade, à sensibilidade e à ativação do córtex. Já o hipotálamo é uma área pequena localizada abaixo do tálamo, relacionada às funções importantes do organismo, principalmente as que possuem relação com a atividade dos sistemas. Mesmo com apenas 4 g, ele se trata de uma das áreas mais importantes do sistema nervoso e se constitui, na maior parte, por uma substância cinzenta que se agrupa em núcleos (BRUNTON, 2019). Os impulsos dos neurônios que têm seus dendritos e corpos celulares no hipotálamo são conduzidos pelos seus axônios até os neurônios situados na medula espinal e, consequentemente, os impulsos se transferem para a parte periférica do organismo. Assim, o hipotálamo é responsável por realizar o controle do sistema nervoso autônomo; a regulação da temperatura corporal, do comportamento emocional, do sono, da vigília, da ingestão de alimento e água, da diurese, do sistema endócrino; além da geração e regulação dos ritmos circadianos (SILVA, 2017). De acordo com Brunton (2019) o epitálamo, por sua vez, é uma estrutura que possui três partes: o trígono da habênula, o corpo pineal e a comissura posterior. A primeira é uma área triangular na parte de trás do tálamo perto da glândula pineal. O corpo pineal se encarrega de secretar o hormônio melatonina, considerada a grande responsável pelo sono e que faz o ajuste do relógio biológico do organismo. A comissura posterior, por outro lado, consiste em um feixe de fibras arredondadas que cruzam a linha média na junção do aqueduto com o terceiro ventrículo anterior e cranial com o cálice superior. Por fim, o subtálamo é uma região de transição entre o diencéfalo e o tegumento do mesencéfalo, que se localiza na parte inferior do tálamo, lateralmente 8 pela cápsula interna e medialmente pelo hipotálamo. Logo, uma lesão no seu núcleo provoca nos indivíduos uma síndrome chamada de hemibalismo, que se caracteriza pelos movimentos anormais das extremidades. O cerebelo também é conhecido no organismo humano como metencéfalo, sendo responsável por regular a manutenção e equilíbrio do corpo, bem como coordenar os tônus muscular e o desenvolvimento motor dos indivíduos. Ele se constitui de um centro composto de uma substância branca, chamada de corpo medular, em que se irradia a lâmina branca do cerebelo revestida, externamente, por uma fina camada de substância cinzenta, denominada córtex cerebelar (SILVA, 2017). Quando é realizado um corte sagital no corpo medular do cerebelo, pode-se observá-lo em uma imagem conhecida como “árvore da vida”. Na porção interior do cerebelo, especificamente no campo medular, há quatro pares de núcleos centrais de substância cinzenta, chamados de denteado, emboliforme, globoso e fastigial. Assim como o cérebro, o cerebelo também é constituído de dois hemisférios, separados por uma faixa bem estreita conhecida como vérmis (BRUNTON, 2019). Segundo Silva (2017), o cerebelo está relacionado à integração sensório motora, participa dos movimentos da cabeça, dos olhos e dos membros, coordena todos os movimentos do corpo, bem como controla o equilíbrio durante a caminhada. Logo após o cerebelo, tem-se o tronco encefálico. O tronco encefálico é composto de três partes chamadas de mesencéfalo, ponte e bulbo. Nele, encontram-se muitos corpos celulares de neurônios e os prolongamentos dos nervos que estão relacionados às respostas sensoriais, motoras e autônomas da cabeça e do pescoço. Assim, por meio dos nervos presentes no crânio, ele recebe as informações para controlar as funções da cabeça e do pescoço de forma majoritária. Há ainda, na sua constituição, uma rede de neurônios que se compõe de modo reticular e se envolve na coordenação das atividades cardíacas e respiratórias. O mesencéfalo é a menor parte do tronco encefálico, conectando a ponte e o cerebelo com o telencéfalo. Ele ainda recebe informações sobre os músculos e participa no controle das contrações musculares e postura corporal. Já a ponte está localizada entre o mesencéfalo e o bulbo, possui um sulco transversal demarcando a separação entre as duas estruturas (que fica encoberta pelo cerebelo), bem como se conecta à coordenação das funções cerebelares de movimento e equilíbrio. O bulbo também é chamado de medula oblonga, sendo que na porção inferior, ele está ligado 9 à medula espinal e, na parte superior, liga-se à ponte. Nele, você pode encontrar os centros vitais, responsáveis pelo controle da respiração e dos batimentos cardíacos (SILVA, 2017). Medula espinal A parte mais alongada do sistema nervoso central (SNC) é a medula espinal, que recebe esse nome porque medula indica o que está dentro. Logo, ela se localiza dentro das vértebras e possui um cordão cilíndrico formado por células nervosas, que se situam no canal interno das vértebras que compõem a coluna vertebral. Em um homem adulto, essa estrutura pode medir até 45 cm e, na mulher, um pouco menor. Na parte superior, a medula espinal liga-se ao bulbo, próximo ao forame magno do 10 osso occipital e, na sua porção inferior, em um adulto, está situada na vértebra lombar 2 (L2). Na sua constituição longitudinal, ela vai afinando e formando o cone medular, que segue com um filamento meníngeo denominado de filamento terminal (SILVA,2017). Apesar de a medula espinal apresentar um formato cilíndrico e achatado, seu calibre não é uniforme, pois ela possui duas dilatações denominadas de intumescências cervical e lombar, que são formadas pela maior quantidade de neurônios e fibras nervosas que entram ou saem dessas áreas da medula. Elas realizam uma conexão de forma mais grossa com as raízes nervosas que formam o plexo braquial e lombossacral, os quais se destinam à inervação dos membros superiores e inferiores (BRUNTON, 2019). A intumescência cervical encontra-se entre a vértebra cervical 4 (C4) e a torácica 1 (T1); já a lombar ou lombossacral se situa entre os seguimentos da vértebra torácica 11 (T11) até a lombar 1 (L1) da medula espinal. Além das intumescências, na superfície, a medula possui alguns sulcos que percorrem sua extensão, como o sulco mediano posterior, sulco lateral posterior e sulco lateral anterior. Já na medula cervical apenas, há o sulco intermédio posterior, que fica entre o mediano posterior e o lateral posterior. Na medula espinal, existe ainda uma substância cinzenta presente na parte interior da substância branca, que apresenta a forma de um H. Ela é composta de corpos das células nervosas (os neurônios) e responsável por interpretar os impulsos nervosos das diversas regiões do corpo e enviá-las para o encéfalo, produzindo impulsos e coordenando as atividades musculares e os reflexos. Essa substância se origina no cérebro, a matéria branca, por outro lado, é formada por fibras que se movem para cima e para baixo ao longo do cordão, que podem ser agrupadas dos dois lados em três funículos, chamados cordões (BRUNTON, 2019). Ela se conecta à substância cinzenta para enviar impulsos nervosos entre os neurônios. Assim, a mielina age como isolante, aumentado a velocidade de transmissão de todos os sinais nervosos. O funículo anterior está localizado entre a fissura mediana anterior e o sulco lateral anterior. Já o funículo lateral se situa entre o sulco lateral posterior e o sulco lateral anterior. O funículo posterior, por sua vez, se encontra entre o sulco mediano posterior e o sulco lateral posterior. Por meio da medula espinal, o SNC se comunica com o restante do organismo, e há a coordenação das respostas rápidas do corpo e dos reflexos (SILVA, 2017). 