Antifungicos Rang Dale_ Farmacologia (3)

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Fármacos antifúngicos
Considerações gerais
As infecções fúngicas (micoses) estão difundidas entre a população. Nos climas
temperados, como, por exemplo, no Reino Unido, estão geralmente associadas à pele
(p. ex., “pé de atleta”) ou às membranas mucocutâneas (p. ex., “sapinhos”).1 Em
pessoas saudáveis, são principalmente infecções menores, representando mais um
incômodo do que uma ameaça. No entanto, tornam-se um problema mais grave
quando o sistema imunológico é comprometido ou quando o organismo ganha acesso
à circulação sistêmica. Quando isso ocorre, as infecções fúngicas podem ser fatais.
Neste capítulo, revisaremos, de forma sucinta, os principais tipos de infecções fúngicas
e discutiremos os fármacos que podem ser usados em seu tratamento.
1Embora também possam “infectar” prédios e contribuir para a “síndrome do prédio doente”.
Fungos e infecções fúngicas
Os fungos são células eucarióticas sem mobilidade. Diferentemente das plantas, não
podem realizar fotossíntese e muitos são parasitas ou saprófitos na natureza. Das
milhares espécies já caracterizadas, muitas têm importância econômica porque são
comestíveis (p. ex., cogumelos), são úteis na manufatura de outros produtos (p. ex.,
fermentação na fabricação de bebidas e na produção de antibióticos) ou em razão do
dano que causam a outros animais, às colheitas ou aos gêneros alimentícios.
Aproximadamente cinquenta tipos são patogênicos aos seres humanos. Esses
organismos estão presentes no meio ambiente ou podem coexistir com os seres humanos
como comensais, sem causar algum risco aberto à saúde. Entretanto, desde os anos de
1970, tem havido aumento estável na incidência das infecções fúngicas sistêmicas
secundárias graves. Um dos fatores contribuintes foi o uso generalizado de antibióticos
de amplo espectro, que erradicam as populações bacterianas não patogênicas, as quais,
em geral, competem com os fungos pelos recursos nutricionais. Outras causas incluem a
disseminação da AIDS e o uso de imunossupressores ou agentes quimioterápicos para o
câncer. O resultado foi o aumento da prevalência das infecções oportunistas, ou seja,
infecções que raramente causam doença nos indivíduos saudáveis. Pessoas idosas ou
diabéticas, mulheres grávidas e vítimas de queimadura estão particularmente em risco
em relação às infecções fúngicas, como, por exemplo, a candidíase. Infecções fúngicas
primárias, antes raras em locais de clima temperado, agora são encontradas com mais
frequência devido ao aumento das viagens internacionais.
Os fungos clinicamente importantes podem ser classificados em quatro tipos
principais, com base em suas características morfológicas e outras. É de particular
significância taxonômica a presença de hifas – projeções filamentosas que podem
entrelaçar-se para formar um micélio complexo, uma estrutura em forma de esteira que
confere a aparência característica do mofo. Os fungos são notavelmente específicos na
escolha de sua localização preferida. Os principais grupos são:
• leveduras (p. ex., Cryptococcus neoformans);
• fungos semelhantes à levedura, que produzem estrutura similar ao micélio (p. ex.,
Candida albicans);
• fungos filamentosos com micélio verdadeiro (p. ex., Aspergillus fumigatus);
• fungos “dimórficos”, que, dependendo das limitações nutricionais, podem crescer
tanto como leveduras quanto como fungos filamentosos (p. ex., Histoplasma
capsulatum).
Outro organismo, o Pneumocystis carinii (também conhecido como P. jirovecii), descrito
no Capítulo 54, partilha características tanto de protozoários quanto de fungos; trata-se
de um importante patógeno oportunista em pacientes com o sistema imunológico
comprometido (p. ex., aqueles com AIDS), mas não é suscetível aos fármacos
antifúngicos.
A eficácia dos fármacos varia entre os diferentes grupos fúngicos. A Tabela 53.1 traz
exemplos de cada tipo de microrganismo e lista algumas das doenças causadas por eles e
as opções mais comuns de fármacos.
