MHC I

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CASO CLÍNICO 
Paciente, sexo masculino, 28 anos, 
com queixa de dor lombar iniciada há 
alguns anos com piora progressiva 
nos últimos 4 meses. Relata que a dor 
piora ao acordar e melhora com 
atividade física. Relata também rigidez 
em região lombar pela manhã. 
HIPÓTESE DIAGNÓSTICA 
Espondilite anquilosante. 
RESULTADO DOS EXAMES 
Tomografia Computadorizada de 
bacia: achados compatíveis com 
sacroileíte bilateral, com evidências de 
anquilose. 
HLA-B27: positivo 
 
 
INTRODUÇÃO 
As principais funções dos linfócitos T 
são erradicar infecções por 
microrganismos intracelulares e ativar 
 
 
 
outras células, como macrófagos e 
linfócitos B 
Os antígenos são capturados a partir 
de seu sítio de entrada e 
concentrados nos órgãos linfoides 
periféricos (secundários), ao longo dos 
quais as células T naive circulam 
constantemente 
Microrganismos e outros antígenos 
mais frequentemente entram no 
corpo através das superfícies 
revestidas por epitélio, na interface 
com o ambiente externo 
Como o sistema imune gera um 
amplo número de clones de linfócitos, 
cada um dos quais com especificidade 
diferente, há pouquíssimas células T e 
B naive específicas para um antígeno 
qualquer. Esse pequeno número tem 
de conseguir localizar o antígeno 
estranho 
O mecanismo que resolve esse 
problema é um sistema especializado 
para capturar um antígeno a partir de 
seu sítio de entrada ou produção e 
leva-lo para os órgãos linfoides ao 
longo dos quais as células T naive 
circulam. As células que capturam 
antígenos e os exibem aos linfócitos 
T são chamadas células 
apresentadoras de antígeno (APCs) 
Os linfócitos T reconhecem e 
respondem aos antígenos célula-
associados e não aos antígenos 
solúveis livres de célula. 
A tarefa de exibir antígenos 
associados a uma célula do hospedeiro 
para serem reconhecidas por células 
TCD4+ e TCD8+ é realizada por 
proteínas especializadas chamadas 
moléculas do complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC), as quais 
são expressas nas superfícies das 
células do hospedeiro 
As moléculas do MHC também 
exibem antígenos de diferentes 
compartimentos celulares a diferentes 
classes de células T, de forma a 
garantir que o tipo “correto” de célula 
T reconheça o tipo de microrganismo 
que a célula T melhor elimina 
As moléculas do MHC exercem papel 
decisivo na segregação dos antígenos 
internalizados oriundos do meio 
externo versus antígenos produzidos 
dentro das células, e os exibe a 
diferentes populações de células T 
PROPRIEDADES DOS ANTÍGENOS 
RECONHECIDOS PELOS 
LINFÓCITOS T 
A maioria dos linfócitos T reconhece 
apenas peptídeos curtos, enquanto as 
células B podem reconhecer 
peptídeos, proteínas dobradas 
intactas, ácidos nucleicos, carboidratos, 
lipídeos e pequenos compostos 
químicos 
Como resultado, as respostas imunes 
mediadas pelas células T em geral são 
induzidas por antígenos proteicos 
estranhos, enquanto as respostas 
imunes humorais são induzidas por 
antígenos proteicos e não proteicos 
Os receptores antigênicos das células 
TCD4+ e TCD8+ são específicos 
para os antígenos peptídicos exibidos 
pelas moléculas de MHC 
A função das moléculas do MHC é se 
ligar e exibir peptídeos para o 
reconhecimento pelas células TCD4+ 
e TCD8+. O reconhecimento do MHC 
também é requerido para a 
maturação destas células T, de forma 
a garantir que as células T maduras 
sejam restritas para reconhecimento 
apenas de moléculas do MHC ligadas 
a antígenos. As moléculas do MHC 
podem se ligar e exibir peptídeos, e 
não outros tipos de moléculas, sendo 
por isso que as células TCD4+ e 
TCD8+ reconhecem peptídeos 
Uma única célula T pode reconhecer 
um peptídeo específico exibido por 
apenas uma em meio a um amplo 
número de diferentes moléculas do 
MHC existentes. Esse fenômeno é 
chamado restrição do MHC. 
Há também duas classes de moléculas 
do MHC, chamadas de classe I e de 
classe II. As células TCD4+ 
reconhecem peptídeos exibidos pelo 
MHC de classe II, enquanto as células 
TCD8+ reconhecem peptídeos 
exibidos pelo MHC de classe I 
 
