Aula 1 - Genetica - 2010.2

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GENÉTICA MÉDICA
Módulo de Biologia Celular e Molecular
 Faculdade de Medicina
 Universidade Federal do Ceará
AULA 01 – 2010/2
Profa. Maria do Socorro Queiroz Alves de Souza
socorroqalves@gmail.com
Fortaleza-Ceara
Fonte: oglobo.globo.com 
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 GENÉTICA MÉDICA
	“O verdadeiro mestre é aquele que sempre tem alguma coisa para aprender”
 (C.A)
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 TÓPICOS DA AULA 01
MUTAÇÕES
DISMORFOLOGIA
SEMIOLOGIA
ABORDAGEM DO PACIENTE COM DOENÇA GENÉTICA
CASOS CLÍNICOS
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OBJETIVOS DE GENÉTICA CLÍNICA
 AULA 01
01 - Reconhecer a importância da genética dentro do curso médico.
02 - Conhecer o campo de atuação da genética humana.
03 - Tomar conhecimento dos principais acontecimentos da história da genética e dos últimos avanços na área.
04 - Relembrar conceitos básicos em genética.
05 - Diferenciar os principais tipos de mutações e agentes mutagênicos.
06 - Conhecer as principais alterações da morfogênese.
07 - Compreender os princípios gerais da abordagem do paciente com distúrbio genético 
08 - Identificar as principais alterações em um paciente com distúrbio genético (semiologia)
09 - Conhecer os principais exames relacionados à triagem genética e ao diagnóstico pré-natal.
10 - Entender o princípio da terapia gênica.
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“O rio atinge seus objetivos 
porque aprendeu a contornar os obstáculos”
Fonte:espacotempo.files.wordpress.com/2007/04/rio-cuanza
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 BIBLIOGRAFIA
THOMPSON & THOMPSON (Mussbaum-Mcinnes-Willard) – Genética Médica.
JORDE, CAREY, BAMSHAD, WHITE – Genética Médica 
LEWIS, Ricki – Genética Humana – Conceitos e Aplicações
SMITH, David – Síndromes de Malformações Congênitas
BORGES-OSÓRIO, M.R. & ROBINSON, W.M. – Genética Humana
TURNPENNY, Peter & ELLARD, Sian – Emery – Genética Médica
Fonte:1.bp.blogspot.com/.../s400/Genetica_medica.jpg 
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 Qual a importância da genética dentro do curso de medicina?
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QUAL A IMPORTÂNCIA DO ESTUDO DA GENÉTICA NO CURSO MÉDICO?
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 A GENÉTICA NA MEDICINA
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E se você decidir fazer:
CARDIOLOGIA, OFTALMOLOGIA
e TRAUMATO-ORTOPEDIA
Fonte: www.lifespan.org/.../images/es/18072.jpg 
Fonte: 1.bp.blogspot.com/.../Síndrome+de+Marfan.JPG 
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 SÍNDROME DE MARFAN
 Fonte: blog.metamaxzone.com 
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 PEDIATRIA
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 HEMATOLOGIA
Doença falciforme
Hemofilia
Fonte: manmessias21.blogspot.com 
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PNEUMOLOGIA
GASTROENTEROLOGIA
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 OFTALMOLOGIA
Retinoblastoma
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 DERMATOLOGIA
Ictiose
Fonte: diagnosticg.blogspot.com 
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 INFECTOLOGIA?
 HISTÓRIA?
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 AIDS /HEMOFILIA
Fonte: positivenation.co.uk 
Fonte: antropologiafisicaparaque.wordpress.com 
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 AIDS
 Alelo defeituoso do gene ccr5, resultado da deleção de 32 pb. O produto protéico defeituoso é chamado CCR5-Δ32.
 Proteína viral – gp 120
Fonte: positivenation.co.uk 
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 HEMOFILIA
Fonte: Fonte: antropologiafisicaparaque.wordpress.com 
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ÁREAS DA GENÉTICA HUMANA
*Citogenética (cromossomos)
*Genética molecular e bioquímica (genes)
*Genômica (genoma – organização e funcionamento)
*Genética de populações (variação e freqüência alélica)
*Genética do desenvolvimento (desenvolvimento)
* Genética clínica (do grego “klinicos”= ao lado do leito)
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 GENÉTICA MÉDICA
Qualquer aplicação da genética à prática médica
Herança das doenças nas famílias
Mapeamento dos genes de doenças
Mecanismos moleculares das doenças
Diagnóstico e tratamento das doenças genéticas
Abordagem do paciente com distúrbio genético
Triagem populacional
Terapia gênica
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 Quando começou o estudo da genética?