11 Na medula, originam-se 31 pares de nervos espinhais, sendo oito cervicais, 12 torácicos, cinco lombares, cinco sacrais e um coccígeo, os quais realizam uma conexão com as células sensoriais e os diferentes músculos do corpo (VANPUTTE; REGAN; RUSSO, 2016 apud SILVA, 2017). A medula espinal é responsável por inervar tanto os aspectos motores como sensoriais das mais diversas áreas do corpo. Essa inervação ocorre devido aos nervos espinais que se originam da medula espinal e da coluna vertebral, percorrendo o organismo até a região alvo. A altura em que esse nervo se origina (cervical, torácico, lombar ou sacral) corresponde à região específica em que ele realiza o controle sensório motor. Por exemplo, os nervos espinais que se originam entre C8 e T1 são responsáveis pela inervação das partes distais dos membros superiores, já aqueles que têm origem nas vértebras lombares, geralmente realizam a inervação de membros inferiores, como L1, L2, L3, L4 e L5 (BRUNTON, 2019). Outro ponto importante para se destacar sobre este aspecto da medula espinal é que, embora a inervação dos membros inferiores seja realizada pelos nervos espinais conectados às vértebras lombares e sacrais, as estruturas nervosas que transportam informações e estímulos elétricos dessas regiões percorrem um longo caminho dentro da medula espinal até chegar ao encéfalo (SILVA, 2017). Apesar dos nervos espinais lombares e torácicos serem observados nas porções mais distais da coluna vertebral, eles passam por toda a medula espinal, logo, na altura da quinta vértebra torácica, originam-se os nervos espinais T5, além de existir estruturas nervosas de todos os nervos espinais distais. Estes conhecimentos facilitam bastante o entendimento das lesões que ocorrem na medula espinal e quais as consequências que elas podem trazer para o indivíduo lesado. Ao ocorrer um dano na medula (geralmente causado por grandes traumas na coluna vertebral, como acidentes de trânsito, ferimentos por armas de fogo, quedas, etc.), pode acontecer uma interrupção dos tratos aferentes (que levam a informação da periferia ao cérebro) e dos eferentes (que levam o estímulo ao movimento do cérebro à periferia), provocando prejuízos tanto na sensibilidade como na capacidade de movimentação corporal (SILVA, 2017). As lesões medulares são classificadas de acordo com o nível da vértebra ferida e, nas repercussões mais graves, ocorre o acometimento dessa vértebra em diante. Assim, os danos nas vértebras cervicais tornam-se os mais graves, considerando que todas as estruturas inervadas por nervos espinais, que se originam nas vértebras mais 12 distais que a lesionada, serão afetadas. Nesse caso, de uma lesão nas vértebras cervicais, as consequências mais graves podem resultar na paralisia de todos os membros (tetraplegia), bem como afetar o tronco. Já as lesões na vértebra T12 provocam paralisia apenas dos membros inferiores (paraplegia), mas os superiores seguem intactos, pois o dano na medula não afetou os pontos de origem desses nervos. Devido à grande importância do ponto de vista fisiológico, a medula espinal e todo o SNC são revestidos por membranas que fazem o isolamento e a proteção do sistema nervoso, as quais se chamam meninges e se dividem em três: dura-máter, aracnoide e pia-máter (BRUNTON, 2019). A membrana dura-máter é conhecida como a mais externa, mais espessa e mais resistente do organismo. Ela se forma pelo tecido conjuntivo composto de fibras colágenas, e sua porção mais externa fica em contato com os ossos, como uma luva, recebendo o nome de saco dural. Nesse sentido, ela faz o contato de toda a medula espinal e de parte dos seus nervos com as vértebras. Já a aracnoide é considerada a intermediária, porque está sempre entre a dura-máter e a pia-máter. Ela tem esse nome devido à sua estrutura, que lembra a constituição de uma teia de aranha. A membrana pia-máter, por sua vez, é a mais delicada das três e mais interna, realizando o contato direto com o SNC. Ela ainda adere ao tecido superficial da medula e penetra na fissura mediana anterior. No fim da medula espinal, especificamente no cone medular, ela continua de modo caudal constituindo o filamento esbranquiçado chamado de filamento terminal (SILVA, 2017). 13 3 PSICOFARMACOLOGIA Fonte: webstudy.pt O século XX foi o marco no surgimento de tratamentos para os transtornos mentais, dentre eles os psicofármacos. Especificamente nos anos 50, foram as maiores descobertas desse período, cuja modalidade de tratamento vigente até então era o isolamento e as terapias de eletrochoque aplicadas sem qualquer tipo de segurança com o paciente (TAVARES, 2019). Embora sejam amplamente utilizados na atualidade, é importante ressaltar que a opção pelo uso de psicofármacos deve ser baseada no transtorno que afeta o indivíduo, bem como nos sinais e sintomas clínicos e, ainda, considerando todo o seu contexto social. Existem casos em que os psicofármacos podem não ser a melhor opção, sendo recomendado o uso de psicoterapias, assim como há aqueles em que pode haver combinação de ambas as terapêuticas (BRUNTON, 2019). A escolha do psicofármaco adequado baseia-se nos sinais e sintomas apresentados pelo indivíduo e sua doença de base, uma vez que o mecanismo de ação dessas drogas está relacionado com o controle dos níveis de neurotransmissores disponíveis no sistema nervoso central (SNC). Embora a revolução causada pelo tratamento com psicofármacos tenha oferecido aos profissionais de saúde outras alternativas no manejo dos transtornos mentais, é14 necessária constante atualização sobre as teorias biológicas que justificam o uso desses medicamentos (TAVARES, 2019). 3.1 Ansiolíticos Os fármacos ansiolíticos são indicados no tratamento de quadros de ansiedade, além de serem bons indutores do sono, hipnóticos, relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Para compreender seu mecanismo de ação, é necessário que você entenda o papel do GABA no corpo humano. Considerado o principal neurotransmissor inibitório do SNC, o GABA é responsável pela redução/inibição das atividades neuronais, sendo assim, o uso dos ansiolíticos é capaz de reduzir os sintomas de ansiedade, induzir o sono e outros efeitos repercutidos pela inibição/redução das atividades neuronais em nível de SNC (BRUNTON, 2019). Dentre os fármacos ansiolíticos, a classe mais utilizada é a dos benzodiazepínicos, cujo mecanismo de ação compreende o seguinte esquema: os receptores de benzodiazepínicos na célula neuronal são um subtipo de receptor GABA A e, por meio da sua ativação, a ação do GABA é intensificada, o que resulta na abertura dos canais de cloro, provocando um influxo desse íon na célula nervosa, reduzindo, assim, a excitação nervosa. Desse modo, compreende-se que essa é uma ação indireta e limitada de acordo com a quantidade de GABA disponível (TAVARES, 2019). Dentre os benzodiazepínicos, podemos encontrar: diazepam, clonazepam, alprazolam, bromazepam, lorazepam, clobazam, cloxazolam, nitrazepam, flunitrazepam, flurazepam, midazolam e clordiazepóxido (BAES; JURUENA, 2017 apud TAVARES, 2019). A buspirona representa um fármaco ansiolítico não benzodiazepínico para uso alternativo, visto que não apresenta inconvenientes como sedação e dependência, comuns no uso dos benzodiazepínicos, sendo, então, uma segunda opção para o tratamento dos transtornos de ansiedade quando existe contraindicações para o uso dos benzodiazepínicos, também é escolhida para uso em pacientes idosos, ou em abuso de substâncias como o álcool. Diferente dos benzodiazepínicos, a buspirona atua como agonista parcial dos receptores de serotonina do tipo 1A (5HT1A), além de atuar, ainda, como agonista ou antagonista sobre os receptores de dopamina do tipo 2 (D2) (BRUNTON, 2019). 15 3.2 Antidepressivos O mecanismo de ação dos fármacos antidepressivos está relacionado à sua classe, embora, no geral, a maioria dos antidepressivos afetem os sistemas serotonérgicos (5HT) ou catecolaminérgicos (dopamina e noradrenalina). Por meio de diferentes mecanismos de ação envolvendo bloqueio da recaptação, liberação na fenda sináptica, inibição do seu catabolismo (IMAO) ou por ação agonista ou antagonista nos receptores presentes na membra celular, a concentração desses neurotransmissores é alterada, embora os efeitos clínicos possam demorar para aparecer (TAVARES, 2019). Sabe-se ainda que a ação da maioria dos receptores está associada à proteína G. Acredita-se que a ação prolongada dos antidepressivos sobre os receptores poderia causar modulação dessa proteína e outros sistemas de segundos mensageiros, como consequência, haveria uma alteração na conformação dos novos receptores criados, o que resultaria na sua dessensibilização, contribuindo para a ação terapêutica desses fármacos, bem como para o desenvolvimento de tolerância e efeitos colaterais. Importante ressaltar, ainda, que todas as classes de antidepressivos potencializam os efeitos do álcool sobre o SNC e a suspensão do seu uso deve ocorrer de maneira gradual (BRUNTON, 2019). Por atuar na concentração de neurotransmissores na fenda sináptica, as ações dos antidepressivos são efetivas no tratamento dos transtornos depressivos, mas também podem ser utilizados em transtornos ansiosos, de pânico e obsessivo-compulsivo, bulimia e anorexia, dor neuropática, fibromialgia, dentre outros sinais e sintomas (BAES; JURUENA, 2017 apud TAVARES, 2019). A escolha do fármaco mais adequado a ser utilizado é fundamental para a adesão do paciente ao tratamento, uma vez que essas substâncias se diferenciam em relação aos efeitos colaterais comumente encontrados e que são grandes responsáveis pela descontinuidade do tratamento, embora não exista uma classe de antidepressivo superior a outra, uma vez que todos apresentam efetividade no tratamento. Segundo a literatura científica, ao prescrever psicofármacos, o profissional deve considerar o histórico do paciente a tratamentos anteriores, a sua resposta às substâncias, bem como o desenvolvimento de tolerância, a presença de comorbidades, a gravidade do quadro, dentre outras considerações referentes ao histórico de saúde do paciente (TAVARES, 2019). 