INTERAÇÃO MHC-PEPTÍDEO E TCR 
O peptídeo precisa interagir com o 
MHC e com o receptor, a partir de 
regiões distintas O resíduo polimórfico 
do MHC interage, também, com o 
receptor da célula T, que é muito 
específico 
 
CAPTURA DO ANTÍGENO E AS 
FUNÇÕES DAS CÉLULAS 
APRESENTADORAS DE ANTÍGENO 
Uma etapa decisiva na indução de 
uma resposta de célula T consiste na 
apresentação do antígeno aos 
linfócitos T feita por outras células, as 
quais foram denominadas células 
apresentadoras de antígenos 
O termo APC continua sendo usado 
como referência a células 
especializadas que exibem antígenos a 
linfócitos TCD4+. Todas as células 
nucleadas podem exibir antígenos 
peptídicos aos linfócitos TCD8+, 
porém nem todas são chamadas 
APCs 
 
PROPRIEDADES GERAIS DAS 
CÉLULAS APRESENTADORAS DE 
ANTÍGENO (APCs) 
Diferentes tipos celulares atuam como 
células apresentadoras de antígeno 
para ativar células T naive ou células 
T efetoras previamente diferenciadas 
As células dendríticas (DCs) são as 
APCs mais efetivas para ativação de 
células T naive e, portanto, para iniciar 
as respostas de células T 
Os macrófagos e linfócitos B também 
atuam como APCs, todavia 
principalmente para as células T 
auxiliares CD4+ previamente ativadas, 
em vez de células T naive 
DCs, macrófagos e linfócitos B 
expressam moléculas do MHC classe II 
e outras moléculas envolvidas na 
estimulação de células T, sendo, 
portanto, capazes de ativar linfócitos 
TCD4+ 
As células apresentadoras de antígeno 
exibem complexos peptídeo-MHC 
para serem reconhecidas pelas células 
T e também fornecem estímulos 
adicionais que são requeridos para 
respostas integrais de células T. O 
antígeno é o principal sinal, e esses 
estímulos extras às vezes são 
chamados de segundos sinais 
As moléculas ligadas à membrana das 
APCs que atuam junto com os 
antígenos para estimular células T são 
chamadas coestimuladores. As APCs 
também secretam citocinas que 
exercem papéis decisivos na 
diferenciação das células T naive em 
células efetoras 
A função de apresentação de 
antígeno das APCs é intensificada pela 
exposição aos produtos microbianos 
DCs e macrófagos expressam 
receptores do tipo Toll e outros 
sensores microbianos, e respondem 
aumentando a expressão de 
moléculas do MHC e coestimuladores, 
de forma a melhorarem a eficiência 
da apresentação antigênica, e ativando 
as APCs a produzirem citocinas que 
ajudam a estimular as respostas de 
células T 
As células apresentadoras de antígeno 
que apresentam antígeno para células 
T também recebem sinais de volta 
desses linfócitos, os quais intensificam 
a função de apresentação antigênica 
das APCs 
A combinação das células TCD4+ 
com as APCs resulta em habilidade 
aumentada de processar e apresentar 
antígenos, expressão aumentada de 
coestimuladores e secreção de 
citocinas que ativam células T. Essa 
interação bidirecional entre as APCs 
exibindo o antígeno e os linfócitos T 
reconhecendo o antígeno atua como 
uma alça de feedback positivo que 
tem papel importante na maximização 
da resposta imune 
 
