Fármacos Antifúngicos

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Fármacos Antifúngicos 
As infecções fíngicas estão difundidas entre a população, representando mais um incomodo do que uma ameaça (micoses). Quando o sistema imunológico é comprometido ou quando o organismo ganha acesso a circulação sistêmica, as infecções podem ser fatais. 
Os fungos são microrganismos (eucarióticos) de vida livre que ocorrem em 3 formas: 
1. Leveduras: fungos isolados e de forma esférica 
2. Fungos semelhantes a leveduras (Candida albicans)
3. Bolores: fungos filamentosos multicelulares 
4. Combinação de ambas as formas: fungos dimórficos. 
· Esses organismos estão presentes no meio ambiente ou podem coexistir com os seres humanos como comensais, sem causar algum risco a saúde. 
· Um dos fatores que contribuiu para maior incidência a infecções fúngicas foi o uso generalizado de antibióticos de amplo espectro, que erradicam as populações bacterianas não patogênicas, as quais, em geral, competem com os fungos pelos recursos nutricionais. 
· Aumentou a prevalência das infecções oportunistas, ou seja, infecções que raramente causam doença nos indivíduos saudáveis. 
· As infecções fúngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses e candidíase. As dermatomicoses incluem as infecções de pele, cabelo e unhas (oncomicose). Doenças fúngicas sistêmicas (ou “disseminadas”) são muito mais graves do que as infecções superficiais. 
CÉLULA FÚNGICA 
 
FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR AS INFECÇÕES FÚNGICAS 
· Os agentes terapêuticos são classificados em 2 grupos: o primeiro, composto pelos antibióticos antifúngicos que ocorrem naturalmente, como os polienos e as equinocandinas, e o segundo, pelos fármacos sintéticos, incluindo azóis e as pirimidinas fluoradas. 
 
ANTIBIÓTICOS ANTIFÚNGICOS 
Anfotericina: é uma mistura de substâncias antifúngicas derivadas de culturas de Streptomyces. Estas moléculas são muito grandes que pertencem ao grupo poliênico dos agentes antifúngicos. O local de ação da anfotericina é a membrana celular fúngica, onde interfere na permeabilidade e as funções de transporte, ao formar grandes poros na membrana. O centro hidrofílico da molécula cria um canal iônico transmembrana, causando graves alterações no equilíbrio iônico, incluindo perda de K intracelular. A base dessa especificidade relativa é a grande avidez do fármaco pelo ergosterol, um esterol da membrana fúngica que não é encontrado nas células animais (onde o colesterol é o principal esterol). Tem como mecanismo de ação se ligar ao ergosterol da membrana causando a formação de poros (extravasamento do LIC). 
 
A anfotericina é ativa contra a maioria dos fungos e das leveduras. É padrão- ouro no tratamento das infecções disseminadas (Aspergillus e Candida). A anfotericina é muito pouco absorvida por VO, e é utilizada para tratamento das infecções fúngicas do TGI superior. Pode ser usada topicamente, mas no caso das infecções sistêmicas. Em infecções sistêmicas, é, em geral, administrada através da formulação em lipossomos, ou outras preparações que contenham lipídeos, por infusão intravenosa lenta. Isso melhora a farmacocinética e reduz os efeitos adversos.
A anfotericina é fortemente ligada a proteína, penetrando pouco nos tecidos e nas membranas (ex. barreira hematoencefálica). A anfotericina intravenosa é essencial no tratamento da meningite criptocócica. 
Os efeitos adversos mais comuns são calafrios, febre, tremores e cefaleias; os mais graves são nefrotoxicidade e neurotoxicidade. 
· Reforça o efeito antifúngico da flucitosina, oferecendo combinação sinérgica útil. 
Nistatina: também chamada de fungicidina; é um antibiótico macrolódeo poliênico com estrutura similar a da anfotericina e com o mesmo mecanismo de ação. É administrado por via oral, mas não é absorvida através das membranas mucosas ou da pele, e seu uso é limitado principalmente as infecções por Candida na pele, nas membranas mucosas e no TGI. Os efeitos adversos são náusea, vômitos e diarreia. 
Griseofulvina: é um agente antifúngico de pequeno espectro, isolado das culturas de Penicillium griseofulvum. Interfere na mitose pela ligação com os microtúbulos fúngicos. Pode ser usada para tratar as infecções dermatofíticas da pele ou das unhas. E, foi amplamente superada por outros fármacos.
· Induz as enzimas citocromo P450 e conduz a várias interações farmacológicas clinicamente importantes. 
· Os efeitos adversos são infrequentes, mas pode causar alterações gastrointestinais, cefaleia e fotossensibilidade; reações alérgicas. 
· Não pode ser administrado em mulheres gravidas. 
 
Equinocandinas: tem como mecanismo de ação ser inibidores da síntese do 1,3- β- glicano, um polímero de glicose necessário a manutenção da estrutura da parede celular fúngica. Na ausência desse polímero, as células fúngicas perdem a integridade, ocorrendo, então, lise celular. 
 
