Caderno - Genética Médica

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GENÉTICA 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 
 
1 REVISÃO DE CONCEITOS ................................................................................................. 3 
2 PRINCÍPIOS DE BIOLOGIA MOLECULAR ........................................................................... 7 
2.1 INTEGRANDO CONCEITOS .................................................................................................. 9 
2.2 MUTAÇÕES .................................................................................................................. 15 
3 CITOGENÉTICA ............................................................................................................. 19 
3.1 INTRODUÇÃO & AUTOSSOMOS ......................................................................................... 19 
3.1.1 CASOS CLÍNICOS .................................................................................................................. 23 
3.2 TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA ............................................................................................. 32 
3.2.1 CARIÓTIPO .......................................................................................................................... 32 
3.2.2 FISH & ARRAY-CGH ............................................................................................................ 33 
3.3 ALTERAÇÕES NOS CROMOSSOMOS SEXUAIS ......................................................................... 36 
3.3.1 CASOS CLÍNICOS .................................................................................................................. 43 
4 PADRÕES DE HERANÇA ................................................................................................ 48 
4.1 HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE ............................................................................... 52 
4.2 HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA .................................................................................. 54 
4.3 CASOS CLÍNICOS SOBRE HERANÇA AUTOSSÔMICA ................................................................. 57 
4.4 FATORES QUE AFETAM A EXPRESSÃO DE GENES CAUSADORES DE DOENÇAS ................................. 58 
4.5 HERANÇA LIGADO AO SEXO ............................................................................................. 62 
4.5.1 HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X ......................................................................................... 62 
4.5.2 HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X ...................................................................................... 64 
4.5.3 HERANÇA LIGADO AO Y ........................................................................................................ 66 
4.5.4 CASOS CLÍNICOS .................................................................................................................. 66 
4.6 HERANÇA NÃO TRADICIONAL ........................................................................................... 68 
4.6.1 DOENÇAS COM EXPANSÕES DE TRINUCLEOTÍDEOS ..................................................................... 68 
4.6.2 DOENÇA COM IMPRINTING GENÔMICO ................................................................................... 71 
4.6.3 DOENÇAS COM MUTAÇÃO NO DNA MITOCONDRIAL ................................................................. 73 
4.6.4 CASOS CLÍNICOS .................................................................................................................. 76 
4.7 HERANÇA COMPLEXA ..................................................................................................... 83 
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4.7.1 MÉTODOS USADOS PARA INVESTIGAR CARACTERÍSTICAS COMPLEXAS ........................................... 88 
5 GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO ............................................................................... 92 
6 MEDICINA FETAL .......................................................................................................... 96 
6.1 TESTES NÃO INVASIVOS .................................................................................................. 97 
6.2 TESTE INVASIVOS ........................................................................................................ 101 
6.3 TERATOGÊNESE ........................................................................................................... 103 
6.4 CASOS CLÍNICOS .......................................................................................................... 105 
7 TESTE DE TRIAGEM NEONATAL ................................................................................... 107 
7.1 DOENÇAS (TESTE DE TRIAGEM NEONATAL) ........................................................................ 108 
7.2 ETAPAS DA TRIAGEM NEONATAL ..................................................................................... 113 
7.3 TESTE DA BOCHECHINHA ............................................................................................... 114 
8 ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM) .................................................................... 115 
8.1 CLÍNICA; DIAGNÓSTICO & TRATAMENTO ........................................................................... 116 
8.2 CLASSIFICAÇÃO DOS EIM .............................................................................................. 118 
8.2.1 GRUPO I – CATABOLISMO OU SÍNTESE DE MACROMOLÉCULAS .................................................. 119 
8.2.2 GRUPO II – METABOLISMO INTERMEDIÁRIO .......................................................................... 122 
8.2.3 GRUPO III – DÉFICIT DE ENERGIA ......................................................................................... 123 
9 NEUROGENÉTICA ....................................................................................................... 125 
9.1 NEUROGENÉTICA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL .............................................................. 125 
9.2 NEUROGENÉTICA DOS DISTÚRBIOS MOTORES .................................................................... 127 
9.2.1 ATAXIAS HEREDITÁRIAS ...................................................................................................... 127 
9.2.2 DOENÇA DE HUNTINGTON .................................................................................................. 128 
9.2.3 PARKINSONISMO ............................................................................................................... 129 
9.3 NEUROGENÉTICA DAS DEMÊNCIAS ................................................................................... 130 
10 FARMACOGENÉTICA ................................................................................................. 132 
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10.1 CONCEITOS DE MEDICINA PERSONALIZADA ...................................................................... 132 
10.2 BIOMARCADORES USADOS NA ONCOLOGIA ...................................................................... 133 
10.3 APLICAÇÕES DA FARMACOGENÉTICA .............................................................................. 134 
11 ASPECTOS ÉTICOS E LEGAIS EM GENÉTICA MÉDICA ................................................... 136 
11.1 ACONSELHAMENTO GENÉTICO ...................................................................................... 136 
11.2 DILEMAS BIOÉTICOS EM GENÉTICA ................................................................................. 138 
 
 
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1 REVISÃO DE CONCEITOS 
Há quatro bases no DNA. Cada uma das 4 bases liga-se à desoxirribose e um grupo 
fosfato para formar o nucleotídeo correspondente. 
• Purinas = A // G 
• Pirimidinas T // C 
Cada cromossomo humano consiste em uma DUPLA HÉLICE de DNA contínua e única. 
Dento de cada cél, o genoma é armazenado como CROMATINA, na qual o DNA genômico está 
conjugado com várias classes de proteínas cromossômicas.DNA, a molécula da vida: 
• Trilhões de células; cada célula contém: 
− 46 cromossomos humanos, organizados em 23 pares 
− 2 metros de DNA 
− Aproximadamente 3 bilhões de pares de DNA por conjunto de 
cromossomos, contendo as bases A, T, C & G. 
− Aproximadamente 20.000 genes codificam proteínas que realizam a 
maior parte das funções vitais 
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Gametogênese: 
Obs.: Não disjunção meiótica. Particularmente na Oocitogênese, é um 
mecanismo de mutação mais comum na nossa espécie. 
Cromossomo Mitocondrial: 
• Molécula circular pequena 
− Somente 16 kb de comprimento (menos que 0,03% do comprimento 
do menor cromossomo nuclear) 
− Codifica 37 genes 
• Um subconjunto de genes codificados no genoma humano reside no citoplasma 
– mitocôndria 
• Genes Mitocondriais → HEREDITARIEDADE EXCLUSIVAMENTE MATERNA 
• A maioria dos genes codificados pelo DNA mitocondrial atuam na própria 
mitocôndria 
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• A maioria das proteínas funcionantes dentro da mitocôndria são, de fato, 
produtos de genes nucleares 
Estrutura Geral de um Gene Humano Típico: 
• Fatores de transcrição: promotores e outros elementos reguladores que 
interagem com sequencias especificas dentro dessas regiões e determinam um 
padrão espacial e temporal da expressão de um gene. 
Dogma Central: 
• As relações de informações 
entre o DNA, o RNA e as 
proteínas estão 
interligadas. 
• DNA genômico direciona a 
síntese e a sequência de 
RNA, o RNA direciona a 
síntese e sequência de 
polipeptídios, e as 
proteínas específicas estão 
envolvidas na síntese e no 
metabolismo do DNA e do RNA. 
• Obs.: Processamento Pós-Traducional 
− Modificações de ligação, combinação, adição, clivagem de cadeias 
polipeptídicas 
• Obs.: Chaperonas → proteínas que tem função de auxiliar outras proteínas na 
obtenção de seu dobramento apropriado 
 
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O Código Genético: 
• A chave para a tradução é um código que relaciona AA’s específicos com 
combinações de 3 bases adjacentes ao longo do RNAm. 
− Cada conjunto de três bases constitui um códon, específico para um 
determinado AA 
• Em qualquer posição, existem 4 possibilidades (A, T, C ou G); assim, para 3 bases, 
existem 4³, ou 64, possíveis combinações de trincas. Esses 64 códons 
constituem o código genético. 
• Como existem apenas 20 AA’s e 64 códons possíveis, a maioria dos aminoácidos 
é especificada por mais de um códon; portanto, o código é considerado 
degenerado 
− 3 dos códons são chamados de códons de parada (ou “nonsense”) – 
(UGA, UAA ou UAG) – porque designam o término da tradução do 
RNAm naquele ponto. 
− O códon para metionina (o códon iniciador, AUG) estabelece a matriz 
de leitura do RNAm; cada códon subsequente é lido na sua vez para 
predizer a sequência de aminoácidos da proteína. 
 