Fonte: portalsaofrancisco.com.br 
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HISTÓRICO DA GENÉTICA CLÍNICA
Herança das características físicas (Antigüidade e Idade Média)
Gregor Mendel – 1865 
Herança particulada
Segregação 
Herança Independente
Galton – estudos em gêmeos
Garrod – 1902 – Alcaptonúria
Johannsen – 1909 – Termo Gene
Avery – 1944 – Genes compostos por DNA
Watson e Crick – 1953 – Estrutura do DNA
1956 – Número correto de cromossomos
1959 – Síndrome de Down
Atualmente ... (Clonagem / Células-tronco / Transgênicos / Terapia gênica
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 CONCEITOS BÁSICOS
Gameta X Célula Somática
Haplóide - n
Diplóide - 2n
Euploidia (Triploidia / Tetraploidia)
Aneuploidia
Genótipo X Fenótipo
Genoma
Alelos
Homozigoto
Heterozigoto
Locus / Loci
Triploidia
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 MUTAÇÕES
Qualquer mudança na sequência de nucleotídeos ou arranjo do DNA
CROMOSSÔMICAS
GÊNICAS 
 Numéricas
(Genômicas)
 Estruturais
(Cromossômicas) 
Cels.
Germinativas
Cels.
Somáticas
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 MUTAÇÕES - classificação
GÊNICAS (genes isolados)
EX. Doença falciforme 
ESTRUTURAIS ou CROMOSSÔMICAS (estrutura dos cromossomos)
EX. Síndrome do 4p- (deleção do braço curto do cromossomo 4) ou Síndrome de Wolf-Hirschhorn
NUMÉRICAS ou GENÔMICAS (número dos cromossomos)
EX. Síndrome de Down (Trissomia do 21) Síndrome de Edwards (Trissomia do 18) e Síndrome de Patau (Trissomia do 13). 
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 MUTAÇÕES
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MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS
ESTRUTURAIS
NUMÉRICAS
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 MUTAÇÕES GÊNICAS
 Alterações na sequência do DNA
 (genes isolados)
CÉLULAS
SOMÁTICAS
CÉLULAS 
GERMINATIVAS
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TIPOS DE MUTAÇÕES GÊNICAS
SILENCIOSAS
 NÃO SILENCIOSAS
ADIÇÃO ou
DELEÇÃO
(Matriz de 
Leitura) 
OUTRAS
SUBSTITUIÇÃO
SENTIDO TROCADO
 (Missense)
SEM SENTIDO
(Nonsense)
Fonte: www.virtual.epm.br/.../htm/figuras/stop.gif 
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 MUTAÇÃO SILENCIOSA
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 DELEÇÃO ou ADIÇÃO 
 (Matriz de Leitura) 
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 SUBSTITUIÇÃO (SENTIDO TROCADO)
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SUBSTITUIÇÃO (SEM SENTIDO)
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TIPOS DE MUTAÇÕES GÊNICAS
SUBSTITUIÇÃO: pode ser SILENCIOSA ou NÃO SILENCIOSA
SUBSTITUIÇÃO SILENCIOSA
GAA (Ácido glutâmico) > GAG (Ácido glutâmico)
Trata-se de uma TRANSIÇÃO (purina > purina)
Se fosse Purina > Pirimidina ou Pirimidina >Purina, tratar-se-ia de uma TRANSVERSÃO 
EX. AAG (lisina) > ACG (treonina)
 UGC (cisteína) > UGG (triptofano)
OBS. Essas mutações são NÃO SILENCIOSAS, pois houve mudança de aminoácidos
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 MUTAÇÕES NÃO SILENCIOSAS
 MUTAÇÃO DE SENTIDO TROCADO (missense)
	EX. GAG > GUG (o ácido glutâmico é substituído pela valina na sexta posição da cadeia Beta da hemoglobina)
	MUTAÇÃO SEM SENTIDO (nonsense)
	EX. Aparecimento de códons finalizadore
 (UAA, UAG, UGA) 
	INSERÇÕES e DELEÇÕES – geram mutações de MATRIZ DE LEITURA (FRAMESHIFT) – mais freqüentes em bactérias, mas podem ocorrer em eucariotos.