A caspofungina é ativa in vitro sobre uma grande variedade de fungos e mostrou-se efetiva no tratamento da candidíase e de formas da aspergilose invasiva que se revelam refratárias a anfotericina. A absorção oral é pequena e ocorre de maneira intravenosa, uma vez ao dia. 
A anidulafungina é utilizada principalmente no tratamento de candidíase invasiva; mais uma vez, a administração é por via intravenosa. 
· Os principais efeitos adversos incluem náusea, êmese e diarreia, além de exantema cutâneo. 
AGENTES ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS 
Azóis: são um grupo de agentes fungistáticos sintéticos, com um amplo espectro de atividade fúngica. O clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol e sulconazol se baseiam no núcleo imidazol, e itraconazol, posaconazol, voriconazol e fluconazol são derivados triazóis. 
· Os azóis inibem a enzima fúngica 3A do citocromo P450, lanosina 14α- desmetilase, que é responsável pela conversão do lanosterol em ergosterol, o principal esterol na membrana celular fúngica. A depleção resultante de ergosterol altera a fluidez da membrana, e isso interfere na ação das enzimas associadas a membrana. O efeito final é a inibição da replicação. Os azóis também inibem a transformação das células de levedura de cândida em hifas- a forma invasiva e patogênica do parasita. A depleção do ergosterol da membrana reduz os locais de ligação da anfotericina. 
 
Fluconazol: é bem absorvido e pode ser administrado por via oral ou intravenosa. Atinge concentrações elevadas no líquido cefalorraquidiano e nos líquidos oculares, sendo usado para tratar a maioria dos tipos de meningite fúngica. As concentrações fungicidas também são alcançadas no tecido vaginal, na saliva, na pele e nas unhas. Tem meia vida de 25 horas e é eliminado sem alterações principalmente na urina. Os efeitos adversos são brandos, incluem náusea, cefaleia e dor abdominal. 
 
Cetoconazol: foi o primeiro azol que pôde ser administrado oralmente para tratar as infecções fúngicas sistêmicas. É eficaz sobre vários tipos diferentes de microrganismos. No entanto, é tóxico e a recidiva é comum depois do tratamento aparentemente bem- sucedido. É bem absorvido pelo TGI e amplamente distribuído através dos tecidos e dos líquidos teciduais, mas não atinge concentrações terapêuticas no SNC, exceto no caso de serem administradas doses elevadas. É metabolizado no fígado e eliminado na bile e na urina. Sua meia vida no plasma é de 8 horas. O maior risco do cetoconazol é a toxicidade hepática, que, embora rara, pode mostrar-se fatal. Pode apresentar alterações gastrointestinais e pruridos. 
Itraconazol: é ativo contra uma série de dermatófitos. É utilizado principalmente na forma de pomadas ou cremes intravaginais. Pode ser administrado por via oral, porém, depois da absorção (que é variável), sofre extensa metabolização hepática. Administrado oralmente, sua meia-vida é de cercade 36 horas, e ele é eliminado na urina. Não penetra no líquido cefalorraquidiano. Os efeitos mais graves são hepatoxicidade e síndrome de Stevens- Johnson. Podem ocorrer alterações gastrointestinais, cefaleia e reações alérgicas da pele. 
Miconazol: é utilizado de forma tópica (como gel) no caso de infecções orais e outras infecções do trato gastrointestinal, ou em infecções fúngicas da pele ou das mucosas. Se ocorrer absorção sistêmica significativa, as interações farmacológicas podem ser um problema. 
Outros azóis: 
· Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol são usados apenas em aplicação tópica. 
· O clotrimazol interfere no transporte de aa. para o interior do fungo por ação na membrana celular. É ativo contra uma ampla gama de fungos, incluindo cândida. 
· Algumas vezes, esses fármacos são combinados com glicocorticoides anti-inflamatórios. 
· O posacanazol e o voriconazol são usados principalmente no tratamento de infecções invasivas que ameaçam a vida dos indivíduos, como a aspergilose. 
 
OUTROS FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS 
Flucitosina: agente antifúngico sintético ativo por via oral que se mostra efetivo contra certa faixa limitada (principalmente leveduras) de infecções fúngicas sistêmicas. Se administrada de forma isolada, comumente a resistência ao fármacos ocorre durante o tratamento, de modo que é usualmente combinada com a anfotericina no caso de infecções sistêmicas graves, como a candidíase e a meningite criptocócica. 
Os efeitos adversos são distúrbios gastrointestinais, anemia, neutropenia, trombocitopenia e alopecia. 
 
Terbinafina: é um composto fungicida queratinofílico, altamente lipofílico, ativo em uma ampla gama de patógenos da pele. É particularmente útil nas infecções das unhas. Atua inibindo, de modo seletivo, a enzima esqualenoepoxidase, que está envolvida na síntese do ergosterol a partir do esqualeno na parede celular fúngica. Quando usada para tratar infecções fúngicas das unhas, é administrada oralmente, sendo rapidamente absorvida e captada pela pele, pelas unhas e pelo tecido adiposo. É administrada topicamente, penetra na pele e nas membranas mucosas. 
Os efeitos adversos ocorrem em cerca de 10% dos indivíduos e, em geral, são brandos e autolimitados. Incluem alterações gastrointestinais, erupções cutâneas, prurido, cefaleia e tonturas. Foram relatadas dores articulares e musculares e, mais raramente, hepatite. 
 
Naftifina e Amorolfina: 
· A naftifina tem ação similar a da terbinafina. Entre outros fármacos desenvolvidos, um derivado da morfolina, a amorolfina, que interfere na síntese de esterol fúngico, está disponível como esmalte para unha, mostrando-se eficaz nas onicomicoses. 
ESTUDO DIRIGIDO 
	Fármacos 
	Mecanismo de Ação 
	Aplicação Clínica 
	Efeitos Colaterais 
	ANFOTERICINA 
	
	
	
	NISTATINA
	
	
	
	CETOCONAZOL
	
	
	
	CAPSOFUNGINA (EQUINOCANDINA)
	
	
	
	FLUCONASOL
	
	
	
	FLUCITOSINA
	
	
	
	TERBINAFINA