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Splicing Alternativo: 
• Após o 1º Splicing de RNA primário (removidos os íntrons), os éxons 
remanescentes sofrem Splicing juntos, gerando o RNAm maduro final 
• Para a maioria dos genes, o transcrito primário pode seguir múltiplas vias 
alternativas de Splicing 
− Leva a síntese de múltiplos RNAm diferentes 
− Subsequentemente traduzido para gerar produtos proteicos diferentes 
• Alguns desses eventos alternativos são altamente tecido- ou tipo celular-
específicos 
− Estão sujeitos a variação alélica entre indivíduos diferentes 
2 PRINCÍPIOS DE BIOLOGIA MOLECULAR 
Ciclo Celular: 
• Relacionado com as necessidades do organismo como um todo 
• Para a maioria das céls: ciclo celular com 2 fases (Interfase & Meiose) 
• O ciclo celular quando repetido por diversas vezes gerara várias céls 
• Mesmo tecidos que possuem um crescimento rápido, as suas céls passam maior 
parte do tempo em interfase 
• MITOSE 
− Mecanismo de divisão nuclear 
− Gera duas células com exatamente a mesma informação genética 
− Pele, medula óssea e o revestimento intestinal são locais onde a mitose 
é frequente 
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− Nem todas as células do homem são capazes de realizar mitose 
− Células que se tornam diferenciadas (tornam-se especializadas) 
raramente se dividem. Permanecem em uma fase não divisória 
chamada G0 
• MEIOSE 
− Mecanismo de divisão celular 
− Ocorre nos gametas 
− Gera diversidade “embaralhando” o material genético 
− Base da genética: diversidade 
− Céls Diploides dão origem a gametas haploides 
− Crossing-Over 
➢ Recombinação genética 
➢ Segmentos homólogos do DNA são trocados entre as 
cromátides não-irmãs 
• Morte Celular 
− Apoptose → morte celular programada 
− Remove determinadas céls durante o crescimento e desenvolvimento 
Watson & Crick: 
• 1953: Deduziram o modo de organização dos nucleotídeos do DNA 
− Propuseram que as moléculas de DNA eram constituídas de 2 cadeias 
de nucleotídeos – 2 fitas simples 
• Antes de Watson & Crick: 
1) Conhecimento da estrutura básica do DNA – Nucleotídeos. 
2) Chargaff: DNA de organismos diferentes. 
➢ A quantidade de pirimidinas (T + C) é igual à de purinas (A + G). 
( 𝑻 + 𝑪 ) = (𝑨 + 𝑮) 
➢ A quantidade de T sempre é igual à de A e a de C é igual à de G. 
𝑪 = 𝑮 
𝑻 = 𝑨 
3) Rosalind Franklin: Análise do DNA por difração de Raios X 
 
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Estrutura do DNA: 
 
2.1 INTEGRANDO CONCEITOS 
Cromossomos Homólogos: 
 
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Genótipo: Constituição genica (composição genética) de um indivíduo ou espécie. 
Fenótipo: Característica observável de uma célula ou organismo, fruto da interação do 
seu genótipo com o ambiente. 
Replicação do DNA: 
• Começa pela quebra das pontes de hidrogênio entre as bases 
➢ Produzindo uma fita simples de DNA com bases não pareadas 
• Chave para replicação: pareamento complementar das bases 
➢ Uma base não pareada irá atrair um nucleotídeo livre somente se o 
nucleotídeo tiver sua base complementar apropriada 
• A fita simples é um molde (template) sobre a qual a fita complementar será 
construída 
• Enzimas envolvidas: DNA-polimerase, helicases, proteínas SSB, ligases, 
topoisomerases e primase. 
➢ Helicase: quebras as pontes de hidrogênios entre as bases. Essencial 
para que a forquilha de replicação se movimente. 
➢ SSB’s: ligam-se a fita simples e a impede que sofra torções; garante a 
integridade do pareamento das bases. 
➢ Primases: sintetiza os primers (iniciadores) – pequenas sequencias de 
RNA, a partir de um molde de DNA. 
➢ DNA-polimerase: 
 Faz a síntese da nova fita de DNA. Percorre a fita simples, 
adicionando nucleotídeos livres à extremidade 3’ da nova fita. 
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 Os nucleotídeos podem ser adicionados apenas à extremidade 
3’ da fita, de forma que a replicação sempre ocorra no sentido 
5’ para 3’. 
 Desempenha, também, um procedimento de proofreading 
(conferência), no qual o novo nucleotídeo adicionado é 
analisado para confirmar se ele é de fato complementar à base 
molde. 
• Velocidade de replicação do DNA em humanos é cerca de 40 – 50 nucleotídeos 
por segundo. 
• A replicação começa em diferentes pontos do cromossomos (Origem de 
replicação). Os múltiplos pontos de origem de replicação dão múltiplas 
separações das fitas de DNA e resultam em BOLHAS DE REPLICAÇÃO. 
➢ Esse processo ocorre de maneira simultânea e em várias regiões do 
cromossomo, o processo de replicação pode avançar muito mais 
rapidamente. 
 
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Tipos de RNA’s: 
• RNA mensageiro: define a sequência dos AA’s na proteína. Formado pela 
transcrição do DNA. 
• RNA’s Funcionais: 
o RNA transportador: transporte de AA’s aos ribossomos 
oRNA ribossômico: montagem e composição dos ribossomos. 
 
Transcrição do DNA: 
• Processo pelo qual uma sequência de RNA é formada a partir de um fita molde 
de DNA 
• RNA mensageiro (RNAm) é produzido nesse processo 
• Etapas 
− RNA polimerase se liga a região promotora do DNA 
➢ Promotor é uma sequência de nucleotídeos que está próxima e 
antecede o gene 
− RNA polimerase separa uma porção das fitas de DNA, expondo as bases 
não pareadas 
➢ A fita molde de DNA também é conhecida como fita 
antissentido 
− RNA polimerase se move ao longo da fita de DNA molde na direção 3’ 
para 5’ 
➢ Em razão da complementaridade no pareamento de bases, a 
sequência de nucleotídeos do RNAm é idêntica à da cadeia de 
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DNA que não serviu como molde — a fita com sentido — 
exceto, obviamente, pela substituição da uracila pela timina. 
− A transcrição continua até que um grupo de bases denominado 
sequência de término é alcançado. 
 