Tabela 53.1
Algumas infecções fúngicas clinicamente significativas e uma escolha típica primária
de terapêutica medicamentosa antifúngica
Organismo(s) responsável(eis) Doença(s) principal(ais)
Tratamentos medicamentosos
comuns
Leveduras Cryptococcus
neoformans
Meningite Anfotericina, flucitosina,
fluconazol
Fungos
semelhantes a
leveduras
Candida albicans Sapinhos (e outras infecções superficiais) Fluconazol, itraconazol
Candidíase sistêmica Equinocandinas, fluconazol,
anfotericina, outros azóis
Fungos
filamentosos
Trichophyton
spp.
Epidermophyton
floccosum
Microsporum spp.
Todos esses organismos causam infecções na pele e nas
unhas, e são referidos como tinhas ou “micose”
Itraconazol, terbinafina,
griseofulvina
Aspergillus
fumigatus
Aspergilose pulmonar Voriconazol, anfotericina,
caspofungina, outros azóis
Fungos dimórficos Histoplasma
capsulatum
Histoplasmose Itraconazol, anfotericina
Coccidioides immitis Coccidioidomicose
Blastomyces
dermatidis
Blastomicose
As infecções fúngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses e
candidíase. As dermatomicoses incluem as infecções de pele, cabelo e unhas (onicomicose).
São mais comumente causadas por Trichophyton, Microsporum ou Epidermophyton, dando
origem a vários tipos de “tinhas” (não confundir com as infecções helmínticas genuínas;
Cap. 54) ou tineas. A Tinea capitis afeta o couro cabeludo; a Tinea cruris, a virilha (“prurido
na virilha”); a Tinea pedis, os pés (“pé de atleta”); e a Tinea corporis, o corpo. Na candidíase
superficial, o organismo semelhante à levedura pode infectar as membranas mucosas da
boca (“sapinho”) ou da vagina, ou, ainda, a pele. As infecções bacterianas secundárias
podem complicar a evolução e o tratamento dessas manifestações.
Doenças fúngicas sistêmicas (ou “disseminadas”) são muito mais graves do que as
infecções superficiais. No Reino Unido, a mais comum é a candidíase. Outras situações
graves são a meningite criptocócica, a endocardite, a aspergilose pulmonar e a
mucormicose rinocerebral. Atualmente, a aspergilose pulmonar invasiva é uma causa
importante de morte entre os receptores de transplante de medula óssea ou indivíduos
com neutropenia. A colonização pelo Aspergillus nos pulmões do paciente com asma ou
com fibrose cística pode levar a uma situação similar, denominada aspergilose
broncopulmonar alérgica.
Em outras partes do mundo, as infecções fúngicas sistêmicas incluem blastomicose,
histoplasmose (que é bastante comum na região centro-oeste dos Estados Unidos,
geralmente como achado assintomático de calcificações características na radiografia
torácica), coccidioidomicose e paracoccidioidomicose; estas são frequentemente
infecções primárias, ou seja, não são secundárias à redução da função imunológica ou à
alteração dos microrganismos comensais.
Fármacos usados para tratar as infecções fúngicas
Os agentes terapêuticos atuais podem ser amplamente classificados em dois grupos: o
primeiro, composto pelos antibióticos antifúngicos que ocorrem naturalmente, como os
polienos e as equinocandinas, e o segundo, pelos fármacos sintéticos, incluindo os azóis e as
pirimidinas fluoradas. Como muitas infecções são superficiais, há inúmeras preparações
tópicas. Muitos agentes antifúngicos são bastante tóxicos e, quando o tratamento
sistêmico se faz necessário, esses agentes têm de ser usados frequentemente sob
supervisão médica estrita.
A Figura 53.1 mostra os locais de ação dos fármacos antifúngicos comuns.
FIG. 53.1 Locais de ação dos fármacos antifúngicos comuns.
Os fungos são morfologicamente microrganismos muito diversos, e esse diagrama de um fungo
“típico” não tem a intenção de ser tecnicamente correto. Os principais locais de ação dos agentes
antifúngicos mais importantes neste capítulo (nos quadros amarelos) estão indicados como se vê
acima.
Antibióticos antifúngicos
Anfotericina
A anfotericina (também chamada de anfotericina B) é uma mistura de substâncias
antifúngicas derivadas de culturas de Streptomyces. Estruturalmente, estas são moléculas
muito grandes (“macrolídeos”), que pertencem ao grupopoliênico dos agentes
antifúngicos.
