PATOLOGIA - IMUNOLOGIA DA INFLAMAÇÃO

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Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
INFLAMAÇÃO
1. VISÃO GERAL DA INFLAMAÇÃO E REPARAÇÃO TECIDUAL
Inflamação: Resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos,
proteínas e outros mediadores; é destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem
como células e tecidos necróticos resultantes da lesão original e iniciar o processo de
reparo.
● Faz parte da imunidade inata.
Agressões físicas, químicas e biológicas são agentes inflamatórios que carregam ou
promovem a síntese de moléculas sinalizadoras de agressão (alarminas):
● Alarminas induzem a liberação de mediadores da inflamação; estes resultam em
modificações na microcirculação necessárias para a saída de plasma e de leucócitos
dos vasos e em estímulos para reparar os danos produzidos pelas agressões.
A reação inflamatória traz moléculas e células de defesa do hospedeiro circulantes no
sangue, incluindo leucócitos e proteínas, para o local da infecção ou da lesão tecidual. É
caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o
interstício.
Manifestações externas da inflamação (sinais cardinais):
● Calor (aquecimento) - Hiperemia
● Rubor (vermelhidão) - Hiperemia
● Tumor (inchaço) - Edema
● Dor
● Perda de função
MOMENTOS/ FENÔMENOS DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
FENÔMENO IRRITATIVO - Liberação das moléculas de alarme e mediadores químicos
O agente inflamatório irrita porque:
● É de natureza biológica e carrega, produz ou excreta PAMP (padrões moleculares
associados ao patógeno)
● É de qualquer natureza e induz os tecidos agredidos a liberar moléculas que indicam
a presença de agressão (alarminas).
Moléculas sinalizadoras de agressão (PAMP e alarminas) atuam em receptores celulares e
induzem a liberação de mediadores que desencadeiam fenômenos inflamatórios.
VASCULAR - Modificações vasculares locais
➔ Dilatação vascular
➔ Hiperemia ativa - aumento do fluxo sanguíneo
➔ Aumento da temperatura local - calor
➔ Aspecto avermelhado - rubor
EXSUDATIVO - Exsudação plasmática e celular
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➔ Saída de líquido do leito vascular para o interstício - edema - tumor
➔ Leucocitose local - marginação leucocitária - adesão leucocitária - exsudação celular
ALTERATIVO - Lesões degenerativas e necróticas
RESOLUTIVO - Eventos que terminam ou resolvem o processo
➔ Mediadores anti-inflamatórios
➔ Redução da hiperemia e do exsudato celular
➔ Apoptose de leucócitos
➔ Corpos apoptóticos endocitados por macrófagos
REPARATIVO - Proliferação conjuntiva ou regeneração do tecido lesado
➔ Regeneração tecidual
➔ Neoformação conjuntivovascular
O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da
reação e o reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crônica.
Inflamação aguda:
● Início rápido
● Curta duração (poucos minutos a poucos dias)
● Exsudação de líquido e proteínas plasmáticas
● Acúmulo de leucócitos, predominantemente neutrófilos
Inflamação crônica:
● Mais insidiosa
● Duração mais longa (dias a anos)
● Caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular
associada e fibrose (cicatrização).
2. INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação aguda é uma resposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para
os locais da lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de
digerir e se livrar dos tecidos necróticos.
Alterações vasculares:
● Alterações do calibre vascular, que resultam em aumento do fluxo sanguíneo
(vasodilatação - causando eritema e calor) e alterações nas paredes vasculares que
permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação
● Aumento da permeabilidade vascular
● Extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas (edema)
● Células endoteliais são ativadas, resultando no aumento de adesão dos leucócitos e
sua migração através das paredes dos vasos.
Eventos celulares:
● Emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão
(recrutamento e ativação celular).
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● Os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares) são os principais leucócitos na
inflamação aguda.
Como as células reconhecem a presença de agentes potencialmente prejudiciais?
Através de “receptores-padrão de reconhecimento” (PRR) que são comuns a muitos
microrganismos (PAMP - padrões moleculares associados ao patógeno) ou células mortas
(DAMP - padrões moleculares associados ao dano).
Fagócitos, células dendríticas (presentes nos tecidos conjuntivos dos órgãos que capturam
microrganismos e iniciam resposta a eles) e outras células, como células epiteliais,
expressam receptores designados a sentir a presença de patógenos infecciosos e
substâncias liberadas das células mortas.
Receptores do tipo Toll (TLRs):
● Sensores para microrganismos localizados nas membranas plasmáticas e nos
endossomos
● Capazes de detectar microrganismos extra e intracelulares
● O reconhecimento por esses receptores ativa fatores de transcrição que estimulam a
produção de uma série de proteínas de membrana e secretadas. Essas proteínas
incluem mediadores da inflamação, citocinas antivirais (interferons) e proteínas que
promovem ativação dos linfócitos e respostas imunológicas mais potentes.
Inflamossomo: Complexo citoplasmático multiproteico
● Reconhece produtos das células mortas, como ácido úrico e ATP extracelular, bem
como cristais e alguns produtos microbianos.
● A ativação do inflamossomo resulta na ativação da enzima caspase 1, que cliva as
formas adiante
● A IL-1 é um importante mediador no recrutamento de leucócitos na resposta
inflamatória aguda, onde os leucócitos fagocitam e destroem as células mortas.
● A gota (doença articular) é causada pela deposição de cristais de urato, os quais são
ingeridos por fagócitos e ativam o inflamossomo, resultando na produção de IL-1 e
inflamação aguda.