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CLASSIFICAÇÃO QUANTO À TRANSMISSÃO PARA OUTRAS GERAÇÕES
 * FIXAS 
 substituições
 deleções
 inserções
 * DINÂMICAS 
 amplificação oue expansão de trincas
 EX. Distrofia miotônica, Síndrome do X-Frágil, Doença de Huntington
 
 POSSÍVEL MECANISMO – “Crossing over” desigual entre cromátides irmãs. 
 Gera o fenômeno da ANTECIPAÇÃO
						
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CLASSIFICAÇÃO DAS MUTAÇÕES QUANTO À ETIOLOGIA
ESPONTÂNEAS
INDUZIDAS – agentes físicos
 agentes químicos
 agentes biológicos
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 AGENTES MUTAGÊNICOS
 
FÍSICOS
QUÍMICOS
BIOLÓGICOS
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 AGENTES MUTAGÊNICOS
* FÍSICOS – Radiações ionizantes e não ionizantes (Raios – Gama – plutônio, césio/ Raios - X / Raios UV)
	EX. Chernobyl – 1986 / Canceres de pele
* QUÍMICOS – Agente Laranja, Aflatoxina B1
 EX. Vietnã / Amendoim
* BIOLÓGICOS – EBV, HPV 
 EX. Linfoma de Burkit, Ca de colo uterino
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 AGENTE LARANJA
O Agente laranja é uma mistura de dois herbicidas: o 2,4-D e o 2,4,5-T. Foi usado como desfolhante pelo exército americano na Guerra do Vietnã. Ambos os constituintes do Agente Laranja tiveram uso na agricultura, principalmente o 2,4-D vendido até hoje em produtos como o Tordon. Por questões de negligência e pressa
para utilização, durante a Guerra do Vietnã, foi produzido com inadequada purificação, apresentando teores elevados de um subproduto cancerígeno da síntese do 2,4,5-T: a dioxina tetraclorodibenzodioxina. Este resíduo não é normalmente encontrado nos produtos comerciais que incluem estes dois ingredientes, mas marcou para sempre o nome do Agente Laranja, cujo uso deixou seqüelas terríveis na população daquele país e nos próprios soldados americanos.
Em 1984, uma ação judicial movida por veteranos de guerra americanos contra as companhias químicas fornecedoras do Agente Laranja resultou em um acordo de 93 milhões de dólares em indenizações aos soldados. Esta ação foi arquivada pela seguinte sentença "Não há base legal para qualquer das alegações sob as leis domésticas de qualquer país, nação ou estado ou sob qualquer forma de lei internacional"[1].
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 AGENTES MUTAGÊNICOS
Fonte: 3.bp.blogspot.com/.../s400/PE-AgenteLAranja2.jpg 
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PROTEÇÃO NATURAL CONTRA AS MUTAÇÕES
 
* Redundância do código genético (muitas alterações na terceira base geram o mesmo AA e, conseqüentemente, a mesma proteína). EX. GAA > GAG
* Posição em que a substituição do AA ocorre na proteína (posição não crítica para a sua função)
 EX. Algumas mutações na cadeia beta da Hb não causam anemia, mas alteram a migração no campo elétrico. 
* Mutações com EFEITO CONDICIONAL (só afeta o fenótipo sob certas condições). EX. Deficiência da G6PD (a anemia só se desenvolve com a ingestão de substâncias oxidantes).
* Mecanismos de REPARO – EX. Raios UV / Xeroderma pigmentoso
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 SISTEMA DE REPARO DO DNA
3 bilhões de bases de DNA devem se replicar
Várias dúzias de enzimas envolvidas (reconhecem e desenrolam a hélice, cortam, removem o DNA mutado, preenchem com DNA normal, reunem a parte corrigida ao original)
São corrigidos 99,9% dos erros
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 XERODERMA PIGMENTOSO
 Raios UV > Dímeros de pirimidina > Falha no sistema de reparo > aparecimento da doença com início em torno dos 10 anos de idade, pele seca e escamosa, sardas, pigmentos, tumores de pele
	ENZIMAS 
 Helicase desenrola a dupla hélice do DNA
 Endonuclease corta o DNA no local do dímero
 Exonuclease remove o dímero
 Polimerase preenche com DNA
 Ligase reúne a parte corrigida do DNA ao original
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 XERODERMA PIGMENTOSO
Renato e Rogério Silva, 7 e 8 anos, naturais de Gramado – RS (Serra Gaúcha).