Tradução do DNA: 
• A tradução é o processo pelo qual o mRNA age como molde para a síntese de 
um polipeptídio. 
• Etapas 
− RNAm interage com as moléculas de RNA transportador (RNAt) 
− Cada RNAt apresenta uma região na extremidade 3’ para o acoplamento 
de um AA específico. Na extremidade oposta, existe uma sequência de 
3 nucleotídeos denominada ANTICÓDON, que sofre pareamento de 
bases complementares com um códon apropriado do RNAm 
− Local de síntese proteica → RIBOSSOMOS 
➢ Consiste em RNA ribossômico (RNAr) → Função de ajudar a 
ligação do RNAm com o RNAt ao ribossomo. 
− Códon de Início: AUG (codifica a metionina; geralmente removido após 
a síntese proteica) 
− Ribossomo se move ao longo do RNAm, códon por códon, 5’ para 3’. 
− Códon de Parada: UGA, UAA ou UAG 
− Por fim, o polipeptídio é liberado no citoplasma 
 
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A estrutura de um Gene: 
• O gene codificante de proteína é um segmento de um molécula de DNA que 
contêm um código para uma sequência de AA’s de uma proteína e as sequencias 
reguladoras necessárias para sua expressão 
• Doenças genéticas tem sido associada em todas as diferentes regiões genicas 
Expressão Gênica: 
 
• A expressão do gene é regulada para garantir que as proteínas corretas sejam 
feitas quando e onde forem necessárias 
• A regulação pode ocorrer em qualquer ponta da expressão de um gene, desde 
o início da transcrição até o processamento de uma proteína após a tradução. 
• Estágios em que a expressão do gene é regulada: 
− Modificação química e estrutural do DNA ou cromatina 
− Transcrição 
− Tradução 
− Modificação pós-transcricional 
− Transporte de RNA 
− Degradação do RNAm 
− Modificação pós-Traducional 
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2.2 MUTAÇÕES 
Tipos de Mutações: 
• Nos genes individualmente (mutações gênicas) 
− Afetam um único gene e não são detectáveis em análises microscópicas 
− Alterações em apenas uma base (mutações de ponto) ou milhões de 
pares de base 
− Origem 
➢ Erros na duplicação do DNA 
➢ Falha no reparo do DNA 
− São espontâneas ou induzidas (agentes químicos, físicos, virais) 
• Na estrutura de cromossomos específicos 
• No número de cromossomos 
As mutações podem ocorrer em células somáticas ou germinativas: 
• Mutação Somática 
− Ocorre durante a replicação do DNA que precede uma divisão mitótica 
− Céls descendentes são todas afetadas 
− No Adulto: causam tumores e outras lesões degenerativas 
− No Zigoto, Embrião ou Feto: podem causar mosaicismo, o grau 
dependera de quando ocorreram no desenvolvimento 
− Não são transmitidas à descendência. 
• Mutação Gamética 
− Em geral, não causam prejuízo ao seu portador, mas podem ocasionar 
redução da fertilidade 
− Ocorre durante a replicação do DNA que precede a meiose 
− É transmitida à descendência 
 
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Mutações Gênicas: 
• Mutação de Ponto: alteração de um único par de base na sequência de DNA 
• Mutação de Substituição 
− Silenciosa ou sinônima: a troca de um par de base não altera o AA 
− Sentido trocado (Missense): mudança de um pb altera um único AA. Em 
alguns casos não altera a função da proteína. Ex.: Anemia Falciforme 
(Hb A → Hb S) 
− Sem sentido (Nonsense): mudança de um pb cria um STOP CÓDON 
prematuro fazendo com que a sequência de AA fique incompleta. 
• Mutações INDEL 
− Mudança na matriz de leitura (Frameshift): a INSERÇÃO ou DELEÇÃO de 
um pb altera a matriz de leitura, afetando a todos os códons posteriores 
a alteração. 
Consequências das mutações de ponto nos produtos gênicos: 
• Em regiões codificadoras: podem alterar a estrutura da proteína. 
• Em regiões reguladoras: podem impedir a síntese de RNAm (e proteína); 
Expressão. 
Características de mutações: 
• Estáveis ou Fixas: transmitidas inalteradas as gerações seguintes. Ex.: 
Substituições, deleções e inserções de bases. 
• Instáveis ou Dinâmicas: sofrem alterações ao serem transmitidas nas famílias. 
− Sequencias de trincas repetidas que ocorrem em número de copias 
aumentadas (expansão ou amplificação de trinucleotídeos) 
− Doença de Huntington; X frágil; Distrofia Miotônica; Ataxia 
Espinocerebelar 
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Causas das Mutações: 
• Espontâneas 
− Erros na replicação do DNA (decaimento molecular) 
➢ Linhagens celulares com múltiplas mitoses 
➢ Efeito da idade paterna 
− Alterações no DNA transmitidas para a próxima geração (mutações 
germinativas) 
➢ Estima-se que 1 em cada 20 pessoas herdara uma alteração 
genica (mutação germinativa) clinicamente significativa de um 
de seus genitores 
• Induzidas (Agentes mutagênicos) – Mutações Somáticas 
− Radiação eletromagnética: ondas UV; Raios X 
− Substâncias químicas: armas toxicas e estresse oxidativo 
− Agentes virais: inserção de genoma externo no DNA humano 
Obs.1 : Nem todas as mutações causam problemas. Certas modificações 
nucleotidícas não alterarão a sequência de AA’s na proteína traduzida por causa 
da natureza degenerada (redundante) do código genético. Alterações na 
sequência do DNA podem ocorrem em uma região não codificadora do gene. 
Obs. 2: Alterações em regiões promotoras/ativadoras ou intrônicas 
(alterando sítios de Splicing) podem causar efeitos fenotípicos. 
Mecanismo de Reparo do DNA: 
• O genoma humano possui múltiplos mecanismos complexos de reparo do DNA 
− Reparo por excisão de nucleotídeos 
− Reparo de mal pareamento 
− Fosforilação em substratos chaves 
− Diversas enzimas de reparo (Helicases; Telomerases) 
Síndromes de Instabilidade Cromossômica: 
• São causadas por mutações nos genes envolvidos no reparo do DNA 
• Apresentam características clínicas comuns: 
− Predisposição ao 
câncer 
− Erupções cutâneas ou 
sensibilidade a luz solar 
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− Imunodeficiências 
− Envelhecimento 
precoce 
− Cabelos quebradiços 
− Anomalias estruturais 
congênitas 
− Baixa estatura 
− Face dimórfica 
− Depressão de medula 
óssea 
− Disfunção cognitiva 
• Exemplos: 
− Xeroderma Pigmentoso 
− Síndrome de Cockaine 
− Tricotiodistrofia 
− Anemia de Fanconi 
− Ataxia Telangiectasia 
− Síndrome de Blooom 
− Síndrome de Lynch 
(HNPCC) 
Conceitos Importantes: 
• Distúrbio Gênico (monogênico/Mendeliano) = mutações que alteram a 
sequência do DNA. 
• Distúrbio Cromossômico = alterações estruturais e/ou numéricas no conjunto 
de cromossomos de um indivíduo. 
• Distúrbio Multifatorial (complexo/poligênico) = causado por uma combinação 
de fatores ambientais + alterações em genes múltiplos. 
 