Tal como ocorre com outros antibióticos polienos (Cap. 50), o local de ação da
anfotericina é a membrana celular fúngica, onde interfere na permeabilidade e as
funções de transporte, ao formar grandes poros na membrana. O centro hidrofílico da
molécula cria um canal iônico transmembrana, causando graves alterações no equilíbrio
iônico, incluindo perda de K+ intracelular. A anfotericina tem ação seletiva, ligando-se
avidamente às membranas dos fungos e de alguns protozoários, menos avidamente às
células dos mamíferos e não se ligando de forma alguma às bactérias. A base dessa
especificidade relativa é a grande avidez do fármaco pelo ergosterol, um esterol da
membrana fúngica que não é encontrado nas células animais (onde o colesterol é o
principal esterol). A anfotericina é ativa contra a maioria dos fungos e das leveduras, e
representa o padrão-ouro no tratamento das infecções disseminadas causadas por
microrganismos, incluindo Aspergillus e Candida. A anfotericina também reforça o efeito
antifúngico da flucitosina, oferecendo combinação sinérgica útil.
Aspectos farmacocinéticos
A anfotericina é muito pouco absorvida quando administrada oralmente, e essa via é
usada apenas para o tratamento das infecções fúngicas do trato gastrointestinal superior.
Pode ser utilizada topicamente, mas, no caso das infecções sistêmicas, é, em geral,
administrada através da formulação em lipossomos, ou outras preparações que
contenham lipídeos, por infusão intravenosa lenta. Isso melhora a farmacocinética e
reduz o peso considerável dos efeitos adversos.
A anfotericina está fortemente ligada à proteína, penetrando pouco nos tecidos e nas
membranas (como, p. ex., a barreira hematoencefálica), embora seja encontrada em
concentrações bastante elevadas nos exsudatos inflamatórios e possa atravessar a
barreira hematoencefálica mais prontamente quando as meninges estão inflamadas. A
anfotericina intravenosa é essencial no tratamento da meningite criptocócica, muitas
vezes com a flucitosina. É eliminada muito lentamente através do rim, sendo seus traços
encontrados na urina por dois meses ou mais após o fim da administração.
Efeitos adversos
O efeito adverso mais comum (na verdade, quase invariavelmente) da anfotericina é a
reação com calafrios, febre, tremores e cefaleias que ocorre durante a infusão do fármaco;
reações de hipotensão e de anafilaxia ocorrem nos indivíduos mais severamente afetados.
As preparações encapsuladas em lipossomos e complexadas em lipídeos
(consideravelmente mais caras) não apresentam eficácia superior ao fármaco nativo, mas
provocam reações de infusão com muito menos frequência e com menos severidade.
O efeito adverso mais grave e comum da anfotericina é a toxicidade renal. Em mais de
80% dos pacientes que recebem esse fármaco, ocorre algum grau de redução da função
renal; embora isso, em geral, melhore com a interrupção do tratamento, pode
permanecer algum comprometimento da filtração glomerular. A hipocalemia ocorre em
25% dos pacientes devido à ação primária do fármaco, no derrame fúngico, sobre as
células tubulares renais, o que leva à perda de potássio e, com frequência, requer
suplementação com cloreto de potássio. A hipomagnesemia também ocorre pelo mesmo
motivo. Os distúrbios acidobásicos e a anemia podem ser problemas adicionais. Outros
efeitos adversos incluem alteração da função hepática e trombocitopenia. O fármaco é
irritante para o endotélio das veias e pode causar tromboflebite local. As injeções
intratecais podem provocar neurotoxicidade, e as aplicações tópicas causam erupção
cutânea.
Nistatina
A nistatina (também chamada de fungicidina) é um antibiótico macrolídeo poliênico com
estrutura similar à da anfotericina e com o mesmo mecanismo de ação. É administrada
por via oral, mas não é absorvida através das membranas mucosas ou da pele, e seu uso é
limitado principalmente às infecções por Candida na pele, nas membranas mucosas e no
trato gastrointestinal. Os efeitos adversos podem incluir náusea, vômito e diarreia.
Griseofulvina
A griseofulvina é um agente antifúngico de pequeno espectro, isolado das culturas de
Penicillium griseofulvum. Interfere na mitose pela ligação com os microtúbulos fúngicos.