● Cristais de colesterol e ácidos graxos livres também ativam o inflamossomo
sugerindo que a IL-1 exerce um papel nas doenças comuns, como a aterosclerose
(associada ao depósito de cristais de colesterol nas paredes vasculares) e
obesidade associada a diabetes tipo 2.
Alterações vasculares:
● Destinadas a trazer células sanguíneas e proteínas para os sítios de infecção ou
lesão, resultando em aumento do fluxo sanguíneo resultante da vasodilatação e
aumento da permeabilidade vascular.
● Vasodilatação das arteríolas, resultando em aumento do fluxo sanguíneo e abertura
dos leitos capilares. A expansão vascular é a causa da vermelhidão (eritema) e calor
observados na inflamação aguda.
● A microcirculação torna-se mais permeável, há aumento da pressão osmótica do
líquido intersticial e este líquido rico em proteínas extravasa para dentro dos tecidos
extravasculares. A perda de líquido faz com que as hemácias fiquem mais
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concentradas, aumentando, assim, a viscosidade do sangue e diminuindo a
velocidade da circulação.
● Microscopicamente é observado a estase, presença de numerosos pequenos vasos
dilatados, repletos de hemácias.
● Quando a estase se desenvolve, ocorre o processo de marginação, os leucócitos
(principalmente os neutrófilos) começam a se acumular ao longo da superfície
endotelial vascular.
O acúmulo de líquido nos espaços extravasculares é chamado de edema (por transudato ou
exsudato);
● Um transudato é formado quando o fluido extravasa devido ao aumento da pressão
hidrostática ou diminuição da pressão osmótica.
● Um exsudato é típico e formado na inflamação devido ao aumento da
permeabilidade vascular como consequência do aumento dos espaços
interendoteliais.
MECANISMOS PARA O AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR NA
INFLAMAÇÃO AGUDA
● Contração da célula endotelial: Forma lacunas intercelulares nas vênulas
pós-capilares.
➔ Ocorre rapidamente após a ligação de mediadores químicos (a exemplo da
histamina) aos receptores específicos e geralmente é de curta duração.
➔ Uma retração mais lenta e prolongada das células endoteliaisresulta de
alterações do citoesqueleto e pode ser induzida por citocinas, como fator de
necrose tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1).
● Lesão endotelial: Resulta em extravasamento vascular, causando necrose e
desprendimento da célula endotelial.
➔ Os leucócitos ativados liberam muitos mediadores tóxicos que podem causar
lesão ou desprendimento endotelial.
● Aumento da transcitose de proteínas: Aumenta a permeabilidade das vênulas
através de canais formados pela fusão de vesículas intracelulares.
● Extravasamento de novos vasos sanguíneos (angiogênese):
➔ As novas células endoteliais expressam aumento de receptores para
mediadores vasoativos, e alguns dos fatores que induzem a angiogênese
diretamente (p.ex., VEGF) induzem diretamente o aumento da
permeabilidade vascular.
Resposta dos vasos linfáticos: Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a
drenagem do fluido do edema, dos leucócitos e restos celulares do espaço extravascular.
EVENTOS CELULARES DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA: RECRUTAMENTO E
ATIVAÇÃO DOS LEUCÓCITOS https://www.youtube.com/watch?v=jgPM0IoZXsQ
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Uma vez ativados, os leucócitos com seu potencial defensivo podem induzir lesão tecidual e
prolongar a inflamação, já que os produtos dos leucócitos que destroem micróbios podem
também lesar os tecidos normais do hospedeiro. Os mecanismos de defesa do hospedeiro
incluem vigilância e equilíbrio que assegurem que os leucócitos sejam recrutados e ativados
apenas quando necessário (isto é, em resposta a invasores estranhos e tecidos mortos).
Recrutamento dos leucócitos da luz vascular para o espaço extravascular:
● Marginação e rolagem ao longo da parede do vaso;
● Aderência firme ao endotélio;
● Transmigração entre as células endoteliais
● Migração para os tecidos intersticiais, em direção a um estímulo quimiotático
A rolagem, a aderência e a transmigração são mediadas pela interação das moléculas de
adesão nas superfícies dos leucócitos e do endotélio. Os mediadores químicos, e certas
citocinas quimioatraentes (quimiocinas), afetam esses processos, modulando a expressão
ou a avidez das moléculas de adesão e estimulando a movimentação direcional dos
leucócitos.
Diferentes moléculas têm papéis predominantes nas diferentes etapas desse processo:
● Selectinas no rolamento
● Quimiocinas (normalmente ligadas aos proteoglicanos) na ativação dos neutrófilos
para aumentar a avidez das integrinas;
● Integrinas em firme adesão:
➔ ICAM-1 (Molécula 1 de adesão intercelular);
➔ IL-1 (interleucina 1);
➔ PECAM-1 (molécula 1 de adesão celular endotelial à plaqueta);
➔ TNF (Fator de necrose tumoral);
● CD31 (PECAM-1) na transmigração.
MARGINAÇÃO:
● Acúmulo de leucócitos na periferia dos vasos
● O sangue flui dos capilares para as vênulas pós-capilares, então as células
circulantes são deslizadas pelo fluxo laminar contra a parede do vaso.
● Os eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido do que os grandes
leucócitos, assim, estes são empurrados para fora da coluna axial, possibilitando
uma oportunidade melhor de interagir com as células endoteliais de revestimento,
especialmente quando ocorre a estase.