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3 CITOGENÉTICA 
 
3.1 INTRODUÇÃO & AUTOSSOMOS 
A citogenética é o ramo da genética que estuda a estrutura, função e o 
comportamento dos cromossomose suas anomalias. A Citogenética clínica ajuda na pesquisa 
de: Crianças com distúrbios fenotípicos e/ou mentais; Casais inférteis e/ou com abortos de 
repetição; Definição do sexo cromossômico; Fetos com alterações ultrassonográficas & 
Neoplasias. 
Alterações Cromossômicas: 
• Responsável por 50% dos abortos espontâneos de primeiro trimestre 
• 1% dos nativivos 
• 10% dos natimortos 
• 10% dos óbitos no período neonatal 
• Podem ocorrer: 
− Alterações numéricas 
− Alterações Estruturais 
Alterações Constitucionais: 
• Uma mutação no óvulo, espermatozoide ou nas primeiras céls do zigoto estará 
presente nas céls de todos os tecidos do individuo 
• Erros na meiose (preconcepção) – presentes em cada célula do indivíduo 
• Erros na mitose (pós-concepção – podem produzir mosaicos 
Obs. 1: Mosaicismo – linhagens celulares originadas do mesmo zigoto!!! 
Obs. 2: Quimerismo – linhagens celulares originadas de diferentes 
zigotos!! 
 
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Padrões de alterações cromossômicas: 
 
Alterações Cromossômicas Numéricas: 
• Euploidia – conjunto normal de cromossomos de uma espécie. Ex.: 46,XX 
• Aneuploidia – qualquer número cromossômico que não seja um múltiplo exato 
do número haploide (n). Usualmente com fenótipo associado. Ex.: 47,XX,+21 
(Trissomia do 21) 
• Poliploidia – mais de dois conjuntos de cromossomos (3n; 4n; 5n; ...) 
− Triploidias: observadas em 1 – 3% das concepções reconhecidas. 
− Tetraploidia: falha em completar a divisão inicial de clivagem do zigoto. 
 
 
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Alterações na Estrutura Cromossômica: 
• Diversos tipos de alterações na estrutura 
• 75% alterações estruturais de origem paterna. 
• Alguns tipos específicos de alterações estruturais são de origem materna. 
− 90% translocações Robertsonianas não homólogas de novo 
• Rearranjo genômico ou cromossômico: grandes mudanças no DNA de milhares 
a alguns milhões de pares de base – afetam diversos genes. 
• Características variáveis NORMAIS nos cromossomos 
− Alguns cromossomos humanos apresentam variações no tamanho de 
parte de sua estrutura, muitas vezes sem consequências fenotípicas 
(Polimorfismos) 
− Algumas variantes podem estar associadas a infertilidade e aumento de 
frequência de abortamentos 
− Heterocromatina (h) 
➢ 1, 9, 16 & Y 
➢ Repetições em tandem 
➢ Bandeamento C 
− Satélites (s) e hastes dos satélites (stk) 
➢ 13, 14 , 15, 21 & 22 
➢ Banda NOR 
➢ Regiões de DNA moderadamente repetitivo – sequencias de 
genes ribossômicos 
Obs. 1: Translocação envolvendo 2 cromossomos acrocêntricos → 
TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA 
• Alterações Balanceadas 
− Sem perda ou ganho de informação genética 
− Indivíduos fenotipicamente normais 
• Alterações Desbalanceadas 
− Perda ou ganho de material genético 
− Indivíduo pode ser clinicamente afetado 
 
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Mecanismos de Formação: 
• Mutações monogênicas de ponto: reflexos de erros na replicação e/ou reparo 
do DNA 
• Rearranjos cromossômicos: causados por outros mecanismos, mediados ou 
estimulados por características da estrutura genômica 
− Polimorfismos (neutros) ou condições patológicas 
• Rearranjos Recorrentes 
− Alterações que se repetem em indivíduos não aparentados 
− Regiões no genoma mais propensas a recombinação 
− Instáveis flanqueadas por sequencias repetidas ou LCR’s (Low copy 
repeats) 
− As LCR’s são regiões especificas no genoma entre 10 – 300 kilobases, 
com 95 – 97% de similaridade 
− Mesmo intervalo genômico, tamanho e pontos de quebra. 
− Rearranjos recorrentes não tem herança parental preferencial, 
independentemente da idade parental. 
• Rearranjos Não Recorrentes 
− Alterações únicas de indivíduos/famílias 
− Erros na duplicação do DNA 
− Preferencialmente de origem paterna: constante mitoses das 
Espermatogônias, mecanismo de reparo ineficaz 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
23 
 
3.1.1 Casos Clínicos 
Retomando a organização dos cromossomos humanos: 
• Tamanho de cada cromossomo humano – em milhões de pares de bases (1 
milhão de pares de bases = 1Mb) 
 
• Números de genes identificados em cada cromossomo humano 
 
 
Figura 1 - Nº de Genes x Cromossomo. Aqui podemos notar que a compatibilidade da vida está associada 
com cromossomos que apresentam menor carga de genes (Cromossomo 13, 18, 21 & Y) 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
24 
 
3.1.1.1 Síndrome de Microdeleção & Microduplicação 
São alterações cromossômicas estruturais associadas a síndromes bem caracterizadas 
(síndromes do genes contíguos). Cariótipo feito com FISH. Nota a presença ou ausência de 
uma sequência particular de DNA. 
Caso Clínico 1: 
Um menino de 4 anos vem para investigação por atraso no desenvolvimento 
neuropsicomotor, tendo dificuldades para realizar as atividades propostas para crianças da 
sua idade. Tem um comportamento bastante agitado. 
Apresenta histórico de múltiplas infecções, sua mãe relata que “ele sempre teve a 
imunidade frágil”. 
A gestação foi sem intercorrências, mas ao nascimento foi identificado um sopro 
cardíaco e alteração no teste do coraçãozinho. O menino 
passou por uma cirurgia cardíaca por volta dos 2 meses de 
vida, com ótima recuperação após. 
Ao exame físico: 
• Face conforme foto 
• Peso e estatura inferior para o esperado 
para a idade 
 
Resposta: Síndrome de DiGeorge / Velocardiofacial – Deleção 22q11.2 
Ocorre: Hipoparatireoidismo congênito, Hipoplasia da tireoide, Suscetibilidade a 
infecções, Anomalias boca/orelha/nariz (gene TBX1 – sistema faríngeo), Anomalias Cardíacas, 
Déficit Cognitivo & Distúrbios psiquiátricos. 
 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
25 
 
 
 
Síndrome de Wolf-Hirschhorn (Deleção 4p): 
• Microcefalia 
• Ponte nasal proeminente 
• Lábio leporino (com ou sem fenda palatina) 
• Deficiência intelectual 
 
Síndrome Cri du chat (Deleção 5p): 
• Choro característico até 6 meses 
• Baixo peso ao nascer 
• Microcefalia 
• Hipertelorismo 
• Micrognatia (má formação caracterizada pelo tamanho 
reduzido da mandíbula) 
• Déficit intelectual grave 
 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
26 
 
3.1.1.2 Anomalias Cromossômicas Numéricas 
Caso Clínico 1: 
Quando é feito o cariótipo de uma criança nascida com algumas dismorfias, descobre-
se que seu cariótipo é 47, XX,+21 [70] / 46,XX [30]. 
a) O que significa o resultado desse cariótipo? 
b) Qual o prognóstico para a doença dessa criança? 
 
Resposta: 
a) 47 (existe 1 cromossomo a mais), XX (é uma menina) +21 (trissomia do 21) [70] 
(indica a quantidade de células pesquisadas com essa característica) / (essa barra indica a 
presença de mosaicismo) 46, XX [30] 
b) O paciente irá desenvolver dificuldades auditiva e visual, apneia obstrutiva do sono, 
cardiopatia congênita e atresias gastrointestinais. 
 