16 3.3 Antipsicóticos Os fármacos antipsicóticos podem ser classificados como típicos ou atípicos, em geral, essa divisão está relacionada com seu mecanismo de ação, predominantemente por meio do bloqueio de receptores da dopamina (D), no caso dos típicos, e dos receptores dopaminérgicos e serotonérgicos (5HT), no caso dos atípicos. Essa diferença resulta em manifestações de efeitos colaterais distintas. Pode haver o bloqueio de todos os subtipos de receptores (D1, D2, D3 e D4) tanto nas vias mesolímbicas quanto nas vias mesocorticais. O bloqueio dessas vias antagoniza a ação da dopamina. Segundo Tavares (2019), os antipsicóticos podem ser utilizados nos seguintes casos: a) tratamento da Esquizofrenia (episódios agudos, tratamento de manutenção, prevenção de recaídas); b) transtornos delirantes; c) Psicoses agudas; d) Transtornos esquizoafetivos; e) Episódios agudos de mania com sintomas psicóticos ou agitação; f) Transtorno bipolar; g) Depressão psicótica; h) Psicoses induzidas por drogas; i) Psicoses cerebrais orgânicas; j) Controle da agitação e agressividade em pacientes com deficiência intelectual ou demência; k) Transtorno de Tourette e l) Transtorno de personalidade Borderline. Os antipsicóticos típicos disponíveis atualmente compreendem clorpromazina, levomepromazina, flufenazina, haloperidol, tioridazina e pimozida, os atípicos são representados por risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, sulpirida, amisulprida, asenapina e clozapina (TAVARES, 2019). 17 4 NEUROTRANSMISSORES Fonte: centroclinicoacras.com A funcionalidade do sistema nervoso depende da comunicação entre neurônios. Os neurotransmissores desempenham um papel fundamental na eficiência dessa comunicação, qualquer modificação em sua liberação, conexão com receptores ou recaptação compromete, de forma mais ou menos severa, o estado físico e mental do indivíduo (COSTA, 2015). Os neurotransmissores atuam como mediadores químicos na comunicação intercelular através da ativação de recetores específicos e mensageiros secundários nas células póssinápticas. Esta definição de neurotransmissor não é única. Devido a inúmeras definições existentes de neurotransmissores foram estabelecidos critérios para determinar se uma substância química é considerada um neurotransmissor. A substância deve ser (1) sintetizada em neurônios pré-sinápticos; (2) armazenado em vesículas nas terminações sinápticas; (3) liberado após um estímulo nervoso; (4) atuar em receptores pré ou pós-sinápticos específicos; (5) removido ou degradado após exercer sua ação, e (6) sua aplicação exógena deve imitar o efeito pós-sináptico (SÁMANO et al., 2012 apud COSTA, 2015). Apesar da grande variedade de neurotransmissores, eles podem ser divididos em três categorias: (1) monoaminas, como acetilcolina, serotonina e histamina; (2) catecolaminas, tais como dopamina, epinefrina e norepinefrina; e (3) aminoácidos, tais como glutamato, GABA e glicina. 18 Existem ainda os neuropéptidos que são moléculas de maiores dimensões quando comparadas com os neurotransmissores acima referidos; os neuropéptidos coexistem com as vesículas contendo os neurotransmissores não peptídicos, presentesno citoplasma do terminal pré-sináptico (BARRET et al., 2010 apud COSTA, 2015). A comunicação entre os neurônios pré e pós-sinápticos ocorre em junções especializadas denominadas sinapses que permitem a transmissão sináptica química O neurônio présináptico libera o neurotransmissor que se liga a proteínas específicas presentes nos neurónios pós-sinápticos designadas receptores. Os neurotransmissores ligam-se aos receptores e alteram a função neuronal pós-sináptica. Existem dois tipos de receptores neurotransmissores: (1) os receptores ionotrópicos, quando ativados, induzem mudanças rápidas na permeabilidade e potencial de membrana do neurônio pós-sináptico; e (2) receptores metabotrópicos, que, ao contrário dos receptores ionotrópicos, desencadeiam respostas pós-sinápticas mais lentas porque esses receptores regulam indiretamente a abertura e o fechamento dos canais iônicos e estão ligados à proteína G (LOVINGER, 2008; KANDEL et al., 2008 apud COSTA, 2015). Drogas de abuso, como cocaína ou heroína, têm a capacidade de afetar a via de recompensa do cérebro, seja alterando diretamente a maneira como a dopamina atua no sistema dopaminérgico ou modificando a atividade de outros neurotransmissores que têm um efeito modulador. Os sistemas gabaérgico, serotonérgico, colinérgico, noradrenérgico e opióide interagem com o sistema dopaminérgico mesolímbico e modulam sua atividade (COSTA, 2015). O sistema nervoso, junto com o sistema endócrino, é responsável pela maioria das funções de controle do corpo. As células principais que compõem todo esse sistema chegam a bilhões e são chamadas de neurônios. Do corpo de cada neurônio existem extensões que são chamadas de dendritos, e o axônio. Essas extensões funcionam como se fossem fios que transportam impulsos nervosos captados pela visão, olfato, audição, tato e paladar, portanto, quando um neurônio recebe um determinado impulso, pode transmitir um estímulo, excitatório ou inibidor, a outro neurônio distante (ANDRADE et al, 2019). Esta comunicação neurônio-neurônio não é feita em uma base 1: 1, na verdade, muitas vezes um único neurônio pode enviar impulsos nervosos para muitos outros, através dos ramos finais e seu axônio. Portanto, o cérebro humano vive constantemente uma conexão de impulsos nervosos em todas as direções, um 19 mecanismo da impressionante complexidade que tem como resultado o pensamento, a ação, locomoção, manifestação de alegria ou de preocupação (BRUNTON, 2019). Os impulsos nervosos para passar de um neurônio a outro, através do axônio, devem passar por um espaço entre eles, que é chamado de fenda sináptica. Esta função de passar e receber o estímulo é chamada de sinapses. Os nervos podem passar por esse espaço, o primeiro neurônio, por meio de impulsos que chegam ao seu término, liberando substâncias químicas que estimulam ou inibem o próximo. Esses produtos químicos, sintetizados e liberados pelos neurônios, são chamados de neurotransmissores. Os quais têm um papel fundamental no nosso sistema nervoso (ANDRADE et al, 2019). Considerando que a seletividade dos fármacos baseia-se no fato de que diferentes vias utilizam transmissores diferentes, uma das principais metas dos neurocientistas foi identificar os neurotransmissores nas vias do SNC. Nesse contexto, foram estabelecidos alguns critérios para que uma determinada substância química fosse identificada como transmissor segundo Brum (2018): a) Localização: é necessário demonstrar que o transmissor está presente nas terminações pré-sinápticas da sinapse e nos neurônios a partir dos quais se originam as vias pré-sinápticas. b) Liberação: um suposto transmissor deve ser liberado de um neurônio em resposta à atividade neuronal e de maneira dependente de cálcio. c) Mimetismo sináptico: a aplicação da substância de teste deve produzir uma resposta que imita a ação do transmissor liberado pela estimulação do nervo e a aplicação de um antagonista seletivo deve bloquear a resposta, ou seja, os agonistas e antagonistas farmacológicos específicos devem imitar e antagonizar, respectivamente, as funções medidas do transmissor putativo com afinidade adequada e ordem de potência (BRUM, 2018). Com base nos critérios apresentados anteriormente, inúmeras moléculas foram isoladas do cérebro e os estudos utilizando uma variedade de abordagens sugerem que os tais agentes são neurotransmissores. Apresentamos, agora, a descrição dos neurotransmissores bem como as funções fisiológicas: Aminoácidos: os aminoácidos de interesse para a farmacologia enquadram-se em duas categorias: o aminoácido ácido glutamato e os aminoácidos neutros glicina e GABA. Todos esses compostos estão presentes em altas concentrações no SNC e são potentes modificadores da 