ROLAMENTO:
● As células endoteliais são ativadas por citocinas e outros mediadores produzidos
localmente; elas expressam moléculas de adesão às quais os leucócitos aderem
firmemente.
● Ocorre rolamento quando os leucócitos destacam-se e rolam na superfície
endotelial, aderindo transitoriamente.
Selectinas:
● Receptores expressos nos leucócitos e no endotélio contendo um domínio
extracelular que se liga a açúcares (daí a parte lectina do nome).
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● Ligam-se a oligossacarídeos que estão ligados às glicoproteínas semelhantes à
mucina, em várias células.
● E-selectina (CD62E), expressa nas células endoteliais;
● P-selectina (CD62P), presente no endotélio e nas plaquetas;
● L-selectina (CD62L), na superfície da maioria dos leucócitos.
Normalmente, as selectinas endoteliais são expressas em níveis baixos ou não estão
presentes em todas as células normais. São hiper-reguladas após estimulação por citocinas
e outros mediadores específicos.
● Portanto, a ligação dos leucócitos é grandemente restrita ao endotélio, nos locais da
infecção ou da lesão (onde os mediadores são produzidos).
Em células endoteliais não ativadas, a P-selectina (no endotélio e nas plaquetas) é
encontrada nos corpúsculos intracelulares de Weibel-Palade. Quando ocorre a exposição a
mediadores como histamina ou trombina, a P-selectina é distribuída à superfície celular,
onde facilita a ligação do leucócito.
A E-selectina (nas células endoteliais) e o ligante para L-selectina (na superfície dos
leucócitos), não expressos em endotélio normal, são induzidos após estimulação por
mediadores inflamatórios como IL-1 e TNF.
ADESÃO:
● Adesão dos leucócitos, antes em rolamento, às superfícies endoteliais.
● A adesão é mediada por integrinas nas superfícies dos leucócitos e que interagem
com seus ligantes nas células endoteliais.
● O aumento de afinidade das integrinas estimuladas por quimiocinas (citocinas) e o
aumento de expressão dos ligantes de integrina resulta na adesão estável dos
leucócitos às células endoteliais, nos locais da inflamação.
Integrinas:
● Glicoproteínas heterodiméricas transmembrana
● Expressas nas membranas plasmáticas dos leucócitos, em estado de baixa
afinidade
● Medeiam a adesão dos leucócitos ao endotélio e a várias células da matriz
extracelular
● Integrinas não aderem a seus ligantes apropriados até que os leucócitos sejam
ativados pelas quimiocinas
Quimiocinas:
● Quimioatraentes
● Secretadas nos locais de inflamação
● Expressas na superfície do endotélio
Quando os leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as células são ativadas e suas
integrinas sofrem mudanças conformacionais, agrupam-se e convertem-se a um estado de
alta afinidade.
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Ao mesmo tempo, outras citocinas, notavelmente o TNF (fator de necrose tumoral) e a IL-1
(secretadas também nos locais da lesão e infecção), ativam as células endoteliais para
aumentar sua expressão de ligantes para integrinas.
● ICAM-1 (molécula 1 de adesão intercelular), a qual se liga às integrinas LFA-1
(CD11a/ CD18) e antígeno macrófago 1 (Mac-1 CD11b/CD18)
● VCAM-1 (molécula 1 de adesão vascular), que se liga à integrina VLA-4
TRANSMIGRAÇÃO (DIAPEDESE):
● A diapedese, ocorre principalmente nas vênulas da circulação sistêmica, observado
também nos capilares da circulação pulmonar.
● Após a aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram pela parede do
vaso, espremendo-se entre as células ao nível das junções intercelulares.
● A migração dos leucócitos é guiada pelas quimiocinas, produzidas nos tecidos
extravasculares.
A PECAM-1 (molécula de aderência plaquetária / CD31), expressa em leucócitos e células
endoteliais, medeia as ligações necessárias para os leucócitos atravessarem o endotélio.
Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos secretam colagenases que degradam
focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a.
Quimiotaxia:
● Após o extravasamento, os leucócitos migram em direção ao local da lesão ou
infecção, ao longo de um gradiente químico.
● Os fatores quimiotáticos para leucócitos podem ser exógenos ou endógenos
● Os mediadores são produzidos em resposta a lesões e infecções, e durante a
resposta imunológica.
➔ Produtos bacterianos, particularmente os peptídeos com terminal
N-formil-metionil.
➔ Citocinas (principalmente quimiocinas).
➔ Componentes do sistema complemento, em particular o C5.
➔ Produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico (AA),
particularmente LTB4 (leucotrieno B4).
As moléculas quimiotáticas se ligam a receptores específicos na superfície celular, estes
iniciam a montagem dos elementos contráteis do citoesqueleto, necessários para a
movimentação. Leucócitos se movem projetando pseudópodes que se ancoram na MEC e
puxama célula na direção da projeção.
ATIVAÇÃO DOS LEUCÓCITOS:
Fagocitose:
Reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico
Opsonização
➔ O reconhecimento ocorre a partir de receptores de superfície que reconhecem
opsoninas (componentes das células mortas e dos micróbios ou proteínas do
hospedeiro que revestem os micróbios e os tornam alvo para fagocitose).
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➔ Opsoninas estão presentes no sangue, prontas para revestir os micróbios, ou são
produzidas em resposta aos micróbios.