Síndrome de Down (Trissomia do 21): 
• Padrão de malformações mais frequentemente observada nos RN e também a 
causa genética mais comum de deficiência mental 
• Frequência: 1:600 – 1000 nascimentos 
• Alterações cromossômicas que definem a etiologia da SD 
− Trissomia livre do cromossomo 21 (ex.: 47,XX +21); Frequência de 94% 
− Translocação do 21 com qualquer outro cromossomo (ex.: 46,XY t 
(15,21)); Frequência de 3,5% 
− Mosaicismo normal/trissomia do 21 (ex.: 47,XY +21 / 46,XY); Frequência 
de 2,5% 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
27 
 
• Achados mais comuns 
− Hipotonia 
− Língua protusa 
− Hipermobilidade 
articular 
− Reflexo de Moto fraco 
(reflexo do susto) 
− Pele redundante na 
nuca 
− Fontanelas amplas 
− Perfil facial plano 
− Fendas palpebrais 
obliquas para cima 
− Pregas epicânticas 
− Orelhas pequenas 
− Clinodactilia do quinto 
dedo 
− Prega palmarúnica 
− Hipogenitalismo 
− Distância aumentada 
entre o 1º e 2º artelhos 
− Cardiopatia 
(principalmente DSAV – 
defeito no septo 
atrioventricular) 
• Condições médicas mais comuns na SD 
− Dificuldade auditiva 
(75%) 
− Dificuldade visual 
(60%) 
− Catarata (15%) 
− Erros refrativos (50%) 
− Apneia obstrutiva do 
sono (50 – 75%) 
− Otite média (50 – 70%) 
− Cardiopatia congênita 
(40 – 50%) 
− Hipodontia e erupção 
dentária tardia (23%) 
− Atresias 
gastrointestinais (12%) 
− Doenças tireoidianas (4 
– 18%) 
− Convulsões (1 – 13%) 
− Condições 
hematológicas (3%) 
− Doença celíaca (5%) 
− Instabilidade 
atlantoaxial (1 – 2%) 
− Autismo (1%) 
 
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 GENÉTICA 
 
 
28 
 
Caso Clínico 3: 
Quando é feito o cariótipo de uma criança com Síndrome de Down, descobre que seu 
cariótipo é 46, XY, rob(14;21), 21. 
a) O que significa o resultado desse cariótipo? 
b) Realizando-se o cariótipo dos pais, que são fenotipicamente normais, temos os 
seguintes resultados: PAI = 46,XY & MÃE = 45, XX, rob (14;21). O que significa o 
cariótipo materno? 
c) Qual a chance de um novo filho desse casal apresentar trissomia do 21? 
 
Respostas: 
a) É um menino; ocorreu uma translocação Robertsoniana (envolvendo 2 
cromossomos acrocêntricos) entre os cromossomos 14 e 21; +21 significa a 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
29 
 
trissomia do cromossomo 21. Não é uma translocação livre, pois existem 46 
unidades cromossômicas, porém o “pedaço” do 21 está preso no 14!!!. 
b) A mãe é portadora de translocação, mas é fenotipicamente normal. 
c) 
 
Caso Clínico 3: 
Descobre-se que um feto espontaneamente abortado era do sexo masculino e 
apresentava trissomia do 18. 
a) Como se escreve o resultado de seu cariótipo? 
b) Realizando-se cariótipo dos pais, ambos apresentavam resultados normais. Qual 
a chance de um novo filho desse casal apresentar trissomia do 18? 
Respostas: 
a) 47, XY, +18 
b) A mesma chance que teve de ter o primeiro filho. Chance epidemiológica da 
condição. 
 
 
 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
30 
 
Síndrome de Edwards (Trissomia do 18): 
• 1:5000 nativivos 
• Achados Clínicos na Síndrome de Edwards 
− Crescimento 
➢ Baixo peso ao nascer 
➢ Retardo do crescimento 
− SNC 
➢ Atraso no 
neurodesenvol
vimento 
➢ Choro fraco 
➢ Hipertonia 
➢ Holoprosencef
alia 
➢ Hidrocefalia 
− Crânio e Face 
➢ Occipital 
proeminente 
➢ Microcefalia 
➢ Micrognatia 
➢ Orelhas 
displásicas 
− Tórax 
➢ Hipertelorismo mamilar 
➢ Defeitos cardíacos (Defeitos no septo AV; Ducto arterioso 
patente; Forame oval patente; Doença cardíaca polivalvular) 
− Abdômen 
➢ Hérnia umbilical/inguinal 
➢ Pâncreas ectópico 
➢ Divertículo de Meckel 
− Urogenital 
➢ Criptorquidia 
➢ Clitóris proeminente 
➢ Defeitos renais (rins císticos; rins em ferradura) 
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 GENÉTICA 
 
 
31 
 
− Membros 
➢ Unhas 
hipoplásicas 
➢ Camptodactilia 
nos dedos das 
mãos 
➢ Pé torto 
congênito 
➢ Calcâneo 
proeminente 
➢ Hálux 
dorsofletido 
➢ Sindactilia de 
2º e 3º dedos 
dos pés 
Síndrome de Patau (Trissomia do 13): 
• 1:8000 – 15000 nativivos 
• Características 
− Retardo mental grave; Fronte 
olímpica & Criptorquidia 
(100%) 
− Defeitos do septo atrial (91%) 
− Retardo de crescimento (87%) 
− Microcefalia (86%) & 
Micrognatia (84%) 
− Hipotelorismo (83%) → pode causar “ciclopismo” 
− Ducto arterial patente (82%) 
− Anomalias de orelhas (80%) 
− Pescoço curto (79%) 
− Polidactilia & Microftalmia (76%) 
− Defeitos do couro cabeludo (75%) 
− Defeitos do septo ventricular (73%) 
Obs. 1: Notar as graves condições clínicas que se apresentam nessa 
trissomia. 
Obs. 2: Uma das principais causas de aborto espontâneo – cerca de 67% 
dos fetos. 
Obs. 3: Daqueles que chegam vivos ao nascimento, 50% acabam indo a 
óbito na primeira semana de vida e somente 9% alcançam o primeiro ano e 
somente menos de 5% dos casos sobrevivem mais de 3 anos. 
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 GENÉTICA 
 
 
32 
 
3.2 TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA 
3.2.1 Cariótipo 
Cultura – Tipos de amostras: 
• O estudo de cromossomos utilizando as técnicas tradicionais requer céls que 
estão ativamente em divisão 
• Cromossomos em metáfase podem ser obtidos de amostras que se dividem 
espontaneamente ou das que são cultivadas e induzidas por drogas que 
estimula a divisão celular 
− Céls de proliferação espontânea 
➢ Medula óssea (precisa ter processamento imediato) 
➢ Linfonodos (gânglio linfático) 
➢ Tumores sólidos 
➢ Vilosidades coriônicas 
− Céls que necessitam de cultivo 
➢ Linfócitos 
➢ Tecidos de biopsias 
➢ Líquido amniótico 
 Entre a 15ª/16ª semana gestacional 
 Cuidar a contaminação materna 
• Recebimentos de amostras 
− Temperaturas extremas: durante o transporte e armazenamento 
podem prejudicar o crescimento celular 
− Manutenção: temperatura ambiente ou refrigeração (+/- 4° C) até o 
momento do processamento 
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 GENÉTICA 
 