20 excitabilidade neuronal. Glutamato: a transmissão sináptica excitatória é mediada pelo glutamato, que está presente em concentrações muito altas nas vesículas sinápticas excitatórias (cerca de 100 mM) (BRUNTON, 2019). O glutamato é liberado na fenda sináptica por exocitose dependente de Ca2+. O glutamato liberado atua sobre os receptores pós-sinápticos de glutamato e é depurado por transportadores de glutamato, presentes na glia circundante. Na glia, esse aminoácido é convertido em glutamina pela glutamina-sintetase, liberada da glia, captada pelo terminal nervoso e convertida de volta em glutamato, pela enzima glutaminase. Os neurônios testados são fortemente excitados pelo glutamato, sendo a excitação causada pela ativação dos receptores tanto ionotrópicos quanto metabotrópicos. Os receptores ionotrópicos são divididos em três subtipos, com base na ação de agonistas seletivos: o ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4- propiônico (AMPA), o ácido caínico (KA) e o N-metil-d-aspartato (NMDA) (BRUNTON, 2019). Os receptores de glutamato metabotrópicos são receptores acoplados à proteína G, atuando indiretamente sobre os canais iônicos por meio dessa proteína. Os receptores metabotrópicos (mGluR1 a mGluR8) são divididos em três grupos (I, II e III) (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017 apud (BRUM, 2018). GABA e glicina: tanto o GABA quanto a glicina são neurotransmissores inibitórios liberados pelos interneurônios locais. Os interneurônios que liberam glicina estão restritos à medula espinal e ao tronco encefálico, enquanto que os interneurônios que liberam GABA estão presentes em todo o SNC, incluindo a medula espinal. É interessante observar que alguns interneurônios da medula espinal podem liberar tanto GABA como glicina. Os receptores de glicina são estruturas pentaméricas seletivamente permeáveis ao Cl−. A estricnina, que é um potente convulsivante na medula espinal e tem sido usada em alguns raticidas, bloqueia seletivamente os receptores de glicina (BRUNTON, 2019). Os receptores de GABA são divididos em três tipos principais: GABA A, GABA B e GABA C. O subtipo GABA mais proeminente, o receptor GABA A, é um receptor ionotrópico, ou seja, um canal iônico de Cl- regulado por ligando; o receptor GABA B é um receptor acoplado à proteína G e o receptor GABA C é um canal de Cl– controlado por transmissor. Assim, os receptores de GABA A são ionotrópicos e, à semelhança dos receptores de glicina, são estruturas pentaméricas seletivamente 21 permeáveis ao Cl−. Esses receptores são seletivamente inibidos pela picrotoxina e pela bicuculina, as quais, ambas, provocam convulsões generalizadas. Foram clonadas inúmeras subunidades dos receptores de GABA A, e isso explica a grande diversidade na farmacologia dos receptores de GABA A, tornando-os alvos essenciais para agentes clinicamente úteis (BRUNTON, 2019). Em vez disso, os receptores GABA são receptores metabotrópicos ativados seletivamente pelo baclofeno, uma droga antiespasmódica, esses receptores são acoplados às proteínas G que, dependendo de sua posição celular, inibemos canais de Ca2 + ou ativam os canais de K + (BRUM, 2018). Acetilcolina: a acetilcolina foi o primeiro composto a ser identificado farmacologicamente como transmissor no SNC. As respostas do SNC à acetilcolina são mediadas, em sua maior parte, por uma grande família de receptores muscarínicos acoplados à proteína G. Em alguns locais, a acetilcolina provoca inibição lenta do neurônio ao ativar o subtipo M2 do receptor, que abre os canais de K+. Uma ação muscarínica muito mais disseminada em resposta à acetilcolina consiste em excitação lenta que, em alguns casos, é mediada por receptores M1. Oito núcleos principais de neurônios acetilcolina no SNC foram caracterizados com projeções difusas, incluindo neurônios neostriatal, núcleo septal mediano e formação reticular, que parecem desempenhar papéis importantes na função cognitiva, particularmente na memória (BRUNTON, 2019). Foi relatada a associação da demência pré-senil do tipo Alzheimer a uma elevada perda de neurônios colinérgicos (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017 apud BRUM, 2018). Monoaminas: as monoaminas incluem as catecolaminas (dopamina e norepinefrina) e a 5-hidroxitriptamina (serotonina). O neurotransmissor diamínico, a histamina, tem várias semelhanças com essas monoaminas. Embora esses compostos estejam presentes no SNC em quantidades muito pequenas, eles podem ser localizados por métodos histoquímicos extremamente sensíveis, e essas vias são o local de ação de muitos medicamentos; por exemplo, estimulantes do SNC, como cocaína e anfetamina, que parecem agir principalmente nas sinapses das catecolaminas. A cocaína bloqueia a recaptação de dopamina e de norepinefrina, ao passo que as anfetaminas fazem os terminais pré-sinápticos liberarem esses transmissores (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017 apud BRUM, 2018). 22 Dopamina: as principais vias que contêm dopamina são a projeção que liga a substância negra ao neoestriado e a projeção que liga a região tegmentar ventral às estruturas límbicas, particularmente o córtex límbico. A ação terapêutica da levodopa, um fármaco antiparkinsoniano, está associada à primeira área (substância negra), ao mesmo tempo em que se acredita que a ação terapêutica dos fármacos antipsicóticos esteja associada às estruturas límbicas. Além disso, os neurônios que contêm dopamina no hipotálamo ventral desempenham um importante papel na regulação da função hipofisária. Foram identificados cinco receptores de dopamina, que são divididos em duas categorias: semelhantes a D1 (D1 e D5) e semelhantes a D2 (D2, D3 e D4) (BRUNTON, 2019). Todos os receptores de dopamina são metabotrópicos. Em geral, a dopamina exerce uma ação inibitória lenta sobre os neurônios do SNC. Essa ação foi mais bem caracterizada nos neurônios da substância negra que contêm dopamina, nos quais a ativação do receptor D2 abre os canais de K+ pela proteína de acoplamento Gi. Norepinefrina: Os neurônios noradrenérgicos são encontrados principalmente no locus ceruleus ou na área tegmentar lateral da formação reticular. Todos os subtipos de receptores noradrenérgicos são metabotrópicos. Quando aplicada a neurônios, a norepinefrina tem a capacidade de hiperpolarizá-los, aumentando a condutância do K+. Este efeito é mediado por receptores α2 e foi posteriormente caracterizado em neurônios no locus ceruleus. Em muitas regiões do SNC, a norepinefrina aumenta os impulsos excitatórios por mecanismos diretos e indiretos (BRUNTON, 2019). O mecanismo indireto envolve a desinibição, ou seja, os neurônios inibitórios do circuito local são inibidos. O mecanismo direto envolve o bloqueio da condutância do K+, que retarda a descarga neuronal. Dependendo do tipo de neurônio, esse efeito é mediado por receptores α1 ou β. A facilitação da transmissão sináptica excitatória está de acordo com muitos dos processos comportamentais que se acredita que envolvam vias noradrenérgicas, como a atenção e o despertar. 5-hidroxitriptamina: as vias da 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) originam-se, em sua maioria, de neurônios nos núcleos da rafe, da linha média da ponte e da parte superior do tronco encefálico. A 5HT está contido em fibras não mielinizadas que inervam difusamente a maioria das regiões do SNC, mas a densidade da inervação varia. 5HT atua em mais de 12 subtipos de receptores. Com exceção do receptor 5HT3, todos são 23 metabotrópicos. 