Pode ser usada para tratar as infecções dermatofíticas da pele ou das unhas, quando a
administração local se mostrar ineficaz, porém o tratamento precisa ser prolongado. Foi
amplamente superada por outros fármacos.
Aspectos farmacocinéticos
A griseofulvina é administrada oralmente. É pouco hidrossolúvel, e a absorção varia de
acordo com o tipo de preparação e, em particular, com o tamanho da partícula. É captada
seletivamente pela pele recém-formada e concentrada na queratina. A meia-vida
plasmática é de 24 horas, porém fica retida na pele por muito mais tempo.
Potencialmente, induz as enzimas citocromo P450 e conduz a várias interações
farmacológicas clinicamente importantes.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos com o uso de griseofulvina são infrequentes, porém o fármaco pode
causar alterações gastrointestinais, cefaleia e fotossensibilidade. Reações alérgicas
(erupções cutâneas, febre) também podem ocorrer. O fármaco não deve ser administrado
a mulheres grávidas.
Equinocandinas
As equinocandinas compõem-se de um anel de seis aminoácidos ligados a uma cadeia
lateral lipofílica. Todos os fármacos nesse grupo são modificações sintéticas da
equinocandina B, que é encontrada naturalmente no Aspergillus nidulans. Como grupo,
as equinocandinas são fungicidas para a Candida e fungistáticas para o Aspergillus. Esses
fármacos inibem a síntese do 1,3-β-glicano, um polímero de glicose necessário à
manutenção da estrutura da parede celular fúngica. Na ausência desse polímero, as
células fúngicas perdem a integridade, ocorrendo, então, lise celular. Genes de resistência
têm sido identificados na Candida (Chen et al., 2011).
A caspofungina é ativa in vitro sobre uma grande variedade de fungos e mostrou-se
efetiva no tratamento da candidíase e de formas da aspergilose invasiva que se revelam
refratárias à anfotericina. A absorção oral é pequena e ocorre de maneira intravenosa,
uma vez ao dia. A anidulafungina é utilizada principalmente no tratamento de
candidíase invasiva; mais uma vez, a administração é por via intravenosa. Os principais
efeitos adversos de ambos os fármacos incluem náusea, êmese e diarreia, além de
exantema cutâneo. A relativamente nova micafungina também é principalmente utilizada
no tratamento da candidíase invasiva. Partilha muitos dos efeitos adversos do grupo, mas
também pode causar hepatotoxicidade grave.
Agentes antifúngicos sintéticos
Azóis
Os azóis são um grupo de agentes fungistáticos sintéticos, com um amplo espectro de
atividade antifúngica. Clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol,
tioconazol e sulconazol (não no Reino Unido) se baseiam no núcleo imidazol, e
itraconazol, posaconazol, voriconazol e fluconazol são derivados triazóis.
Os azóis inibem a enzima fúngica 3A do citocromo P450, lanosina 14α-desmetilase, que
é responsável pela conversão do lanosterol em ergosterol, o principal esterol na
membrana celular fúngica. A depleção resultante de ergosterol altera a fluidez da
membrana, e isso interfere na ação das enzimas associadas à membrana. O efeito final é
a inibição da replicação. Os azóis também inibem a transformação das células de
levedura de cândida em hifas – a forma invasiva e patogênica do parasita. A depleção do
ergosterol da membrana reduz os locais de ligação da anfotericina.
Cetoconazol
O cetoconazol foi o primeiro azol que pôde ser administrado oralmente para tratar as
infecções fúngicas sistêmicas. É eficaz sobre vários tipos diferentes de microrganismos
(Tabela 53.1). No entanto, é tóxico, e a recidiva é comum depois do tratamento
aparentemente bem-sucedido. É bem absorvido pelo trato gastrointestinal e amplamente
distribuído através dos tecidos e dos líquidos teciduais, mas não atinge concentrações
terapêuticas no sistema nervoso central, exceto no caso de serem administradasdoses
elevadas. É metabolizado no fígado e eliminado na bile e na urina. Sua meia-vida no
plasma é de oito horas.