Há dois anos passaram a residir em Fortaleza, na Beira-Mar, onde costumam caminhar e andar de bicicleta, entre 10h00 e 12h00.
QP (Rogério) – Lesões de pele (sardas e tumores).
Renato e Rogério são irmãos. Pais vivos e saudáveis. Renato não apresentou problemas. Qual o problema de Rogério?
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ALTERAÇÕES DA MORFOGÊNESE
(Dismorfologia – Defeitos ao nascimento)
*Defeitos isolados – Lábio leporino
*Síndromes – Síndrome de Down
*Sequências – Sequência de Pierre-Robin (hipoplasia de mandíbula > micrognatia, palato em U –fendido, glossoptose)
*Malformações – Defeito de tecidos em formação
*Deformidades – Compressões fetais
*Disrupções ou Perturbações – Destruição de tecidos já formados
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 ALTERAÇÕES DA MORFOGÊNESE
Defeito isolado
Malformação
Síndrome
Sequência
Deformidade
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 DEFEITO ISOLADO
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 SÍNDROME X SEQUENCIA
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 MALFORMAÇÃO
Fonte: forum.hardmob.com.br 
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 DEFORMIDADE
Fonte: gravidezdanile.blogspot.com 
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MUTAÇÃO →ALTERAÇÃO→PACIENTE COM DISTÚRBIO GENÉTICO
CONDUTA PADRÃO
Anamnese (História familiar, Gestação, Nascimento, Crescimento, Desenvolvimento)
Exame Físico
Traçar um heredograma
4. Procurar enquadrar dentro da classificação dos distúrbios genéticos
Desenvolver uma hipótese diagnóstica
Solicitar exames complementares
Idealizar a conduta adequada para o paciente e familiares
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SEMIOLOGIA DOS DISTÚRBIOS GENÉTICOS
 “Não devemos menosprezá-los através de noções ou palavras inúteis, classificando-os como curiosidades ou obras do acaso. Todos eles têm o seu significado; cada um deles pode ser o ponto de partida para descobertas excelentes, desde que se consiga responder a pergunta: Por que são raros? E, sendo raros, por que ocorreram neste caso particular?”
 James Paget, 1882
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SEMIOLOGIA DOS DISTÚRBIOS GENÉTICOS
Principais alterações
Retardo mental/neurológicas
Estatura
Ósseas
Face
Crânio
Cardíacas
Membros
Genitália
Pele e fâneros
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Qual a primeira patologia que você pensaria ao ver essa paciente?
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SEMIOLOGIA DOS DISTÚRBIOS GENÉTICOS
CONCLUSÕES
Necessidades:
Investigação familiar
Ajuste psicológico
Correções cirúrgicas
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DIAGNÓSTICO
TRIAGEM GENÉTICA
Detectar doenças humanas tratáveis em estágios pré-sintomáticos.
Princípios básicos
1- Doença
2- Teste
3- Sistema econômico Ex. Fenilcetonúria
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DIAGNÓSTICO
I- Triagem populacional
Em recém-nascidos (urina, sangue – Ex. Teste do Pezinho)
Em heterozigotos (Anemia falciforme, Fibrose cística)
II – Diagnóstico pre-natal
Amniocentese
Visualização fetal (US/Rx)
Translucência nucal
Idade materna 
História familiar
Alfa feto proteina anormal
III – Triagem familiar (rearranjos cromossômicos, parentes com distúrbios ligados ao X, triagem de heterozigotos em famílias de risco, triagem pré-sintomática para Alzheimer, Huntington)
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TERAPIA GÊNICA
CONCEITO = Inserção de genes normais
EXEMPLOS
1 - Deficiência da adenosina desaminase(ADA) – destruição de cels.T
2 - Adenovírus para fibrose cística
3 - Jesse Gelsinger – 1999 – Defic. de OTC (ornitina transcarbamilase – degrada AAs de proteínas dietéticas
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 LÁBIO LEPORINO 
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 Fibrose Cística
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Jesse Gelsinger – 1999 – Defic. de OTC (ornitina transcarbamilase – degrada AAs de proteínas dietéticas
Fonte: guineapigzero.com 
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 GENÉTICA MÉDICA
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 GENÉTICA MÉDICA
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 REFLEXÃO
“Curar quando possível,
 Aliviar quase sempre,
 Consolar sempre.”
 Hipócrates
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