5HT3 ionotrópico exerce estimulação de ação rápida em um número muito limitado de locais do SNC (ANDRADE et al, 2019). Na maior parte das áreas do SNC, a 5-HT exerce forte ação inibitória. Essa ação é mediada pelos receptores 5-HT1A e está associada à hiperpolarização da membrana, causada por um aumento da condutância do K+. Alguns tipos de células são excitados lentamente pela 5-HT, em razão de seu bloqueio dos canais de K+ por meio dos receptores 5-HT2 ou 5-HT4. Podem ocorrer ações tanto excitatórias como inibitórias no mesmo neurônio. A serotonina é encontrada em altas concentrações nas células enterocromafins distribuídas por todo o trato gastrointestinal, nas plaquetas e amplamente dispersa pelo SNC. No SNC, a 5-HT foi implicada na regulação de praticamente todas as funções cerebrais, incluindo percepção, humor, ansiedade, dor, sono, apetite, temperatura, controle neuroendócrino e agressão (BRUNTON, 2019). Tendo em vista os amplos papéis desempenhados pela 5-HT na função do SNC e a rica diversidade molecular de seus receptores, não é surpreendente que muitos agentes terapêuticos sejam direcionados para o sistema serotoninérgico. O subgrupo dos receptores 5-HT1 estão expressos no hipocampo e na amígdala, regiões do SNC associadas ao humor e à ansiedade. Fluoxetina e buspirona são exemplos de fármacos que atuam na neurotransmissão serotoninérgica, respectivamente, para o tratamento de depressão e ansiedade (BRUNTON, 2019). O subgrupo dos receptores 5-HT2 estão expressos nas regiões do SNC associadas a alucinações, onde o alucinógeno dietilamida do ácido lisérgico (LSD) atua e os receptores 5-HT2A estão envolvidos com esquizofrenia, pois a risperidona, um fármaco antipsicótico com ação antisserotoninérgica, atua em receptores 5-HT2A. O subgrupo dos receptores 5-HT3 está expresso na área póstrema, região do SNC associada à indução de náuseas e vômitos (BRUM, 2018). Ondasentrona e granisentrona são exemplos de fármacos que atuam como antagonistas de receptores 5-HT3 e são usados no tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterápicos antineoplásicos. Além disso, sumatriptana, trazodona e cetancerina são exemplos de fármacos que atuam na neurotransmissão serotoninérgica e, respectivamente, são úteis no tratamento de enxaqueca, depressão e esquizofrenia. Histamina: no SNC, a histamina é exclusivamente produzida por neurônios no núcleo tuberomamilar no hipotálamo posterior. Esses neurônios se projetam amplamente por 24 todo o cérebro e medula espinhal, onde modulam o estado de alerta, a atenção, o comportamento alimentar e a memória. Existem quatro receptores de histamina (H1 a H4), sendo que todos são metabotrópicos. Os antihistamínicos de ação central são geralmente usados pelas suas propriedades sedativas e o antagonismo dos receptores H1 constitui um efeito colateral comum de muitos fármacos, incluindo alguns antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos (BRUNTON, 2019). Neuropeptídeos: foram descobertos inúmeros peptídeos do SNC que produzem efeitos tanto no comportamento animal, como na atividade de neurônios isolados. Em muitos casos, os hormônios peptídicos descobertos na periferia também atuam como neurotransmissores no SNC. Como esses peptídeos foram, em sua maioria, inicialmente designados com base nas suas ações periféricas, os nomes frequentemente não estão relacionados com sua função no SNC. As vias de muitos dos peptídeos foram mapeadascom técnicas imuno-histoquímicas e incluem peptídeos opioides (por exemplo, encefalinas e endorfinas), neurotensina, substância P, somatostatina, colecistocinina, polipeptídeo intestinal vasoativo, neuropeptídeo Y e hormônio liberador da tireotrofina (BRUM, 2018). 4.1 Mecanismo de ação dos neurotransmissores Os neurotransmissores são armazenados em vesículas neuronais. Assim que ocorre a liberação, essas vesículas se desintegram na fenda sináptica e reagem diretamente com os receptores localizados nas membranas do neurônio seguinte (BRUNTON, 2019). Para que a recuperação ocorra, o neurotransmissor liberado pelo próprio neurônio deve ser recebido. Também é possível que outra parte do neurotransmissor seja metabolizada ou destruída por enzimas e seus produtos sejam excretados no corpo. Os neurônios devem sempre ter esses neurotransmissores disponíveis para poder sintetizá-los a qualquer momento. O armazenamento de novas moléculas de neurotransmissores, bem como de novas vesículas de neurônios para substituir as usadas anteriormente. Quando sintetizado e não utilizado, o neurotransmissor deve ser armazenado e aguardar o momento exato de sua liberação (ANDRADE et al, 2019). 25 5 AGONISTAS E ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS Fonte: a4mbrasil.com A neurotransmissão em neurônios colinérgicos envolve seis etapas: (1) síntese, (2) armazenamento, (3) liberação, (4) ligação da ACh ao receptor, (5) degradação do neurotransmissor na fenda sináptica e (6) reciclagem de colina e acetato. Ou seja, a ACh é sintetizada no citoplasma a partir da acetilcoenzima A (Acetil-CoA) e colina; O acetil-CoA é sintetizado na mitocôndria e a colina é transportada do fluido extracelular para o citoplasma do neurônio colinérgico por um sistema de carga dependente de energia que carrega sódio e pode ser inibido pelo hemicolínio (BRUM, 2018). É importante que a absorção de colina seja a etapa limitante na síntese de Ach, a acetil-CoA para formar ACh no citosol (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016 apud BRUM, 2018). Uma vez sintetizada, a ACh é transportada do citoplasma para as vesículas, onde é armazenada. A liberação da ACh ocorre quando um potencial de ação, propagado por canais de sódio voltagem-dependentes chega ao terminal nervoso, promovendo a abertura dos canais de cálcio voltagem-dependentes na membrana pré-sináptica, aumento na concentração de cálcio intracelular. Portanto, níveis elevados de cálcio promovem a fusão das vesículas sinápticas com a membrana celular e liberam seu conteúdo no espaço sináptico. A Ach liberada das vesículas sinápticas se difunde através do espaço sináptico e se liga aos receptores pós- 26 sinápticos na célula-alvo (nicotínicos ou muscarínicos). Ao receptor pré-sináptico na membrana neuronal que liberou Ach ou outros receptores-alvo pré-sinápticos (BRUNTON, 2019). A ligação ao receptor leva a uma reação fisiológica dentro da célula, como o aparecimento de um impulso nervoso na fibra pós-ganglionar ou a ativação de enzimas específicas em células efetoras mediadas por moléculas de segundo mensageiro. O sinal no local efetor pós-funcional é rapidamente encerrado devido à hidrólise da ACh por (AChE). Ou seja, toda a ACh liberada é distribuída através da fenda sináptica e hidrolisada pela AChE, que divide a ACh na fenda sináptica em colina e acetato, o que leva a uma interrupção da ação. Sistema de captura acoplado de sódio de alta afinidade que transporta a molécula de volta ao neurônio. Lá é acetilado em ACh, que fica armazenado até ser liberado por um possível efeito secundário (BRUM, 2018). Receptores colinérgicos Existem duas famílias de receptores colinérgicos, conhecidos como muscarínicos e nicotínicos, que diferem entre si por causa de suas diferentes afinidades por drogas que mimetizam os efeitos da ACh. Os receptores muscarínicos e nicotínicos são alvos naturais da ACh endógena; H (BRUNTON, 2019). ACh sintetizada, que é armazenada e liberada por neurônios colinérgicos, bem como numerosos fármacos administrados para produzir efeitos farmacológicos, tanto agonistas quanto antagonistas, incluindo esses alcaloides muscarínicos e a nicotina (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016 apud BRUM, 2018). Os receptores de nicotina formam uma superfamília de canais iônicos controlados por ligante. A ligação de duas moléculas de ACh causa uma mudança conformacional que permite a entrada de íons sódio, resultando na despolarização da célula efetora. A nicotina em concentração baixa estimula o receptor; em concentração alta, o bloqueia (BRUM, 2018). 27 6 CLASSES FARMACOLÓGICAS DE MEDICAMENTOS QUE ATUAM NO SNC Fonte: petquimica.ufc Inúmeras classes de medicamentos em uso clínico exercem seus efeitos farmacológicos por meio de mecanismos envolvendo neurotransmissores que atuam no SNC e eles podem atuar por efeitos específicos ou inespecíficos. O efeito de um fármaco no SNC é considerado específico quando ele afeta um mecanismo molecular reconhecível e único para as células-alvo que apresentam receptores para esse composto. Por outro lado, o efeito de um fármaco é considerado inespecífico quando produz efeitos em uma variedade de células-alvo diferentes, afetando, assim, um conjunto diverso de sistemas neurobiológicos. Em geral, essa diferenciação é afetada pela relação entre dose e resposta do fármaco e da célula, ou dos mecanismos estudados. Mesmo que o fármaco seja altamente específico, quando testado em concentrações baixas, ele pode produzir ações inespecíficas com doses mais altas. Em geral, quanto mais potente é o fármaco em seu alvo desejado, menor é a probabilidade de ele exercer efeitos diferentes do alvo (BRUNTON, 2019). Em contrapartida, mesmo os fármacos que têm um amplo espectro de atividade podem não atuar do mesmo modo em todos os níveis do SNC. Por exemplo, os sedativos, os hipnóticos e os anestésicos gerais poderiam ter pouquíssima utilidade se os neurônios centrais que controlam os sistemas respiratório e cardiovascular fossem particularmente sensíveis às suas ações. Embora