 
33 
 
Banda G (Giemsa): 
• Mais utilizada 
• Combinado com tripsina – Banda GTG 
• Diferença de coloração claro/escuro no cromossomo, resultante de diferentes 
técnicas 
− Escura: Rica em A-T; heterocromatina; poucos genes ativos 
− Clara: Rica em C-G; eucromatina; regiões ativas, mais significativo 
 
3.2.2 FISH & Array-CGH 
O estudo dos cromossomos em humanos: 
• Cariótipo convencional (banda GTG) 
− Resolução limitada (alterações acima de 5 – 10 Mb) não permite 
relacionar de forma acurada o genótipo com uma condição clínica 
• Métodos de maior resolução → Instrumentos da biologia molecular aplicado a 
citogenética → CITOGENÉTICA MOLECULAR 
FISH (Fluorescent in situ hybridization): 
• Pinkel e cols. (1986) 
• Identificar a presença e localização de determinadas regiões do genoma 
• Sondas de DNA genômico marcadas, hibridizadas em sequencias-alvo: 
cromossomos, núcleos interfásicos 
• Aplicações: Síndromes de microdeleção e microduplicação cromossômica; 
Diagnóstico Pré-Natal; Pesquisa e diagnóstico de câncer 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
34 
 
− Exemplo: DiGeorge/Velocardiofacial; alteração do tipo deleção; região 
cromossômica: 22q11.2. Afeta 1 em 4000 vivos. Alterações crânio 
faciais, defeitos cardíacos e dificuldades de aprendizagem. 
• Diagnóstico (Exemplo da Di George/Velocardiofacial) 
 
• Cariótipo Espectral (SKY) & FISH Multicolorido 
− Detecção de rearranjos de cromossomos balanceados 
− Pinta cada cromossomo de uma cor 
− Não detecta: Pequenas deleções & Rearranjos Intracromossômicos 
 
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 GENÉTICA 
 
 
35 
 
Hibridização Genômica Comparativa (CGH): 
• Kallioniemi et al. (1992) 
• Hibridização competitiva entre DNA teste e DNA normal 
• Identificar desequilíbrios no número ade copias do DNA em céls tumorais 
• Hibridização genômica comparativa baseada em microarranjos (Array-CGH) 
− Comparação entre DNA teste e DNA normal 
− Fragmentos pré-selecionados de DNA fixados → loci-específica 
− Sondas sintetizadas: Oligonucleotídeos (30 – 85 pb) 
− Cobertura de todo o genoma X regiões associadas 
− Objetividade e resolução dos testes moleculares combinada a análise 
de todo o genoma 
− Variação no número de cópias (CNVs – copy-number variations) 
➢ Segmentos de DNA ≥ 1 kb 
➢ Presentes em indivíduos saudáveis e afetados 
− Detecta ganhos e perdas de sequencias de DNA ao longo do genoma 
− Aplicação 
➢ Malformações congênitas; Atraso no desenvolvimento/ 
intelectual; Espectro autista; Epilepsia; Esquizofrenia; 
Transtorno bipolar 
➢ Teste de primeira escolha para investigação de malformações 
congênitas e transtornos neurológicos 
➢ Detecção de desequilíbrios patogênicos em 14 – 18% dos casos 
com atraso no desenvolvimento, déficit intelectuale/ou 
malformações congênitas (Hochstenbach et al., 2011) 
− Interpretação dos desequilíbrios 
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 GENÉTICA 
 
 
36 
 
 
Comparativos das Técnicas de Citogenética: 
 
3.3 ALTERAÇÕES NOS CROMOSSOMOS SEXUAIS 
Cromossomos Sexuais: 
• Antes da 7ª semana de vida do embrião, as gônadas de ambos os sexos são 
iguais 
• Sob influência do cromossomo Y – as gônadas imaturas se tornam testículos 
• Ausência do Y – as gônadas diferenciam-se em ovário 
• Cromossomos X & Y 
− Estruturalmente distintos 
− Originam-se de um par de cromossomos homólogos 
− Evolução dos mamíferos foram perdendo suas homologias, 
degeneração progressiva do Y 
 Cariótipo FISH Array-CGH 
 
 
 
Vantagens 
Todo o genoma 
Baixo custo 
Alterações numéricas 
e estruturais 
Maior resolução que o 
cariótipo 
Rearranjos cromossômicos 
crípticos 
Rearranjos de difícil 
interpretação 
Rápido, não necessita cultivo 
celular 
Todo o genoma 
Alta resolução 
DNA 
Descoberta de novas síndromes 
associadas a CNVs e doenças 
genicas 
Genes candidatos 
Desvantagens 
Baixa resolução 
Cultivo celular 
Lócus específico 
Alto custo, poucos centros 
especializados 
Alto custo, poucos centros 
especializados 
Alterações balanceadas 
Mosaicismo/Triploidia 
Mutações de Ponto 
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 GENÉTICA 
 
 
37 
 
− Especialização X & Y: acumulam genes relacionados à diferenciação e 
função sexual 
− Regiões pseudoautossômicas 
➢ Regiões no X e Y que fazem crossing-over na meiose masculina 
➢ Sequencias de DNA altamente similares 
➢ Região “PAR1” – 2,6Mb (24 genes, 50% função conhecida) 
 Gene “SHOX” – cuja haploinsuficiência contribui para 
certas características da S. de Turner 
 Deleção: falha do emparelhamento dos 
cromossomos sexuais e esterilidade masculina 
➢ Região “PAR2” – 320 kb (4 genes identificados) 
 Deleção: não é necessária para a fertilidade 
• Cromossomo Y 
− Muito menor que o X 
− Representa 2% do genoma haploide 
− Heterocromatina – geneticamente inerte, sequencias repetitivas 
− Acrocêntrico – não apresenta as regiões repetitivas que os outros 
acrocêntricos possuem 
− 50 genes – vários relacionados com a determinação e desenvolvimento 
sexual 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
38 
 
− Região SRY (Sex-determining region Y) 
➢ Principal gene responsável pela determinação gônadas e 
formação testicular 
➢ Presença do cromossomo Y – formação de testículos, 
independente do nº de cromossomo X 
➢ SRY codifica fator de transcrição responsável pela sinalização 
para que a gônada indiferenciada seja transformada em 
testículo → Proteína TDF 
− Fator da Azoospermia – FATOR AZF 
➢ 3 regiões cujas deleções resultam em azoospermia (não produz 
esperma) 
➢ 14 genes codificam proteínas que se expressam nos testículos – 
papel na espermatogênese e na fertilidade masculina 
 
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 GENÉTICA 
 
 
39 
 
Inativação do Cromossomo X – Lyonização: 
• Equalização da dosagem genica entre os sexos. Iguala a expressão genica nos 
dois sexos; expressão de somente um cromossomo X para a maioria dos genes 
• A cromatina do cromossomo X inativo é convertida em heterocromatina 
(Corpúsculo de Barr) 
• Homem: hemizigotos para os genes localizados no X 
• Mulher: podem ser heterozigotas 
Obs.: Hemizigoto refere-se a um gene do qual somente uma cópia 
encontra-se presente no genoma de determinado indivíduo. 
• Ocorre no início da vida embrionária 
− Randomização entre os dois cromossomos X 
− Todas as céls-filhas originadas da cél original terão o mesmo 
cromossomo X inativado 
− Algumas céls expressam os alelos do cromossomo X do pai, outras, os 
alelos do cromossomo X materno 
− Cromossomo X inativo é reativado nas céls germinativas femininas 
quando elas entram em meiose 
• Cromossomo X condensado 
− Céls somáticas durante a interfase 
− Chamado de: Corpúsculo de Barr ou Cromatina Sexual 
• Nem todos os genes do cromossomo X estão sujeitos à inativação 
• Em torno de 15% dos genes X escapam da inativação e permanecem ativos em 
dose dobrada 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
40 
 