PAPEL DAS CÉLULAS 
DENDRÍTICAS NA CAPTURA E 
EXIBIÇÃO DO ANTÍGENO 
Microrganismos e antígenos proteicos 
que entram através dos epitélios são 
concentrados nos linfonodos, 
enquanto os antígenos transportados 
pelo sangue são capturados 
principalmente no baço. 
As DCs são as células mais 
capacitadas para capturar, transportar 
e apresentar antígenos para células T. 
As rotas comuns pelas quais os 
antígenos estranhos (p. ex.: 
microrganismos) entram em um 
hospedeiro são a pele e os epitélios 
dos sistemas gastrintestinal e 
respiratório. Em adição, os antígenos 
microbianos podem ser produzidos 
em qualquer tecido que tenha sido 
colonizado ou infectado por um 
microrganismo. 
As DCs clássicas estão presentes na 
maioria dos epitélioslocalizados na 
interface com o ambiente externo, 
como a pele e os tratos gastrintestinal 
e respiratório, bem como nos tecidos, 
e são enriquecidas nos órgãos 
linfoides 
Alguns antígenos são transportados 
na linfa pelas APCs (primariamente, 
DCs), as quais os capturam e entram 
nos vasos linfáticos, enquanto outros 
antígenos entram nos linfáticos na 
forma livre de células. 
As células dendríticas residentes nos 
epitélios e tecidos capturam antígenos 
proteicos. 
As DCs usam esses receptores para 
capturar e endocitar microrganismos 
ou proteínas microbianas e, então, 
processam as proteínas ingeridas em 
peptídeos capazes de se ligar a 
moléculas do MHC. 
Além da endocitose mediada por 
receptor e da fagocitose, as DCs 
podem ingerir antígenos por 
pinocitose, um processo que não 
envolve receptores de 
reconhecimento específico, mas que 
serve para internalizar quaisquer 
moléculas que possam estar na fase 
fluida nas vizinhanças das DCs. 
Simultaneamente, porém de modo 
independente da apresentação de 
antígeno, as células dendríticas são 
ativadas pelos produtos microbianos e 
amadurecem em APCs potentes que 
transportam antígenos capturados até 
os linfonodos drenantes 
As DCs são ativadas por esses sinais 
e por citocinas, como o fator de 
necrose tumoral (TNF), produzidas 
em resposta aos microrganismos. As 
DCs ativadas perdem sua adesividade 
pelos epitélios ou tecidos e começam 
a expressar um receptor de 
quimiocina 
Essas quimiocinas atraem as DCs que 
contêm antígenos microbianos para 
dentro dos linfáticos drenantes e, por 
fim, para dentro das zonas de célula T 
dos linfonodos regionais. 
A colocalização das DCs ativadas 
contendo antígeno e das células T 
naive maximiza a probabilidade de 
células T com receptores para o 
antígeno encontrarem esse antígeno 
A ativação também converte as 
células dendríticas do estado de 
células cuja função primária é 
capturar antígeno para o estado de 
células capazes de apresentar 
antígenos para células T naive e ativar 
os linfócitos. 
Na ausência de infecção ou 
inflamação, as DCs clássicas capturam 
antígenos nos tecidos, mas não 
produzem altos níveis de citocinas e 
coestimuladores requeridos para 
induzir respostas imunes efetivas. A 
função dessas DCs pode ser 
apresentar autoantígenos para células 
T autorreativas e, dessa forma, causar 
inativação ou morte das células T ou 
gerar células T reguladoras. Esses 
mecanismos são importantes para a 
manutenção da autotolerância e 
prevenção da autoimunidade 
As DCs residentes nos linfonodos e 
no baço podem capturar antígenos 
transportados pela linfa e pelo sangue, 
respectivamente, e também podem 
ser direcionadas para a maturação 
por produtos microbianos 
Uma vez dentro dos condutos, os 
antígenos de baixo peso molecular 
podem ser extraídos pelas DCs cujos 
processos se interdigitam por entre 
asFRCs. 
Outros antígenos presentes no seio 
subcapsular são captados pelos 
macrófagos que os transportam para 
dentro dos folículos e os apresentam 
às células B residentes. As células B 
no linfonodo também podem 
reconhecer e internalizar antígenos 
solúveis 
As superfícies das mucosas dos 
sistemas gastrintestinal e respiratório, 
além de serem drenadas por capilares 
linfáticos, contêm coleções 
especializadas de tecido linfoide 
secundário que pode amostrar 
diretamente os conteúdos luminais 
desses órgãos para detectar a 
presença de material antigênico. 
Dentre esses órgãos linfoides de 
mucosa, os mais bem caracterizados 
são as placas de Peyer do íleo e as 
tonsilas faríngeas 
As APCs presentes no baço 
monitoram a corrente sanguínea para 
detectar quaisquer antígenos que 
alcancem a circulação. Esses 
antígenos podem chegar ao sangue 
diretamente a partir dos tecidos, ou 
através da linfa oriunda do ducto 
torácico. 
Várias propriedades das DCs as 
tornam as APCs mais eficientes para 
iniciar respostas primárias de células 
T: 
I: As DCs estão estrategicamente 
localizadas em sítios de entrada 
comuns de microrganismos e 
antígenos estranhos nos epitélios 
II: As DCs expressam receptores que 
as capacitam a capturar e responder 
aos microrganismos 
III: As DCs migram a partir dos 
epitélios e tecidos via linfáticos, 
preferencialmente para dentro das 
zonas de células T nos linfonodos, e 
os linfócitos T naive também circulam 
pelas mesmas regiões dos linfonodos 
IV: DCs maduras expressam altos 
níveis de complexos peptídeo-MHC, 
coestimuladores e citocinas, todos 
necessários à ativação dos linfócitos T 
naive 
 