o alívio da dor seja a meta ao se administrar um opiáceo, deve-se também enfrentar os potenciais efeitos fora do alvo, como depressão 28 respiratória e obstipação (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016 apud BRUNTON, 2019). Depressores gerais (inespecíficos) do SNC: esse grupo inclui os gases e os vapores anestésicos, os álcoois alifáticos e alguns fármacos hipnótico-sedativos. Esses compostos têm em comum a capacidade de deprimir os tecidos excitáveis em todos os níveis do SNC, resultando na redução da quantidade de transmissores liberados por cada impulso nervoso, assim como na depressão geral da reatividade pós-sináptica e no transporte iônico. Estimulantes gerais (inespecíficos) do SNC: os fármacos desse grupo incluem o pentilenotetrazol e os compostos semelhantes capazes de induzir intensa excitação do SNC, assim como as metilxantinas, que apresentam ação estimulante muito mais fraca (BRUNTON, 2019). A estimulação pode ser induzida por dois mecanismos gerais: (1) bloqueio da inibição ou (2) excitação neuronal direta, que pode envolver o aumento da liberação de transmissores ou o prolongamento da ação dos transmissores, como ocorre quando é inibida a recaptação de um transmissor. Fármacos que modificam seletivamente a função do SNC: os compostos desse grupo podem causar depressão ou excitação. Em alguns casos, a droga pode produzir os dois efeitos ao mesmo tempo em sistemas diferentes. Algumas substâncias ativas deste grupo têm pouco efeito sobre o grau de excitabilidade nas doses utilizadas terapeuticamente (BRUM, 2018). As principais classes de fármacos com ações no SNC são: anticonvulsivantes, agentes usados no tratamento da doença de Parkinson, analgésicos opioides e não opioides, supressores do apetite, antieméticos, analgésicos-antipiréticos,alguns estimulantes, agentes antidepressivos, antimaníacos e antipsicóticos, tranquilizantes, sedativos e hipnóticos e fármacos usados no tratamento da doença de Alzheimer (inibidores da colinesterase e neuroprotetores antiglutamato) (BRUNTON, 2019). Ainda que a seletividade da ação possa ser expressiva, os fármacos geralmente afetam várias funções neurológicas centrais com intensidades variáveis e podem causar efeitos adversos (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016 apud BRUM, 2018). 29 7 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Fonte: wreducacional.com Observa-se na prática clínica que a maioria dos antidepressivos aumenta direta ou indiretamente a ação da norepinefrina (NE) e / ou da serotonina (5HT) no sistema nervoso central (SNC), o que sustenta a teoria das aminas biogênicas. Que hipotetiza que a depressão é devido a uma diminuição da serotonina e NE no SNC (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016 apud BRUM, 2018). Os medicamentos mais comumente usados, muitas vezes denominados de antidepressivos de segunda geração, são os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSNs), que têm maior eficácia e segurança em relação à maioria dos medicamentos mais antigos, ou seja, os antidepressivos tricíclicos ADTs e os inibidores da monoamina oxidase (IMAOs). Mais recentemente, inibidores de recaptação de NE relativamente seletivos (como a maprotilina) e antidepressivos atípicos tornaram-se disponíveis, os quais diferem em sua estrutura química e modo de ação dos ADTs e SSRI’s. De forma geral, o modo de ação dos antidepressivos está relacionado ao aumento da neurotransmissão noradrenérgica ou serotoninérgica. De fato, sabe-se que no caso da neurotransmissão das monoaminas (NE e 5-HT), a recaptação do transmissor é o principal mecanismo pelo qual a neurotransmissão é encerrada. Assim, inibir a recaptação pode aumentar a neurotransmissão, presumivelmente diminuindo a liberação do transmissor da sinapse e aumentando o tempo de permanência do transmissor na sinapse (BRUM, 2018). 30 Os inibidores da recaptação inibem tanto o transportador neuronial de serotonina (SERT) quanto o transportador neuronial de NE (NET), ou ambos. Da mesma maneira, os fármacos de primeira geração, que incluem IMAOs e ADTs, também aumentam a neurotransmissão monoaminérgica: os IMAOs inibem o metabolismo da monoamina e, assim, aumentam o armazenamento do neurotransmissor nos grânulos secretores; os ADTs inibem a captação de 5-HT e NE. Embora eficazes, esses agentes de primeira geração apresentam efeitos colaterais e interações medicamentosas e alimentares que limitam a sua utilização relativamente aos antidepressivos mais recentes (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016 apud BRUM, 2018). Os aspectos farmacológicos, incluindo mecanismo de ação, efeitos adversos e interações medicamentosas envolvendo as diferentes classes de fármacos antidepressivos. ISRSs Os ISRSs constituem um grupo de fármacos antidepressivos que inibem seletivamente a recaptação da 5-HT e como representantes de tal classe temos fluoxetina (protótipo do grupo), sertralina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina e paroxetina (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Essas drogas são bem absorvidas por via oral e metabolizadas no fígado, com meia-vida de 18 a 24 horas, mas a fluoxetina forma um metabólito ativo com meia-vida de vários dias. A dose de todos os ISRSs deve ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática. (BRUNTON, 2019). Mecanismo de ação Os ISRSs bloqueiam a recaptação de 5-HT, levando, assim, ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica. Geralmente, leva duas semanas para produzir qualquer melhora significativa no humor, e os benefícios máximos podem durar até 12 semanas ou mais. O principal uso terapêutico dos ISRSs é no tratamento da depressão, para a qual eles são tão eficazes quanto os ADTs. Também são úteis em outros distúrbios psiquiátricos, incluindo TOC, transtornos de pânico, de ansiedade generalizada, de estresse pós- traumático, de ansiedade social e disfórico pré-menstrual, além de bulimia nervosa (para a qual apenas a fluoxetina está aprovada) (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016 apud BRUM, 2018). 31 Embora os ISRSs apresentem efeitos adversos menos graves do que os ADTs e os IMAOs, eles não são isentos de efeitos adversos, como cefaleia, sudorese, ansiedade e agitação, náuseas, êmese, diarreia, fraqueza e cansaço. Disfunções sexuais, incluindo perda de libido, ejaculação retardada e anorgasmia, são comuns com os ISRSs. O manejo de tais efeitos pode ser realizado por meio da troca por outro antidepressivo (como bupropiona ou mirtazapina) (BRUM, 2018). Por outro lado, vale ressaltar que a vantagem farmacológica do uso dos ISRSs, em especial a fluoxetina, quando comparada ao uso da amitriptilina, que é um ADT, está principalmente na ausência de efeitos adversos cardiovasculares e autonômicos periféricos, tais como boca seca, visão turva e retenção urinária. Além disso, ao contrário dos ADTs, que têm múltiplos efeitos graves e potencialmente fatais em uma superdose, os ISRSs têm relativamente poucos efeitos tóxicos graves e um potencial muito baixo de fatalidade em uma superdose. Interações medicamentosas A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da isoenzima CYP450 (CYP2D6), e quando administradas com outros fármacos simultaneamente induzem interações medicamentosas, com a consequente diminuição da metabolização dos outros fármacos (ADTs, antipsicóticos e alguns antiarrítmicos e β-antagonistas adrenérgicos) (BRUNTON, 2019). A inibição da CYP2D6 pode resultar em aumentos desproporcionais nas concentrações plasmáticas de fármacos metabolizados pelo CYP2D6, quando as doses desses fármacos são aumentadas (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017 apud BRUM, 2018). A fluvoxamina inibe diretamente CYP1A2 e CYP2C19; a fluoxetina e a fluvoxamina também inibem CYP3A4. A fluoxetina apresenta diversas interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Ela é um inibidor da CYP450 2D6 e, portanto, pode inibir o metabolismo do propranolol e de outros β-bloqueadores, dos analgésicos opioides, como tramadol, metadona, codeína e oxicodona, e muitos outros fármacos. Essa inibição do metabolismo pode resultar em níveis plasmáticos bem mais altos do fármaco administrado concomitantemente, levando a um aumento das reações adversas associadas ao fármaco (BRUNTON, 2019). A combinação de tramadol com fluoxetina tem sido ocasionalmente associada à síndrome da serotonina, que é caracterizada por sudorese, instabilidade autonômica, mioclonia, convulsões e coma. Outra