Efeitos adversos
O maior risco do cetoconazol é a toxicidade hepática, que, embora rara, pode mostrar-se
fatal. A função hepática é monitorada antes e depois do tratamento. Outros efeitos
adversos são as alterações gastrointestinais e os pruridos. Foi relatada a inibição da
síntese de esteroides adrenocorticais e de testosterona com doses elevadas, a última
resultando em ginecomastia em alguns pacientes do sexo masculino. Pode haver
interações adversas com outros fármacos. A ciclosporina e o astemizol interferem nas
enzimas metabolizadoras do citocromo P450, provocando concentrações plasmáticas
elevadas de cetoconazol ou do fármaco interagente, ou de ambos. A rifampicina, os
antagonistas dos receptores H2 da histamina e os antiácidos diminuem a absorção do
cetoconazol.
Fluconazol
O fluconazol é bem absorvido e pode ser administrado por via oral ou intravenosa.
Atinge concentrações elevadas no líquido cefalorraquidiano e nos líquidos oculares,
sendo usado para tratar a maioria dos tipos de meningite fúngica. As concentrações
fungicidas também são alcançadas no tecido vaginal, na saliva, na pele e nas unhas. Tem
meia-vida de ∼25 horas e é eliminado sem alterações principalmente na urina.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos, que, em geral, são brandos, incluem náusea, cefaleia e dor
abdominal. Todavia, lesões esfoliativas da pele (incluindo ocasionalmente a síndrome de
Stevens-Johnson)2 foram observadas em alguns indivíduos – inicialmente, nos pacientes
com AIDS que foram tratados com múltiplos fármacos. Relatou-se hepatite, embora isso
seja raro, e o fluconazol, nas doses usualmente usadas, não inibe a esteroidogênese e o
metabolismo hepático do fármaco na mesma extensão que ocorre com o cetoconazol.
Itraconazol
O itraconazol é ativo contra uma série de dermatófitos. Pode ser administrado por via
oral, porém, depois da absorção (que é variável), sofre extensa metabolização hepática. É
altamente lipossolúvel (e insolúvel na água), e há uma formulação na qual o fármaco é
retido dentro de bolsas de β-ciclodextrina. Nessa forma, o itraconazol pode ser
administrado de forma intravenosa, superando, assim, o problema da absorção variável
pelo trato gastrointestinal. Administrado oralmente, sua meia-vida é de cerca de 36
horas, e ele é eliminado na urina. Não penetra no líquido cefalorraquidiano.
Efeitos adversos
Os efeitos mais graves são hepatoxicidade e síndrome de Stevens-Johnson. Podem
ocorrer alterações gastrointestinais, cefaleia e reações alérgicas da pele. Não foi relatada
inibição da esteroidogênese. As interações de fármacos ocorrem como resultado da
inibição das enzimas do citocromo P450 (similares ao cetoconazol).
Miconazol
O miconazol é, em geral, utilizado de forma tópica (frequentemente como gel) no caso de
infecções orais e outras infecções do trato gastrointestinal, ou em infecções fúngicas da
pele ou das mucosas. Se ocorrer absorção sistêmica significativa, as interações
farmacológicas podem ser um problema.
Outros azóis
Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol são usados apenas em aplicação tópica. O
clotrimazol interfere no transporte de aminoácidos para o interior do fungo por ação na
membrana celular. É ativo contra uma ampla gama de fungos, incluindo a cândida.
Algumas vezes, esses fármacos são combinados com glicocorticoides anti-inflamatórios
(Cap. 26). O posacanazol e o voriconazol são usados principalmente no tratamento de
infecções invasivas que ameaçam a vida dos indivíduos, como a aspergilose.
Outros fármacos antifúngicos
A flucitosina é um agente antifúngico sintético ativo por via oral que se mostra efetivo
contra certa faixa limitada (principalmente leveduras) de infecções fúngicas sistêmicas.
Se administrada de forma isolada, comumente a resistência ao fármaco ocorre durante o
tratamento, de modo que é usualmente combinada com a anfotericina no caso de
infecções sistêmicas graves, como a candidíase e a meningite criptocócica.
A flucitosina é convertida no antimetabólito 5-fluorouracila nas células fúngicas,
porém não nas humanas. A 5-fluorouracila inibe a timidilato sintetase e, portanto, a
síntese de DNA (Caps. 5 e 56). Mutantes resistentes podem surgir rapidamente, por isso
esse fármaco não deve ser usado de forma isolada.