➔ Principais opsoninas:
➢ IgG
➢ Produtos de degradação de C3 do complemento
➢ Colectinas (lectinas de ligação a carboidratos)
➔ Leucócitos expressam receptores para opsoninas que facilitam a rápida fagocitose
dos micróbios revestidos.
Engolfamento e formação de um vacúolo fagocítico
O engolfamento é desencadeado pela ligação de partículas opsonizadas e induz a ativação
celular que aumenta a degradação dos micróbios ingeridos.
➔ Pseudópodes se estendem em torno do objeto, formando um vacúolo fagocítico.
➔ A membrana do vacúolo se funde com a membrana de um grânulo lisossômico,
resultando em liberação do conteúdo do grânulo dentro do fagolisossoma.
Destruição e degradação do material ingerido
Ocorre como resultado da produção de substâncias microbicidas dentro dos lisossomas e
fusão dos lisossomas com os fagossomas, expondo, seletivamente, as partículas ingeridas
aos mecanismos destruidores dos leucócitos. Substâncias microbicidas mais importantes:
➔ Espécies reativas do oxigênio (ERO):
A fagocitose estimula o surto oxidativo (burst respiratório): Súbito aumento do consumo de
oxigênio, glicogenólise, aumento da oxidação de glicose e produção de ERO.
A geração de ERO resulta da rápida ativação de uma NADPH-oxidase de leucócito, que
oxida o NADPH e, no processo, converte o oxigênio em íon superóxido (O2), que é então
convertido em peróxido de hidrogênio (O2+ 2H+ → H2O2). Essas ERO atuam como
radicais livres e destroem os micróbios.
As espécies reativas do nitrogênio, particularmente o óxido nítrico (NO), atuam do mesmo
modo que as espécies reativas do oxigênio.
➔ Enzimas lisossômicas dos neutrófilos (grânulos azurófilos):
➢ Enzima mieloperoxidase (MPO): Na presença de um halóide como o Cl−,
converte H2O2 em HOCl, potente oxidante que destrói bactérias por
halogenação ou por oxidação de proteínas e lipídios.
➢ Proteína bactericida: Aumenta a permeabilidade (causando ativação da
fosfolipase e degradação dos fosfolipídios da membrana);
➢ Elastase: Destrói e digere micróbios extracelulares, tecidos mortos e
peptídeos antimicrobicidas;
➢ Lisozima: Causa degradação do revestimento de oligossacarídeos das
bactérias;
➢ Proteína básica principal: Importante constituinte do grânulo do eosinófilo,
citotóxica para os parasitas);
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➢ Defensinas: Peptídeos que destroem micróbios criando poros em suas
membranas.
A oxidase do fagócito é ativa somente depois que sua subunidade citosólica se transloca
para a membrana do fagolisossoma. Produtos finais reativos são gerados no interior das
vesículas, não danificando o próprio fagócito.
RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
Resolução: Regeneração e reparo
● Neutralização
● Decomposição ou degradação enzimática dos vários mediadores químicos
● Normalização da permeabilidade vascular
● Cessação da emigração de leucócitos
● Apoptose dos neutrófilos extravasados
● Os leucócitos começam a produzir mediadores que inibem a inflamação, limitando a
reação
● Drenagem linfática e ingestão dos restos necróticos pelos macrófagos
➔ Remoção do líquido de edema, das células inflamatórias e dos detritos do
local
● Leucócitos secretam citocinas que iniciam o processo reparo, angiogênese dentro
do tecido lesado para fornecer nutrientes
● Fatores de crescimento estimulam a proliferação dos fibroblastos que secretam
colágeno para preencher os defeitos
● Células teciduais residentes proliferam para restaurar a integridade estrutural
Inflamação crônica:
● Pode suceder a inflamação aguda se o agente nocivo não é removido.
Cicatrização:
● Reparo que ocorre após destruição tecidual substancial
➔ Formação de abscesso
➔ Quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são
substituídos por tecido conjuntivo.
● Fibrose
➔ Em órgãos nos quais ocorrem depósitos extensos de tecido conjuntivo, na
tentativa de curar a lesão ou como consequência de inflamação crônica;
➔ Pode comprometer significativamente a função.
3. PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
INFLAMAÇÃO SEROSA: Caracterizada pelo extravasamento de um fluido aquoso,
relativamente pobre em proteína que pode se originar do soro sanguíneo ou das secreções
de células mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica. A bolha
cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral resulta no acúmulo de líquido
seroso (efusão), dentro ou imediatamente embaixo da epiderme cutânea.
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INFLAMAÇÃO FIBRINOSA: Ocorre em lesões mais graves. Resulta em maior
permeabilidade vascular que permite a moléculas grandes (como o fibrinogênio)
atravessarem a barreira endotelial. Histologicamente, a fibrina extravascular acumulada
aparece como uma rede eosinofílica de filamentos ou como um coágulo amorfo. Um
exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento de cavidades corporais,
como meninges, pericárdio e pleura. Se a fibrina não for completamente removida, isso
resultará no crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos que leva à cicatrização. Por
exemplo, a organização de um exsudato fibrinoso pericárdico forma um denso tecido
cicatricial fibroso que transpõe ou oblitera o espaço pericárdico e restringe a função do
miocárdio.