• Centro de Inativação do X → região “XIC” 
− Controla a inativação do 2º cromossomo X 
− Somente o X inativo expressa esse gene 
 
Alterações nos cromossomos sexuais: 
• Características 
− Mais frequentes em recém-nascidos do que as aneuploidias de 
autossomos 
− Aconselhamento genético mais complexo 
− Muito indivíduos vivem sem ter alteração detectada – sem problemas 
físicos ou do desenvolvimento. 
• Aneuploidias nos cromossomos sexuais 
− Tipos mais comuns de aneuploidias cromossômicas 
➢ 1 em 400 homens 
➢ 1 em 650 mulheres 
− Com exceção da ausência do X, todas as aneuploidias dos cromossomos 
sexuais são compatíveis com a vida 
Alguma forma de aneuploidia 
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 GENÉTICA 
 
 
41 
 
• Síndrome de Turner 
− Prevalência 1:2500 – 3000 RN 
feminino 
− 45, X 
− 98 – 99% dos fetos são 
abortados na 28ª semana 
gestacional. Correspondem a 
20% de todos os abortos 
espontâneos 
− Mulheres com fenótipo 
característico 
➢ Baixa estatura 
➢ Hipoplasia dos vasos linfáticos 
➢ Infantilismo sexual 
➢ Disgenesia ovariana (atrofia ovariana) 
 Desprovidos de folículos 
 Maiores e inférteis 
 Deficiência de estrógenos – não desenvolvem as 
característica sexuais secundárias 
 Amenorreia primária 
➢ Padrão de malformações maiores e menores variável 
• Síndrome de Klinefelter 
− Prevalência 1:500 – 
1500 RN, masculino 
− 47, XXY 
− 1:300 abortos 
espontâneos 
− É a causa mais 
comum de 
infertilidade em 
homens. 
− Geralmente não é 
reconhecida na 
Figura 2 - S. de Turner. Obs.: Notar o 
pescoço ALADO 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
42 
 
infância. Ocorrem desvios de comportamentos e dificuldade de 
aprendizado. 
− Puberdade normal, mas níveis mais baixos de testosterona 
− Características sexuais secundárias pouco desenvolvidas 
− Fenótipo característico 
➢ Voz afinada 
➢ Ginecomastia 
➢ Ombros estreitos 
➢ Quadris largos 
➢ Crescimento lento da barba 
➢ Pelos pubianos com padrões femininos 
➢ Próstata diminuída de tamanho 
➢ Ereções e ejaculações normais 
• Síndrome do XXY 
− Sem fenótipo característico 
− Alta estatura 
− Anormalidade de comportamento: diminuição da tolerância à frustação 
e do autocontrole e hiperatividade 
− Comportamento agressivo é pouco comum 
− Férteis – o cromossomo extra é eliminado na formação dos 
espermatócitos 
− Inteligência normal 
• Síndrome 47, XXX (Trissomia do X) 
− Sem fenótipo característico 
− Estatura acima da média 
− Puberdade normal e menstruação normal 
− Férteis – crianças cromossomicamente normais 
− Problemas psicológicos 
− Outras polissomias do X 
➢ Deficiência mental 
➢ Problemas comportamentais 
➢ Fertilidade reduzida 
• Outras formas de Aneuploidia do X 
− 46, XY ou 47,XXY → forma de mosaicismo mais comum 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
43 
 
− 48, XXXY ; 48, XXYY ; 49, XXXXY 
− Características 
➢ Quanto maior o nº de cromossomos X; maior será: 
 Estatura 
 Déficit cognitivo 
 Ulcerações na pernas 
 Alterações de membros, dentária e prognatismo 
mandibular 
3.3.1 Casos Clínicos 
Caso Clínico 1: 
Menino de 17 anos é trazido para consulta por sobrepeso e crescimento do tecido 
mamário (ginecomastia). 
Ao exame físico observa-se: 
• Altura: 174cm 
• Peso: 90kg 
• IMC: 29 
• Envergadura: 181cm 
• Ginecomastia bilateral 
• Genitália: pelos pubianos esparsos (Tanner II), testículos pequenos (volume 
2,5 cm3), pênis de aspecto infantil. 
História prévia: gestação e parto sem intercorrências. Na infância, alguma dificuldade 
escolar leve, que se ajustava com reforço e professores particulares. 
Nega histórico familiarde doenças. 
 
Resposta: Trata-se da Síndrome de Klinefelter (47, XXY). Acomete 1:500 – 1000 
nascimentos do sexo masculino. 
 
 
Síndrome de Klinefelter (47, XXY): 
• ~ 1:1000 homens nascidos vivos 
• Fenótipo normal 
• Não apresentam infertilidade 
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 GENÉTICA 
 
 
44 
 
• Tendencia para maior altura 
• Risco aumentado para problemas educacionais e comportamentais, mas não 
apresentam déficit cognitivo 
• Variantes de Klinefelter 
− Síndrome 48, XXXY 
− Síndrome 48, XXYY 
− Síndrome 49, XXXYY 
Caso Clínico 2: 
Casal vem para investigação por infertilidade. Homem, 30 anos e mulher, 28 anos, 
não consanguíneos, tentando engravidar há 3 anos, sem sucesso. 
Negam histórico de doenças, uso de medicações ou histórico familiar de condições 
genéticas. 
Diversos exames ginecológicos realizados na mulher resultaram normais. 
Espermograma do homem resultou em azoospermia. 
Cariótipos realizados no casal resultaram (46,XX) (46,XY). 
Pergunta-se: Há alguma análise genética adicional para ser realizada? 
Obs.: Azoospermia → ausência total de espermatozoides no sêmen 
Resposta: Podem ser realizados exames como PCR ou FISH. Deleções no braço longo 
do cromossomo Y podem estar presentes em até 10% dos casos de infertilidade em homens. 
 
 
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 GENÉTICA 
 
 
45 
 
Caso Clínico 3: 
Uma menina de 14 anos de idade foi encaminhada ao endocrinologista para avaliação 
da ausência de características sexuais secundários (amenorreia primária e não 
desenvolvimento das mamas). 
Apesar de nascida pequena para idade gestacional, ela sempre teve boa saúde e 
possuía intelecto normal. Nenhum outro membro da família tinha problemas semelhantes. 
Seu exame apresentou: baixa estatura, desenvolvimento sexual de estágio infantil e 
tórax largo com mamilos espaçados. 
Seu médico solicitou dosagem do hormônio folículo-estimulante (FSH), do hormônio 
do crescimento (GH), estudo da idade óssea e análise cromossômica. 
Os exames mostraram um nível normal de GH, aumentado de FSH e cariótipo = 
45,X/46,XY [38/12]. 
 A paciente foi tratada com hormônio do crescimento; um ano depois, ela iniciou 
terapia com estrogênio e progesterona para induzir desenvolvimento de caracteres sexuais 
secundários. 
 
a) Explique os achados clínicos descritos. 
b) Explique os exames solicitados e o tratamento proposto. 
c) Que outros riscos à saúde da paciente existem nessa condição? Que outro tratamento 
adicional deverá ser proposto para essa paciente? 
d) A monossomia do X é a única monossomia viável. Discuta as possíveis razões. 
Respostas: 
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 GENÉTICA 
 
 
46 
 
a) Baixa estatura, amenorreia primaria, tórax alargado com os mamilos 
espaçados, pescoço alado, mãos pequenas, pés pequenos, CARDIOPATIAS, 
RINS EM FERRADURAS & OVÁRIOS ATROFIADOS. 
b) Pedir idade óssea (RX das mãos) – crucial para saber o desenvolvimento 
c) Cardiopatia & Função renal comprometida. Gonadoblastoma por causa do 
/46, XY. Outro tratamento; Gonadectomia. 
d) Pelo menos um cromossomo X é necessário para o desenvolvimento 
embrionário viável devido ao alto conteúdo gênico deste cromossomo. A 
monossomia do X (S. de Turner) é viável em 1 – 10% dos casos. 
 