A flucitosina é usualmente administrada por infusão intravenosa (porque tais
pacientes estão, frequentemente, muito doentes para tomar os medicamentos por via
oral), porém também pode ser usada de forma oral. É amplamente distribuída por todos
os líquidos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano. Cerca de 90% são eliminados
sem alteração pelos rins, e a meia-vida plasmática é de 3-5 horas. A dosagem deve ser
reduzida se a função renal estiver comprometida.
Os efeitos adversos incluem distúrbios gastrointestinais, anemia, neutropenia,
trombocitopenia e alopecia (possivelmente devido à formação de fluorouracila [Cap. 56]
pela ação das bactérias intestinais sobre a flucitosina), mas esses, em geral, são
controláveis. Relata-se que a uracila diminui os efeitos tóxicos sobre a medula óssea sem
prejudicar a ação antimicótica. Foi relatada hepatite, porém isso é raro.
A terbinafina é um composto fungicida queratinofílico, altamente lipofílico, ativo em
uma ampla gama de patógenos da pele. É particularmente útil nas infecções das unhas.
Atua inibindo, de modo seletivo, a enzima esqualenoepoxidase, que está envolvida na
síntese do ergosterol a partir do esqualeno na parede celular fúngica. O acúmulo de
esqualeno na célula é tóxico para o microrganismo.
Quando usada para tratar infecções fúngicas ou tinhas das unhas, é administrada
oralmente, sendo rapidamente absorvida e captada pela pele, pelas unhas e pelo tecido
adiposo. Administrada topicamente, penetra na pele e nas membranas mucosas. É
metabolizada no fígado pelo sistema citocromo P450 e os metabólitos são eliminados na
urina.
Os efeitos adversos ocorrem em cerca de 10% dos indivíduos e, em geral, são brandos e
autolimitados. Incluem alterações gastrointestinais, erupções cutâneas, prurido, cefaleia
e tonturas. Foram relatadas dores articulares e musculares e, mais raramente, hepatite.
A naftifina tem ação similar à da terbinafina. Entre outros fármacos desenvolvidos, um
derivado da morfolina, a amorolfina, que interfere na síntese de esterol fúngico, está
disponível como esmalte para unha, mostrando-se eficaz nas onicomicoses.
Desenvolvimentos futuros
Inúmeras cepas de fungos estão se tornando resistentes aos fármacos antifúngicos atuais
(felizmente, a resistência ao fármaco não é transferível nos fungos), e a toxicidade e a
baixa eficácia também contribuem para a necessidade de fármacos antifúngicos
melhores. Outro problema é que surgiram novas cepas de fungos comensais que se
tornaram patogênicas. As infecções fúngicas também estão aumentando, em razão da
prevalência da quimioterapia para o câncer e da imunodepressão associada aos
transplantes.
De forma encorajadora, novos compostos estão em desenvolvimento, alguns com
novos mecanismos de ação. O desenvolvimento de novos inibidores do β-glicano tem
sido revisto por Hector e Bierer (2011), novos alvos como a ATPase-V estão sendo
avaliados (Zhang & Rao, 2012), enquanto a perspectiva de descobrir novos antifúngicos
que ocorrem naturalmente (como os fármacos antibióticos já mencionados) continua a
atrair atenção (Dhankhar et al., 2012). A possibilidade de utilizar terapêuticas
combinadas tem sido explorada em maior profundidade (Lupetti et al., 2003), e vários
grupos identificaram genes de resistência que podem melhorar o desenho e a utilização
de novos fármacos no futuro (Chen et al., 2011; Hadrich et al., 2012; Noel, 2012).
Como as infecções fúngicas são frequentemente secundárias ao comprometimento das
defesas do hospedeiro, houve tentativas no sentido de incrementá-las com a
administração da citocina fator de estimulação das colônias de macrófagos granulocíticos (GM-
CSF, do inglês granulocyte macrophagecolony stimulating factor, Cap. 18) e de outros fatores
que aumentam o número ou a função dos leucócitos do hospedeiro (Lupetti et al., 2003).
Por fim, a possibilidade de desenvolvimento de uma vacina antifúngica, inicialmente
levantada nos anos 1960, encontrou recentemente sucesso limitado em animais
(Torosantucci et al., 2005, sobre a vacina da Candida). Espera-se que tais avanços
encontrem logo seu caminho na prática clínica.