INFLAMAÇÃO SUPURATIVA (PURULENTA): A formação de abscesso é caracterizada pela
presença de grande quantidade de exsudato purulento (pus) consistindo em neutrófilos,
células necróticas (necrose de liquefação) e líquido de edema. Certos microrganismos (p.
ex., estafilococos) induzem essa supuração localizada e, por isso, são chamados de
piogênicos (formadores de pus). Abscessos são coleções localizadas de pus que podem ser
causadas por organismos piogênicos contidos dentro de um tecido ou por infecções
secundárias de focos necróticos (necrose de liquefação). Os abscessos possuem uma
região central de células necróticas, tendo em volta uma camada de neutrófilos preservados
e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação, indicando o início do
reparo. Com o tempo, o abscesso pode tornar-se completamente encerrado e ser
substituído por tecido conjuntivo. Devido à destruição do tecido subjacente, geralmente o
resultado do abscesso é a formação de cicatriz.
ÚLCERA: Defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que é produzida
por necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatório necrótico.
Pode ocorrer apenas quando existe tecido necrótico e inflamação na superfície ou próximo
a ela. É encontrada mais comumente (1) na necrose inflamatória da mucosa da boca
(aftas), estômago, intestinos ou trato geniturinário e (2) no tecido necrótico e inflamação
subcutânea dos membros inferiores em pessoas idosas com distúrbios circulatórios que
predispõem a necrose extensa. Ex. Úlcera péptica do estômago ou duodeno, onde
coexistem inflamações aguda e crônica. Durante o estágio agudo, há infiltração
polimorfonuclear intensa e dilatação vascular nas margens do defeito. Com a cronicidade,
as margens e a base da úlcera desenvolvem cicatrização, com acúmulo de linfócitos,
macrófagos e plasmócitos.
4. MEDIADORES QUÍMICOS E REGULADORES DA INFLAMAÇÃO
Mediadores:
● Produzidos localmente pelas células no local da inflamação ou circulantes no plasma
(sintetizados pelo fígado), como precursores inativos que são ativados no local da
inflamação.
● A maioria dos mediadores induz seus efeitos através da ligação a receptores
específicos nas células-alvo.
➔ Podem atuar em um ou em alguns alvos ou ter ações maisamplas, com
efeitos diferentes, dependendo do tipo celular que afetam.
● A maioria dos mediadores tem ações estreitamente reguladas e de curta duração.
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➔ Uma vez ativados e liberados das células, se decompõem rapidamente (p.
ex., os metabólitos do ácido araquidônico);
➔ Podem ser inativados por enzimas (p. ex., a cininase inativa a bradicinina)
➔ Podem ser removidos por ação do sistema complemento.
● Mediadores (p. ex., proteases lisossômicas e ERO) possuem atividades tóxicas e/ou
enzimáticas diretas que não requerem ligação a receptores específicos.
Mediadores derivados de células:
● Normalmente estão sequestrados em grânulos intracelulares;
● São rapidamente secretados sob ativação celular (p. ex., a histamina nos
mastócitos)
● Também podem ser sintetizados originalmente em resposta a um estímulo (p. ex.,
prostaglandinas e citocinas produzidas por leucócitos e outras células).
Mediadores derivados do plasma:
● Sofrem clivagem proteolítica para adquirir suas atividades biológicas.
● Proteínas do complemento, cininas
Sistema complemento:
● Proteínas plasmáticas que exercem um papel importante na defesa (imunidade) do
hospedeiro e na inflamação.
● Sob ativação, as diferentes proteínas do complemento revestem (opsonizam) as
partículas, como os micróbios, para fagocitose e destruição, e contribuem para a
resposta inflamatória, aumentando a permeabilidade vascular e a quimiotaxia dos
leucócitos.
● A ativação do complemento gera o MAC (complexo de ataque à membrana) que
forma canais nas membranas dos micróbios invasores.
Ativação do terceiro componente C3:
● Fundamental na geração de produtos do complemento biologicamente ativos
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Clivagem de C3:
● 3 vias que levam à formação de uma C3-convertase
➔ Via clássica: Desencadeada por fixação do primeiro componente do
complemento C1, a complexos antígeno-anticorpo;
➔ Via alternativa: Desencadeada por polissacarídeos bacterianos (p. ex.,
endotoxinas) e outros componentes da parede celular das bactérias e
envolvendo um conjunto distinto de proteínas plasmáticas que incluem a
properdina e fatores B e D;
➔ Via das lectinas: Uma lectina plasmática se liga a resíduos de manose nos
micróbios e ativa um componente inicial da via clássica (na ausência de
anticorpos).
A C3-convertase cliva o C3 em C3a e C3b
● C3b se deposita na célula ou na superfície microbiana onde o complemento foi
ativado e liga-se ao complexo C3-convertase para formar a C5-convertase;
● O complexo C5-convertase cliva o C5 e gera C5a e C5b, e inicia os estágios finais
da montagem de C6 a C9.
Efeitos vasculares:
● C3a e C5a aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatação, induzindo
os mastócitos a liberar histamina.
● São anafilatoxinas: Suas ações mimetizam aquelas dos mastócitos (principais
causadores celulares das reações alérgicas acentuadas / anafiláticas).
Ativação, adesão e quimiotaxia dos leucócitos:
● C5a e, em menor grau, C3a e C4a, ativa os leucócitos, aumentando sua adesão ao
endotélio;
● Potente agente quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos.
Fagocitose:
● C3b e seu produto proteolítico inativo iC3b, quando fixados à superfície bacteriana,
atuam como opsoninas, favorecendo a fagocitose por neutrófilos e macrófagos, os
quais expressam receptores para esses produtos do complemento.
MAC (complexo de ataque à membrana):
● Feito de múltiplas cópias do componente final, C9
● Destrói algumas bactérias (especialmente Neisseria), criando poros que rompem o
equilíbrio osmótico.