OBS: Na pele, elas são chamadas de 
células de Langerhans 
FUNÇÃO DE OUTRAS CÉLULAS 
APRESENTADORAS DE ANTÍGENO 
Nas respostas imunes celulares, os 
macrófagos apresentam os antígenos 
de microrganismos fagocitados para 
células T efetoras que respondem 
ativando os macrófagos para que 
destruam os microrganismos ingeridos. 
Esse processo é central à imunidade 
mediada por células 
As células T CD4 + reconhecem 
antígenos microbianos apresentados 
pelos macrófagos e fornecem sinais 
que intensificam as atividades 
microbicidas destes macrófagos. 
Nas respostas imunes humorais, os 
linfócitos B internalizam antígenos 
proteicos, a partir da endocitose, e 
apresentam peptídeos derivados 
destas proteínas às células T 
auxiliares. Essa função de 
apresentação de antígenos das células 
B é essencial à produção de 
anticorpo dependente de célula T 
auxiliar 
OBS: Outros tipos celulares que 
expressam moléculas do MHC de 
classe II e podem apresentar 
antígenos para as células T incluem as 
células endoteliais e algumas células 
epiteliais, a exemplo das tímicas. As 
células endoteliais vasculares podem 
apresentar antígenos a células T 
sanguíneas que aderem às paredes 
vasculares, e esse processo pode 
contribuir para o recrutamento e 
ativação de células T efetoras em 
reações imunes mediadas por células. 
MHC 
É um conjunto de genes altamente 
polimórficos (que variam) que 
expressam proteínas que se alojam 
na superfície celular 
GENES DA RESPOSTA IMUNE 
Foi descoberto que os genes do 
MHC tinham importância fundamental 
para todas as respostas imunes a 
antígenos proteicos 
Os genes relevantes foram chamados 
genes de resposta imune (Ir) e 
estavam todos localizados no MHC. 
Hoje, sabe-se que os genes Ir na 
verdade são os genes de MHC 
codificadores das moléculas do MHC, 
que diferem quanto à habilidade de se 
ligar e exibir peptídeos derivados de 
vários antígenos proteicos. 
As linhagens responsivas, que podem 
montar respostas imunes a um 
antígeno polipeptídico particular, 
herdam alelos de MHC cujos produtos 
se ligam a peptídeos derivados desses 
antígenos e formam complexos 
peptídeo-MHC que podem ser 
reconhecidos pelas células T auxiliares. 
Essas células T, então, ajudam as 
células B a produzirem anticorpos. As 
linhagens não responsivas expressam 
moléculas do MHC incapazes de se 
ligar a peptídeos derivados do 
antígeno polipeptídico e, portanto, são 
linhagens incapazes de gerar células T 
auxiliares ou anticorpos específicos 
para o antígeno 
 
 
O FENÔMENO DA RESTRIÇÃO DO 
MHC 
As células T devem ser específicas 
não somente para o antígeno, como 
também para as moléculas do MHC, e 
o reconhecimento antigênico pela 
célula T é restrito pelas moléculas do 
MHC que a célula T “enxerga”. 
Estudos subsequentes estabeleceram 
que o reconhecimento de antígenos 
por CTLs CD8 + é restrito por 
moléculas do MHC de classe I, 
enquanto as respostas dos linfócitos T 
CD4 + aos antígenos são restritas 
por moléculas do MHC de classe II. 
 
GENES DO MHC 
O locus do MHC contém dois tipos de 
genes de MHC polimórficos: os genes 
de MHC de classe I e de classe II, que 
codificam dois grupos de proteínas 
estruturalmente distintas, porém 
homólogas; e outros genes não 
polimórficos, cujos produtos estão 
envolvidos na apresentação de 
antígenos.. Os polimorfismos se 
referem às variações em um geneentre os indivíduos de uma população 
não consanguínea. 
As moléculas do MHC de classes I e II 
polimórficas são aquelas com função 
de exibir antígenos peptídicos para o 
reconhecimento pelas células T CD8 
+ e CD4 + , respectivamente. As 
moléculas não polimórficas codificadas 
no MHC não apresentam peptídeos 
para reconhecimento pela célula T 
Os genes do MHC são expressos de 
modo codominante em cada indivíduo. 
Dito de outro modo, para 
determinado gene do MHC, cada 
indivíduo expressa os alelos herdados 
de ambos os pais. Para o indivíduo, 
isso maximiza o número de moléculas 
do MHC disponíveis para se ligarem a 
peptídeos para apresentação às 
células T. 
LOCI DOS GENES DO MHC 
Existem três genes de MHC de classe 
I, chamados HLA-A, HLA-B e HLA-C, 
os quais codificam três tipos de 
moléculas do MHC de classe I com os 
mesmos nomes. Existem três loci 
genéticos de HLA classe II, chamados 
HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. 
Os locis DP, DQ e DR em cada 
cromossomo contêm genes 
separados designados A e B, que 
codificam as cadeias α e β, 
respectivamente. 
 