interação medicamentosa importante com ISRSs ocorre por meio de um mecanismo farmacodinâmico com os 32 antidepressivos IMAOs, pois estes potencializam os efeitos dos ISRSs em razão da inibição do metabolismo da 5-HT (BRUNTON, 2019). A administração desses fármacos em conjunto pode produzir aumentos na concentração de 5-HT cerebral extracelular, levando à síndrome serotoninérgica. Os sintomas da síndrome incluem hipertermia, rigidez muscular, mioclonias, tremores, instabilidade autonômica, confusão, irritabilidade e agitação, o que pode evoluir para coma e morte. O tratamento inclui a suspensão de todos os fármacos serotoninérgicos, a administração de antagonistas não seletivos de 5-HT e medidas de suporte (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016 apud BRUM, 2018). IRSNs Quatro medicamentos com estrutura não tricíclica que inibem a recaptação tanto de 5-HT quanto NE foram aprovados para uso nos EUA para tratamento da depressão, transtornos de ansiedade e dor: a venlafaxina e seu metabólito demetilado, desvenlafaxina, duloxetina e milnaciprano (também denominado levomilnaciprana, aprovado apenas para dor da fibromialgia nos EUA) (BRUM, 2018). Mecanismo de ação Deforma geral, o mecanismo de ação dos fármacos IRSNs envolve a inibição da recaptação de 5-HT e NE. Em doses terapêuticas, a venlafaxina é um potente inibidor da captação de 5-HT, porém, em altas dosagens, é inibidor da captação de NE. A duloxetina inibe a captação de 5-HT e NE em todas as dosagens. Ela é extensamente biotransformada no fígado em metabólitos inativos e deve ser evitada em pacientes com disfunção hepática. Usos terapêuticos Em geral, os fármacos IRSNs são úteis em casos de depressão não responsiva aos ISRSs e também são usados em pacientes depressivos com quadro de dor crônica, como dor lombar ou muscular, neuropática, etc (BRUNTON, 2019). Os usos não aprovados incluem incontinência urinária por estresse (duloxetina), autismo, transtornos de compulsão alimentar, rubores, síndromes álgicas, distúrbios disfóricos pré- -menstruais e transtorno do estresse pós-traumático (venlafaxina) (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017 apud BRUM, 2018). Os IRSNs, apresentam vantagem sobre os ADTS, pois têm pouca atividade em receptores adrenérgicos α, bem como pouca atividade em receptores muscarínicos 33 ou histamínicos. Os efeitos adversos mais comuns da venlafaxina e da desvenlafaxina são náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, tonturas, insônia, sedação e constipação. Em doses elevadas, pode ocorrer aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca. Efeitos adversos gastrointestinais são comuns com a duloxetina, incluindo náuseas, xerostomia e constipação. Insônia, tonturas, sonolência, sudorese e disfunção sexual também são observadas. A duloxetina pode aumentar a pressão arterial e a frequência cardíaca. A duloxetina é amplamente biotransformada em metabólitos inativos no fígado e, portanto, deve ser evitada em pacientes com insuficiência hepática (BRUNTON, 2019). Duloxetina está relacionado à retirada da medicação, que deve ser gradual, pois há o risco de causar “síndrome de descontinuação dos antidepressivos” se o tratamento for suspenso de modo súbito, desencadeando cefaleia, irritabilidade, nervosismo e insônia (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017 apud BRUM, 2018). Interações medicamentosas Duloxetina é um inibidor moderado da isoenzima CYP2D6 e pode aumentar a concentração de fármacos biotransformados por essa via, como os antipsicóticos. Importante considerar possível interação entre IRSN e IMAO. Embora seja sugerido um período de 14 dias para o término do tratamento com IMAO e o início do tratamento com venlafaxina, um intervalo de apenas sete dias após a suspensão da venlafaxina é considerado seguro antes de iniciar um IMAO (BRUNTON, 2019). A duloxetina tem um intervalo de tempo semelhante para iniciar após a terapia com IMAO, mas requer um período de espera de apenas cinco dias para iniciar o tratamento com IMAO após a interrupção da duloxetina (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016 apud BRUNTON, 2019). Os ADTs e os IMAOs foram os primeiros antidepressivos a serem empregados na clínica no tratamento da depressão. Os ADTs incluem as aminas terciárias imipramina (o protótipo do grupo), amitriptilina, clomipramina, doxepina e trimipramina, e as aminas secundárias, desipramina e nortriptilina e protriptilina. Maprotilina e amoxapina são antidepressivos de estrutura tetracíclica, porém, comumente são incluídos na classe geral dos ADTs (BRUNTON, 2019). 34 Os ADTs são bem absorvidos por via oral e são amplamente difundidos no SNC devido à sua alta lipossolubilidade. São excretados como metabolitos inativos na urina. Mecanismo de ação O mecanismo de ação dos ADTs envolve a inibição dos mecanismos de recaptação de NE e 5-HT, responsável pelo término das ações sinápticas da NE e 5- HT no cérebro. Dessa forma, tal ação produz um aumento das ações dos neurotransmissores nos receptores pós-sinápticos e, consequentemente, aumento da neurotransmissão noradrenérgica e serotoninérgica. Além disso, os ADTs também bloqueiam os receptores serotoninérgicos, α- adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos, porém ainda não se conhece exatamente quais os benefícios relacionados à atividade antidepressiva de tais fármacos. Por outro lado, as ações dos ADTs nesses receptores são responsáveis por muitos dos seus efeitos adversos (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016 apud BRUNTON, 2019). Maprotilina e desipramina são inibidores relativamente seletivos da recaptação de NE, e a amoxapina também bloqueia os receptores 5-HT2 e os receptores dopaminérgicos do tipo D2. Os ADTs são efi cazes no tratamento de depressão moderada e grave. Alguns pacientes com transtorno de pânico também respondem aos ADTs. ADTs, particularmente amitriptilina, têm sido usados para prevenir enxaquecas e tratar síndromes de dor crônica (por exemplo, dor neuropática). Baixas dosagens de ADT, especialmente doxepina, podem ser usadas contra insônia (BRUNTON, 2019). As aprovações melhoram o humor e a advertência espiritual, aumentam a atividade física e reduzem o mórbido de 50 a 70% das pessoas com depressão (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016 apud BRUM, 2018). Efeitos adversos Os antidepressivos tricíclicos apresentam inúmeros efeitos adversos em razão da ação em outros neurotransmissores: a) bloqueio dos receptores colinérgicos muscarínicos causa visão turva, xerostomia (boca seca), retenção urinária, taquicardia, constipação e agravamento do glaucoma de ângulo fechado; b) bloqueio dos receptores α-adrenérgicos causa hipotensão ortostática, tonturas e taquicardia reflexa; e c) bloqueio dos receptores H1 histamínicos causa sedação, que pode ser 35 significativa, especialmente durante as primeiras semanas do tratamento (BRUNTON, 2019). Além disso, os ADTs estão relacionados com o aumento de peso. Também estão relacionados à disfunção sexual, porém em uma minoria de pacientes, e a incidência é menor do que a associada com o ISRSs. Os ADTs podem agravar certas condições médicas, como hiperplasia prostática benigna, epilepsia e arritmias preexistentes. Como com todos os antidepressivos, os ADTs devem ser usados com cautela em pacientes com transtorno bipolar, inclusive durante a fase depressiva, pois podem causar alterações no comportamento maníaco (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016 apud BRUM, 2018). Os fármacos ADTs são metabolizados pelo sistema microssomal hepático e, portanto, sua metabolização é susceptível à variação em razão de possíveis interações medicamentosas, quando administrados simultaneamente com fármacos indutores ou inibidores enzimáticos. Os ADTs interagem com os antidepressivos IMAOs e podem causar hipertensão, hiperpirexia, convulsões e coma. A interação com depressores do SNC pode desencadear um quadro de sedação intensa (BRUM, 2018). Ainda, os fármacos que inibem CYP2D6, como ISRSs, podem aumentar as exposições plasmáticas de ADTs. Outros fármacos que podem atuar de maneira semelhante são os agentes antipsicóticos com a fenotiazina, fármacos antiarrítmicos tipo 1C e outros fármacos com efeitos antimuscarínicos, anti- -histamínicos e antagonistas α-adrenérgicos. Os ADTs podem aumentar os efeitos das aminas simpaticomiméticas e não devem ser usados concomitantemente com os IMAOs ou em até 14 dias após a descontinuação dos IMAOs (BRUNTON, 