Sistemas da coagulação e das cininas:
Fator de Hageman (fator XII da cascata intrínseca da coagulação):
● Proteína sintetizada pelo fígado que circula em forma inativa até encontrar colágeno,
membrana basal ou plaquetas ativadas (local da lesão endotelial).
● Fator de Hageman ativado (fator XIIa) inicia quatro sistemas envolvidos na resposta
inflamatória:
Sistema de cininas:
Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
● Produz cininas vasoativas;
Formação final de bradicinina a partir de seu precussor circulante HMWK. A bradicinina
provoca aumento da permeabilidade vascular, dilatação arteriolar, contração do músculo liso
dos brônquios e dor quando injetada na pele.
Sistema de coagulação:
Ativação de trombina, fibrinopeptídeos e fator X (propriedades inflamatórias);
● O fator XIIa direcionando a cascata proteolítica, ativa a trombina, que cliva o
fibrinogênio solúvel circulante, produzindo um coágulo de fibrina insolúvel;
● O fator Xa causa o aumento da permeabilidade vascular e emigração dos leucócitos;
● A trombina liga-se a receptores ativados por protease, expressos nas plaquetas,
células endoteliais e outros tipos celulares. Nas células endoteliais, a ligação da
trombina a esses receptores leva à sua ativação e aumento de aderência dos
leucócitos. Também cliva o C5, gerando C5a e ligando a coagulação com a ativação
do complemento;
● Fibrinopeptídeos são gerados pela fibrina durante a clivagem do fibrinogênio.
Aumentam a permeabilidade vascular e são quimiotáticos para os leucócitos.
Sistema fibrinolítico:
Produz plasmina e inativando a trombina;
● Limita a coagulação, clivando a fibrina, solubilizando o coágulo de fibrina;
● Os produtos de degradação da fibrina aumentam a permeabilidade vascular;
● Plasmina cliva a proteína C3 do complemento, produzindo C3a e aumentando a
vasodilatação e a permeabilidade vascular. Pode também ativar o fator de Hageman,
amplificando todo o conjunto de respostas.
Sistema complemento:
● Produz as anafilatoxinas C3a e C5a
5. INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual inflamação ativa,
destruição tecidual e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente.
Características da inflamação crônica:
● Infiltração de células mononucleares: Macrófagos, linfócitos e plasmócitos.
● Reparo: Angiogênese e fibrose.
Origem da inflamação crônica:
Evolução da inflamação aguda:
● Quando a resposta aguda não pode ser resolvida
● Persistência do agente lesivo
● Interferência com o processo normal de cura
Algumas lesões (p. ex., reações imunológicas, algumas infecções virais) engendram uma
resposta que envolve inflamação crônica desde o início.
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Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar, tendendo ao
estabelecimento de infecções persistentes e a suscitar resposta imune mediada por linfócito
T (hipersensibilidade tardia):
● Micobactérias
● Treponema pallidum (microrganismo causal da sífilis)
● Certos vírus e fungos
Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade):
● Ativação excessiva e inapropriada do sistema imune.
● Sob certas condições, as reações imunes desenvolvem-se contra os próprios
tecidos do indivíduo (doenças autoimunes).
● Autoantígenos suscitam uma reação imune autoperpetuadora que resulta em lesão
e inflamação tecidual crônica.
● Doenças imunomediadas podem mostrar padrões morfológicos de inflamação aguda
e crônica porque são caracterizadas por episódios repetidos de inflamação.
➔ Artrite reumatoide
➔ Doença inflamatória intestinal
➔ Psoríase.
● Respostas imunes contra substâncias ambientais são a causa das doenças
alérgicas, como a asma brônquica.
Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos:
● Materiais exógenos não degradáveis
➔ Sílica particulada que, quando inalada, pode induzir uma resposta
inflamatória crônica nos pulmões (silicose)
● Agentes endógenos
➔ Cristais de colesterol, que podem contribuir para a aterosclerose
CÉLULAS E MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
MACRÓFAGOS:
Em áreas de inflamação crônica, persiste o acúmulo de macrófagos teciduais devido ao
recrutamento contínuo a partir da circulação sanguínea e proliferação local. O IFN-γ pode
também induzir a fusão de macrófagos em grandes e multinucleadas células gigantes
● Derivadas dos monócitos do sangue circulante, após sua emigração da corrente
sanguínea.
● Atuam na resposta imunehumoral e celular
● Secretam mediadores da inflamação
● Ingerem e eliminam micróbios e tecidos mortos
● Expõem antígenos aos linfócitos T e respondem aos sinais de ativação destes
● Fagócitos mais importantes na resposta imune adaptativa mediada por células
● Iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na formação de cicatriz e
na fibrose
Sistema de fagócitos mononucleares:
Difusamente dispersos em muitos tecidos conjuntivos e órgãos:
● Fígado (células de Kupffer)
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● Baço e linfonodos (histiócitos sinusais)
● Sistema nervoso central (células microgliais)
● Pulmões (macrófagos alveolares)
Monócitos:
● Se originam de precursores na medula óssea e circulam no sangue por um dia.
● Sob a influência das moléculas de adesão e das quimiocinas, eles migram para o
local da lesão dentro de 24-48 horas após o início da inflamação aguda.
● No tecido extravascular, transformam-se em macrófagos maiores, de meia-vida mais
longa e capacidade maior para fagocitose do que os monócitos sanguíneos.