OBS: Dentro de DP, há uma 
sequência de nucleotídeos que 
codifica uma proteína. Caso um 
desses nucleotídeos seja modificado, 
há o polimorfismo em DP, que 
também pode existir em DR e em DQ 
EXPRESSÃO DE MOLÉCULAS DO MHC 
Como as moléculas do MHC são 
necessárias para a apresentação dos 
antígenos aos linfócitos T, a 
expressão dessas proteínas em uma 
célula determina se antígenos 
estranhos (p. ex.: microbianos) 
presentes nessa célula serão 
reconhecidos pelas células T 
As moléculas de classe I são 
expressas em praticamente todas as 
células nucleadas, enquanto as 
moléculas de classe II são expressas 
apenas em células dendríticas, 
linfócitos B, macrófagos, células 
epiteliais tímicas e em outros poucos 
tipos celulares 
A expressão de moléculas do MHC é 
aumentada pelas citocinas produzidas 
durante as respostas imunes inata e 
adaptativa. Embora as moléculas de 
classe I sejam constitutivamente 
expressas em células nucleadas, sua 
expressão é aumentada pelos 
interferons do tipo I, IFN-α e IFN-β 
 
A expressão de moléculas de classe II 
é regulada por citocinas e outros 
sinais em diferentes células 
A expressão de moléculas de classe II 
aumenta em respostas a sinais 
oriundos dos receptores do tipo Toll 
em resposta a componentes 
microbianos, promovendo, assim, a 
exibição de antígenos microbianos: 
ligação entre as imunidades inata e 
adaptativa. 
Os linfócitos B expressam 
constitutivamente moléculas de classe 
II e podem aumentar essa expressão 
em resposta ao reconhecimento 
antigênico e às citocinas produzidas 
pelas células T auxiliares, intensificando 
assim a apresentação antigênica para 
as células auxiliares. O IFN-γ pode 
ainda aumentar a expressão de 
moléculas do MHC em células 
endoteliais vasculares e outros tipos 
celulares não imunes 
A taxa de transcrição é o principal 
determinante dos níveis de síntese e 
expressão de moléculas do MHC na 
superfície celular. 
Vários fatores de transcrição podem 
ser montados e se ligarem a uma 
proteína chamada ativador de 
transcrição de classe II (CIITA), que é 
membro da família de receptores do 
tipo NOD. O complexo inteiro, então, 
liga-se ao promotor de classe II e 
promove a transcrição eficiente do 
gene 
Mutações em CIITA ou em fatores de 
transcrição associados foram 
identificadas como causa de doenças 
de imunodeficiência humana 
associadas à expressão defeituosa de 
moléculas do MHC. Dentre esses 
distúrbios, o mais bem estudado é a 
síndrome do linfócito nu 
PROPRIEDADES GERAIS DAS 
MOLÉCULAS DO MHC 
Todas as moléculas do MHC 
compartilham certas características 
estruturais essenciais ao seu papel na 
exibição do peptídeo e no 
reconhecimento do antígeno pelos 
linfócitos T. 
I: Cada molécula de MHC tem uma 
única fenda de ligação peptídeo, mas 
pode se ligar a diversos peptídeos 
diferentes 
II: Complexos peptídeo-MHC são 
estáveis e possuem meias-vidas 
longas que variam de horas a dias 
III: É reduzido o número de peptídeo-
MHC que é capaz de ativar os LT 
 
MOLÉCULAS DO MHC DE CLASSE II 
Os segmentos aminoterminais α1 e β1 
das cadeias de classe II interagem para 
formar a fenda de ligação ao 
peptídeo, a qual é estruturalmente 
similar à fenda das moléculas de 
classe I. 
Ambos os domínios, α2 e β2, das 
moléculas de classe II, contribuem para 
uma concavidade que acomoda uma 
protrusão da proteína CD4, 
permitindo assim que a ligação ocorra 
A molécula de MHC de classe II 
totalmente montada é um trímero, 
consistindo em uma cadeia α, uma 
cadeia β e um peptídeo antigênico 
ligado. A expressão estável da 
molécula de classe II nas superfícies 
celulares requer a presença de todos 
os três componentes do complexo 
 
OBS: O MHC I somente é completo 
com cadeia alfa, onde se dá a 
interação com o antígeno, e com 
cadeia beta