2019). IMAOs Os fármacos antidepressivos IMAOs disponíveis atualmente na clínica médica são a fenelzina, a tranilcipromina e a selegelina. Esses fármacos apresentam efeito pronunciado sobre a capacidade do organismo em metabolizar monoaminas endógenas (por exemplo, 5-HT, NE e DA) e monoaminas exógenas (por exemplo, tiramina) (BRUM, 2018). Mais recentemente, foram desenvolvidos inibidores reversíveis e seletivos de MAO-A e MAO-B e esses fármacos têm menos efeitos colaterais e menos interações com alimentos e outros fármacos. Selegilina, inibidor seletivo da 36 MAO-B, é utilizadono tratamento da doença de Parkinson; os inibidores seletivos da MAO-A, como a moclobemida, são antidepressivos eficazes. Os IMAOs (por exemplo, fenelzina e tranilcipromina) têm estrutura similar à das anfetaminas, sendo ativos quando administrados por via oral (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016 apud BRUM, 2018). Os IMAOs são bem absorvidos por administração oral, são biotransformados no fígado e excretados rapidamente na urina (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Mecanismo de ação O mecanismo de ação envolve a inibição da MAO-A, enzima responsável pela metabolização de NE, 5-HT e tiramina, bem como a MAO-B, que metaboliza a dopamina. A maioria dos IMAOs, como a fenelzina, forma complexos estáveis com a enzima, causando inativação irreversível. Isso resulta em aumento dos estoques de NE, 5-HT e dopamina no interior dos neurônios e subsequente difusão do excesso de neurotransmissor para a fenda sináptica (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016 apud BRUM, 2018). Antidepressivos atípicos Antidepressivos atípicos constituem um grupo de fármacos que diferem na estrutura química e no mecanismo de ação, não estando relacionados aos ADTs ou ISRSs, mas que, por outro lado, têm demonstrado melhor perfi l de efi cácia e efeitos adversos, quando comparados a tais classes de fármacos. Exemplos de antidepressivos atípicos incluem bupropiona, mirtazapina, trazodona, nefazodona, vilazodona e vortioxetina (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016 apud BRUM, 2018). Mecanismo de ação A bupropiona promove efeito antidepressivo por meio de fraca inibição de recaptação da NE e também inibe recaptação de dopamina (ação que leva a redução na compulsão e diminui síndrome de abstinência à nicotina). O efeito antidepressivo da mirtazapina está associado ao bloqueio de receptores adrenégicos α2 pré- sinápticos, o que resulta no aumento da neurotransmissão da 5-HT e da NE. Seu efeito antidepressivo também está relacionado ao bloqueio de receptores 5-HT2. Trazodona e nefazodona são inibidores fracos da recaptação de 5HT, mas seus efeitos antidepressivos estão relacionados ao bloqueio do receptor 5HT2. Vilazodona é um inibidor da recaptação de 5-HT e um agonista parcial em 5-HT1A. O mecanismo 37 de ação sugerido para a vortioxetina é uma combinação de inibição da recaptação de 5-HT, atividade agonista em receptores 5-HT1A e antagonismo 5-HT3 e 5-HT7. Usos terapêuticos A principal indicação terapêutica dos IRSNs é no tratamento da depressão (BRUM, 2018). A bupropiona é usada principalmente para aliviar os sintomas de depressão, mas também é útil para diminuir a fissura por alguma substância e atenuar os sintomas de abstinência da nicotina em pacientes que tentam parar de fumar. Nefazodona e trazodona são sedativos, provavelmente em razão da potente atividade bloqueadora em receptores histaminérgicos H1, e, portanto, são usadas comumente para o controle da insônia (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016 apud BRUM, 2018. 8 FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS Fonte: inpaonline.com Transtornos de ansiedade englobam inúmeros sintomas e podem ser classificados em transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo- - compulsivo, transtorno do pânico, transtorno de estresse pós-traumático, fobia social, fobias específicas e estresse agudo. Os sinais de ansiedade também estão repetidamente associados à depressão. Inúmeros fármacos e classes de fármacos apresentam efeitos ansiolíticos e têm sido empregados no tratamento farmacológico dos transtornos de ansiedade, como antidepressivos das classes dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSNs), benzodiazepínicos, buspirona e antagonistas β-adrenérgicos (como propranolol). O uso crônico de antidepressivos da classe dos ISRS e a 38 venlafaxina têm demonstrado atividade ansiolítica e apresentam perfil razoável e tolerado de efeitos adversos (BRUM, 2018). Os benzodiazepínicos são ansiolíticos eficazes tanto no tratamento agudo quanto crônico, porém, deve haver cautela quanto à sua utilização, em razão do seu potencial para uso abusivo e dependência, bem como pelos seus efeitos prejudiciais na cognição e na memória. A buspirona atua no sistema serotoninérgico (agonista parcial nos receptores 5-HT1A). Os antagonistas β-adrenérgicos, em especial fármacos mais lipossolúveis (como o propranolol e o nadolol), são usados ocasionalmente para o controle da ansiedade de desempenho, como o medo de falar em público. Porém, podem causar hipotensão. O anti-histamínico hidroxizina tem sido usado como ansiolítico, mas produz sedação de curta duração e tem sido útil em pacientes que não podem usar outros tipos de ansiolíticos (por exemplo, aqueles com histórico de uso abusivo de fármacos ou álcool, em que os benzodiazepínicos seriam evitados) (BRUNTON, 2019). 8.1 Benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos continuam a ser amplamente usados para o tratamento dos estados de ansiedade. Exemplos de fármacos benzodiazepínicos incluem alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam, temazepam e triazolam. O alprazolam e o clonazepam têm maior eficácia do que os outros benzodiazepínicos no tratamento do distúrbio de pânico e fobias. A escolha dos benzodiazepínicos para a ansiedade é baseada em princípios de segurança farmacológica, pois apresentam um índice terapêutico relativamente alto e pouco risco de interações medicamentosas. As desvantagens dos benzodiazepínicos consistem no risco de dependência. Além disso, os benzodiazepínicos exercem depressão adicional no SNC quando administrados com outros fármacos depressores ou com o etanol. Os pacientes devem ser orientados sobre esse possível efeito, para evitar o comprometimento do desempenho de qualquer tarefa que exija atenção e coordenação motora (como dirigir automóvel ou operar máquinas) (BRUNTON, 2019). De acordo com Brunton (2019) mecanismo de ação: com relação ao mecanismo de ação, os benzodiazepínicos potencializam a inibição GABAérgica em 39 todos os níveis do neuráxis, como medula espinhal, hipotálamo, hipocampo, substância negra, córtex cerebelar e córtex cerebral. Os receptores para os benzodiazepínicos formam uma parte do complexo molecular do canal iônico cloreto do receptor do GABA. Os benzodiazepínicos se ligam ao receptor GABA e aumentam a eficiência da inibição sináptica GABAérgica. A potencialização na condução do íon cloreto induzida pela interação dos benzodiazepínicos com os receptores GABA significa um aumento na frequência da abertura do canal. Efeitos adversos: os efeitos adversos mais comuns com o uso dos benzodiazepínicos é a sonolência e a confusão, causando alteração na coordenação motora e, dessa forma, podendo interferir em tarefas que exigem concentração e atenção, como o ato de dirigir. Também pode ocorrer comprometimento cognitivo. Os benzodiazepínicos devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência hepática e devem ser evitados em pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Buspirona A buspirona tem efeitos ansiolíticos seletivos e suas características farmacológicas são diferentes das atribuídas aos fármacos benzodiazepínicos. Buspirona alivia a ansiedade sem provocar fortes efeitos sedativos ou eufóricos e não tem propriedades hipnóticas, anticonvulsivantes ou relaxantes musculares. Diferentemente dos benzodiazepínicos, os efeitos ansiolíticos da buspirona podem levar mais de uma semana para surgirem, tornando o medicamento inadequado ao controle dos estados de ansiedade agudos. É usada em estados de ansiedade generalizados, mas não se mostra muito eficiente nos distúrbios de pânico (BRUM, 2018). A buspirona tem uma tendência mínima ao abuso. Mecanismo de ação: o mecanismo de ação da buspirona para exercer seus efeitos ansiolíticos envolve ação como um agonista parcial
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