Vias de ativação de macrófagos: Clássica e a alternativa
Inicialmente ativados pela via clássica, destinados a destruir os agentes agressores,
seguido pela ativação alternativa, que inicia o reparo do tecido.
Ativação clássica dos macrófagos:
● Induzida por produtos microbianos
➔ Endotoxinas
➔ Sinais derivados da célula T, principalmente a citocina IFN-γ
➔ Substâncias estranhas que incluem cristais e material particulado
● Produzem enzimas lisossômicas, NO e ERO, aumentando sua habilidade em
destruir organismos fagocitados e secretando citocinas que estimulam a inflamação.
● Defesa do hospedeiro contra micróbios ingeridos e em reações inflamatórias
crônicas.
Ativação alternativa dos macrófagos:
● Induzida por citocinas diferentes do IFN-γ
➔ IL-4 e IL-13, produzidas pelos linfócitos T
➔ Mastócitos
➔ Eosinófilos
● Não são ativamente microbicidas:
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➔ Seu principal papel é no reparo tecidual.
➔ Secretam fatores de crescimento que promovem a angiogênese
➔ Ativam fibroblastos
➔ Estimulam a síntese de colágeno
LINFÓCITOS:
Mobilizados sob a manifestação de qualquer estímulo imune específico ou na inflamação
não mediada imunologicamente (p. ex., devido a necrose isquêmica ou trauma)
● A ativação de linfócitos B e T é parte da resposta imune adaptativa em infecções e
doenças imunológicas.
● Linfócitos T e B migram para os locais inflamatórios usando alguns dos mesmos
pares de moléculas de adesão e quimiocinas que recrutam outros leucócitos.
➔ Linfócitos B nos tecidos podem se desenvolver em plasmócitos, que
secretam anticorpos;
➔ Linfócitos T CD4+ são ativados para secretar citocinas, promovendo e
influenciando a natureza da inflamação.
Tipos de LT CD4+:
TH1:
➔ Produzem a citocina IFN-γ que ativa macrófagos na via clássica.
➔ Defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus e nas doenças autoimunes em
conjunto com a TH17.
TH2:
➔ Secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam eosinófilos;
➔ Responsáveis pela via alternativa de ativação de macrófagos;
➔ Importantes na defesa contra parasitas helmintos e na inflamação alérgica.
TH17:
➔ Secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de quimiocinas
responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a reação.
Relação macrófagos - linfócitos:
Macrófagos apresentam os
antígenos às células T, expressam
moléculas de membrana
(coestimuladoras) e produzem
citocinas (IL-12 e outras) que
estimulam as respostas da célula T.
Linfócitos T ativados produzem
citocinas que recrutam e ativam
macrófagos e depois promovem
mais apresentação do antígeno e
mais secreção de citocinas. Essas
reações celulares abastecem e
mantém a inflamação crônica.
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EOSINÓFILOS:
● Encontrados caracteristicamente em inflamações em torno de infecções parasitárias
ou como parte de reações imunes mediadas por IgE (associados a alergias).
● Recrutamento dirigido por moléculas de adesão semelhantes às usadas pelos
neutrófilos e por quimiocinas específicas derivadas de leucócitos e células epiteliais.
● Grânulos de eosinófilos contêm a ptn básica principal, ptn catiônica altamente
carregada, tóxica para parasitas e que também causa necrose epitelial.
MASTÓCITOS:
● Células sentinelas amplamente distribuídas nos tecidos conjuntivos por todo o corpo
● Podem participar das respostas inflamatórias agudas e crônicas.
● Mastócitos produzem também citocinas, como TNF e quimiocinas, e podem exercer
um papel benéfico em algumas infecções.
Em indivíduos atópicos (propensos a reações alérgicas), os mastócitos estão “armados”
com o anticorpo IgE específico para certos antígenos ambientais. Quando esses antígenos
são encontrados, os mastócitos revestidos pela IgE são induzidos a liberar histamina e
metabólitos do AA que suscitam as alterações vasculares iniciais da inflamação aguda.
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
Reação causada por um agente imunogênico
Granuloma:
● Agrupamento organizado de macrófagos ativados que podem originar células
epitelióides e células gigantes multinucleadas.
● Pode conter ainda eosinófilos e linfócitos esparsos.
● A formação do granuloma nem sempre leva à eliminação do agente causal;
● Em algumas doenças, como a tuberculose, a inflamação granulomatosa, com fibrose
subsequente, pode ser a principal causa da disfunção do órgão.
Formação de granulomas:
Respostas persistentes de células T a microrganismos:
➔ Mycobacterium tuberculosis, T. pallidum, Fungos
➔ Citocinas derivadas de célula T são responsáveis pela ativação crônica do
macrófago.
➔ A tuberculose é o protótipo de doença granulomatosa causada por infecção.
Doenças inflamatórias imunomediadas:
➔ Principalmente na doença de Crohn, que é um tipo de doença inflamatória intestinal
granulomatosa.
Granulomas de corpos estranhos: Sarcoidose
➔ Granulomas desenvolvidos em resposta a corpos estranhos relativamente inertes (p.
ex., sutura ou farpa).
Morfologia do granuloma:
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Macrófagos justapostos ativados nos granulomas exibem citoplasma granular abundante
róseo com limites celulares indistintos; esses macrófagos são chamados de células
epitelióides por sua semelhança com o epitélio.
● Agregados de macrófagos epitelióides são circundados por um colar de linfócitos.