Referências e leitura complementar
Chen, S. C., Slavin, M. A., Sorrell, T. C. Echinocandin antifungal drugs in fungal infections: a comparison. Drugs. 2011;
71:11–41. (Revisão bastante extensa das equinocandinas, incluindo comentários sobre o fenômeno de resistência aos fármacos)
Como, J. A., Dismukes, W. E. Oral azole drugs as systemic antifungal therapy. N. Engl. J. Med.. 1994; 330:263–272. (Está um
pouco desatualizado, mas sua leitura com o objetivo de fazer uma revisão do cetoconazol, fluconazol e itraconazol ainda vale a pena)
Deepe, G. S., Jr. Preventative and therapeutic vaccines for fungal infections: from concept to implementation. Expert Rev.
Vaccines. 2004; 3:701–709. (Revisão interessante e otimista sobre a busca por vacinas antifúngicas)
Denning, D. W. Echinocandin antifungal drugs. Lancet. 2003; 362:1.142–1.151. (Revisão geral sobre as equinocandinas, destacando seu
uso clínico)
Dhankhar, S., Dhankhar, S., Kumar, M., Ruhil, S., Balhara, M., Chhillar, A. K. Analysis toward innovative herbal
antibacterial and antifungal drugs. Recent Pat. Antiinfect. Drug Discov.. 2012; 7:242–248. (A procura por mais antifúngicos que
ocorrem naturalmente continua com a identificação de novos compostos ativos em potencial)
Dodds, E. S., Drew, R. H., Perfect, J. R. Antifungal pharmacodynamics: review of the literature and clinical applications.
Pharmacotherapy. 2000; 20:1.335–1.355. (Uma boa revisão dos antifúngicos empregados no tratamento de infecções sistêmicas; tem um tom um
pouco clínico)
Gupta, A. K., Tomas, E. New antifungal agents. Dermatol. Clin.. 2003; 21:565–576. (Revisão abrangente e completa que aborda
principalmente os antifúngicos mais recentes, seus mecanismos de ação e resistência)
Hadrich, I., Makni, F., Neji, S., et al. Invasive aspergillosis: resistance to antifungal drugs. Mycopathologia . 2012; 174:131–
141. (Principais problemas com os mecanismos de resistência do Aspergillus aos fármacos antifúngicos convencionais)
Hector, R. F., Bierer, D. E. New beta-glucan inhibitors as antifungal drugs. Expert Opin. Ther. Pat.. 2011; 21:1.597–1.610.
(Revisão de novas patentes na área. Estritamente para aqueles que querem aprofundar-se no assunto)
Lupetti, A., Nibbering, P. H., Campa, M., et al. Molecular targeted treatments for fungal infections: the role of drug
combinations. Trends Mol. Med.. 2003; 9:269–276. (Artigo interessante e acessível que lida com a utilização da terapia antifúngica combinada.
Bons diagramas)
Noel, T. The cellular and molecular defense mechanisms of the Candida yeasts against azole antifungal drugs. J. Mycologie
Med.. 2012; 22:173–178. (Outro artigo que discute os mecanismos de resistência, nesse caso os azóis)
Thursky, K. A., Playford, E. G., Seymour, J. F., et al. Recommendations for the treatment of established fungal infections.
Intern. Med. J.. 2008; 38:496–520. (Revisão bastante extensa do tratamento das infecções fúngicas. Tom clínico)
Torosantucci, A., Bromuro, C., Chiani, P., et al. A novel glyco-conjugate vaccine against fungal pathogens. J. Exp. Med..
2005; 202:597–606. (Artigo experimental que demonstra o desenvolvimento de um novo tipo de vacina eficaz contra infecções causadas por Candida em
camundongos)
Zhang, Y., Rao, R. The V-ATPase as a target for antifungal drugs. Curr. Protein Peptide Sci.. 2012; 13:134–140. (O título é
autoexplicativo)
Recursos úteis na web
<www.doctorfungus.org>. (Excelente site patrocinado por um consórcio de companhias farmacêuticas. Aborda todos os aspectos
das infecções fúngicas e da terapia farmacológica, com muitas imagens instigantes e videoclipes. Muitíssimo recomendado – e
divertido!)
2Essa é uma situação grave e usualmente fatal, envolvendo bolhas na pele, na boca, no trato gastrointestinal, nos olhos e
na genitália, frequentemente acompanhadas de febre, poliartrite e insuficiência renal.