● Granulomas mais antigos podem ter uma orla de fibroblastos e tecido conjuntivo.
● A cura dos granulomas é acompanhada de fibrose.
● Células gigantes multinucleadas são encontradas nos granulomas, derivam da fusão
de múltiplos macrófagos ativados, consistindo em uma grande massa de citoplasma
e muitos núcleos.
Tuberculose e reação tecidual:
Em granulomas associados com certos microrganismos infecciosos (bacilo da tuberculose),
a combinação de hipóxia e lesão por radical livre leva a uma zona central de necrose com
macroscopia granular caseosa (necrose caseosa).
➔ Microscópicamente o material necrótico apresenta foco de macrófagos ativados
(células epitelioides), margeado por fibroblastos, linfócitos, histiócitos, células
gigantes do tipo Langhans ocasionais; necrose central com restos granulares
amorfos e eosinofílicos, com perda total de detalhes celulares;
Doença de Crohn:
Reação imune contra bactérias intestinais e antígenos próprios.
➔ Ocasionais centros necróticos com granulomas não caseosos na parede do
intestino, com denso infiltrado inflamatório crônico
Sífilis:
Doença com inflamação crônica causada pela bactéria Treponema pallidum.
➔ Reação tecidual gomosa com lesão microscópica a francamente visível, parede de
histiócitos encerrando a lesão; infiltrado de plasmócitos; células centrais necróticas,
mas sem perda dos contornos celulares.
6. EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO
FEBRE: Citocinas TNF e IL-1, mediadores mais importantes da reação da fase aguda,
estimulam a produção de prostaglandinas no hipotálamo. A elevação da temperatura
corporal é mais proeminente na resposta da fase aguda.
Produzida em resposta a pirogêniosque estimulam a síntese de prostaglandina nas células
vasculares e perivasculares do hipotálamo.
● Produtos bacterianos, como o lipopolissacarídio (LPS; pirogênio exógeno) estimula
os leucócitos a liberarem citocinas IL-1 e TNF (pirogênios endógenos) que
aumentam os níveis de cicloxigenases que convertem o AA em prostaglandinas.
● No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente PGE2, estimulam a produção de
neurotransmissores que funcionam para reajustar a temperatura em nível mais alto.
➔ AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre, inibindo a cicloxigenase,
bloqueando a síntese de prostaglandina.
NÍVEIS PLASMÁTICOS ELEVADOS DE PROTEÍNAS DA FASE AGUDA: Na inflamação
aguda, proteínas plasmáticas podem ter suas concentrações 100x aumentadas.
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Síntese de proteína C reativa (CRP), fibrinogênio e proteína amilóide A sérica (SAA)
estimulada por citocinas (IL-6, outras) atuando nas células hepáticas (fígado).
● CRP e SAA se ligam às paredes celulares microbianas e podem atuar como
opsoninas e fixar o complemento, promovendo a eliminação dos micróbios.
➔ Níveis séricos elevados de CRP são usados como marcador para risco
aumentado de infarto do miocárdio ou AVC, em pacientes com doença
vascular aterosclerótica.
➔ Fibrinogênio se liga às hemácias e induz a formação de pilhas (rouleaux) que
sedimentam mais rapidamente na força da gravidade do que hemácias
individuais.
LEUCOCITOSE: Citocinas (CSFs, TNF, IL-1) associadas à elevação do número de
neutrófilos mais imaturos no sangue estimulam a produção de leucócitos a partir de
precursores na medula óssea.
● Elevações extremas (reações leucemoides) são semelhantes às contagens de
leucócitos obtidas na leucemia.
● Infecção prolongada também estimula a produção de fatores estimuladores de
colônia (CSFs), levando a aumento da saída de leucócitos da medula óssea, para
compensar a perda dessas células na reação inflamatória.
Neutrofilia: Infecções bacterianas induzem o aumento da contagem de neutrófilos.
Linfocitose: Infecções virais, como mononucleose infecciosa, caxumba e sarampo, estão
associadas ao aumento do número de linfócitos.
Eosinofilia: Asma brônquica, febre do feno e infestações parasitárias envolvem aumento do
número de eosinófilos.
Leucopenia: Certas infecções (febre tifóide e infecções causadas por alguns vírus,
riquétsias e certos protozoários) estão paradoxalmente associadas a um número reduzido
de leucócitos circulantes, provavelmente devido ao sequestro de linfócitos nos linfonodos,
induzido por citocinas.
OUTRAS MANIFESTAÇÕES DA RESPOSTA DA FASE AGUDA:
Aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial;
Redução da sudorese, devido ao redirecionamento do fluxo sanguíneo para os leitos
vasculares cutâneos profundos, a fim de diminuir a perda de calor através da pele;
Tremores, calafrios (percepção de frio porque o hipotálamo ajusta a temperatura),
Anorexia, sonolência e mal-estar, provavelmente devido às ações das citocinas nas células
cerebrais.
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Infecções bacterianas graves (sepse): Grande quantidade de produtos bacterianos no
sangue ou no tecido extravascular;
● Produção de enorme quantidade de várias citocinas
➔ TNF, IL-12 e IL-1
➔ Altos níveis de TNF causam coagulação intravascular disseminada (CID) e
distúrbios metabólicos (acidose) e choque hipotensivo.
➔ Tríade clínica descrita como choque séptico.
BIBLIOGRAFIA:
Robbins, patologia básica / Vinay Kumar.[et al]; [tradução de Claudia Coana. et al.]. - Rio de
Janeiro: Elsevier, 2013.