Caso Clínico 4: 
Uma mulher de 38 anos estava grávida de seu primeiro filho. Devido ao seu risco 
relacionado com a idade, ela optou por uma amniocentese para avaliar o cariótipo fetal; esse 
foi normal = 46,XX. 
Entretanto, na 18ª semana de gestação uma ultrassonografia fetal revelou um feto 
masculino normal; um ultrassom detalhado subsequente confirmou o sexo masculino. 
A mulher tinha boa saúde antes e durante a gestação, sem exposição a drogas na 
gravidez. Nem ela nem seu marido tinham história familiar de genitália ambígua, esterilidade 
ou anomalias congênitas. 
A reavaliação da análise cromossômica confirmou 46,XX, mas um cariótipo com FISH 
identificou um sinal de região determinante do sexo do Y (SRY) em um dos cromossomos X. 
 
Com 39 semanas, houve um parto normal espontâneo de um menino 
fenotipicamente normal. 
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 GENÉTICA 
 
 
47 
 
a) Como pode ser explicado esse fenômeno de reversão sexual? 
b) Como é o fenótipo e evolução clínica desses pacientes XX SRY+? 
c) Qual o risco de recorrência para um segundo filho do casal? 
Respostas: 
a) Ocorreu translocação do SRY entre o cromossomo Y para o cromossomo X 
durante a divisão meiótica em um dos gametas paternos. Homem 46, XX +SRY 
b) Infértil, pois apenas o SRY foi transloucado. Os genes AZF’s estão ausentes, 
portanto, causando azoospermia. 
c) A mesma chance epidemiológica dessa síndrome. A taxa de incidência é de 1: 
20000 (de la Chapelle, 1981) 
 
 
 
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 GENÉTICA 
 
 
48 
 
4 PADRÕES DE HERANÇA 
Herança Monogênica: 
• Herança Mendeliana (Genética clássica) 
• Gregor Mendel 
− 1822 – 1884 
− Monge agostiniano 
− Cruzamento com ervilhas 
− Conceito de Hereditariedade 
• Características monogênicas são aquelas determinadas pelos alelos de UM 
ÚNICO LÓCUS GÊNICO 
• Primeira Lei de Mendel 
− Quando qualquer indivíduo produz gametas, os alelos se separam, e 
cada gameta recebe somente um membro de cada par de alelos 
− LEI DA SEGREGAÇÃO 
• Segunda Lei de Mendel 
− Alelos de genes diferentes segregam independentemente um do outro 
durante a formação dos gametas 
− Lei DA SEGREGÇÃO INDEPENDENTE DOS CARACTERES 
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 GENÉTICA 
 
 
49 
 
− Não é universal, porque diz respeito a genes de cromossomos 
separados, mas não necessariamente aos que se encontram no mesmo 
cromossomo 
− Cromossomos segregam independentemente durante a formação dos 
gametas, assim como dois genes em pares de cromossomos separados 
Como avaliar uma família → HEREDOGRAMA: 
• Para avaliar uma família e tentar estabelecer o padrão de transmissão de uma 
doença, o primeiro passo é a construção de um heredograma 
• Heredograma é a representação gráfica da história familiar, com o emprego de 
símbolos padrão. Mostra as conexões familiares entre os indivíduos. 
• Objetivos do heredograma 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
50 
 
− Documentação da HF – fácil interpretação 
− Facilitar a comunicação correta entre os profissionais 
− Base para cálculo do risco de recorrência 
− Determinação do padrão de herança 
− Avaliação genética 
− Aconselhamento genético 
 
Figura 3 - Símbolos básicos do heredograma. 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
51 
 
O Conceito de Fenótipo: 
• O termo genótipo tem sido definido como uma constituição genética individual 
em um locus. O fenótipo é o que atualmente é observado física ou clinicamente. 
• Indivíduos com dois genótipos diferentes, um homozigoto dominante e um 
heterozigoto, podem ter o mesmo fenótipo. 
− Ex.: Fibrose Cística uma condição autossômica recessiva na qual 
somente o homozigoto recessivo é afetado. 
 
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 GENÉTICA 
 
 
52 
 
4.1 HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
Características: 
• Doenças desse tipo são observadas em aproximadamente 1 a cada 200 
indivíduos 
• Individualmente, cada doença autossômica dominante é muito rara nas 
populações, com as mais comuns apresentando frequências genicas de cerca de 
0,001. 
• Na maioria das vezes, as proles afetadas são produzidas pela união de um 
genitor não afetado com um afetado heterozigoto. 
− Cada pessoa afetada possui um dos pais afetados 
− Cerca de metade da prole de um dos pais afetados também será afetada 
• O fenótipo ocorre em ambos o sexo (lembrar que é AUTOSSÔMICO essa 
herança) 
• A herança autossômica dominante é caracterizada pela transmissão vertical 
do fenótipo da doença, ausência de salto de gerações e números 
aproximadamente iguais de homens e mulheres afetados. A transmissão depai para filho pode ser observada. 
• O risco de recorrência de uma doença autossômica dominante é de 50%. Por 
causa da independência, esse risco permanece cons-tante não importando 
quantos filhos, afetados ou não, tenham nascido. 
 
Figura 4 - Heredograma ilustrando o padrão de herança 
da polidactilia pós-axial, uma desordem autossômica dominante. 
Indivíduos afetados são apresentados pelo sombreado. 
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 GENÉTICA 
 
 
53 
 
Acondroplasia: 
• “Nanismo” → membros curtos, tronco largo e estreito, entre outras 
características comuns, que podem ser reconhecidas no nascimento 
• Autossômica dominante 
• Dominância incompleta 
− Heterozigoto tem um fenótipo intermediário entre os homozigotos 
➢ Sendo assim, Heterozigoto é intermediário 
− Homozigoto dominante letal → zigoto incompatível com a vida!! 
Alelo Letal: 
• Combinações de alelos podem ser letais 
• Pode ocorrer em qualquer estágio do desenvolvimento ou da vida 
• Ocorrência de abortos espontâneos 
• Exemplo: Cão Pelado Mexicano 
− Alelos: 
➢ H = perda de pelo (mutante) 
➢ h = presença de pelo (tipo selvagem) 
− Pós cruzamento 
➢ HH = Letal 
➢ Hh = Pelado Mexicano 
➢ hh = Peludo 
 
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 GENÉTICA 
 
 
54 
 
4.2 HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
Características: 
• São relativamente raras nas populações 
• As pessoas afetadas geralmente apresentam dois pais não afetados (portadores 
da doença – heterozigotos → maioria dos casos) 
• O risco de recorrência para irmãos do probando é de 25%. 
− A herança de quase dominância, com risco de recorrência de 50%, é 
observada quando um homozigoto afetado se reproduz com um 
heterozigoto. 
• O fenótipo ocorre igualmente em ambos os sexos 
• Mutações novas são raras (termo técnico = mutação de novo) 
• A consanguinidade está presente com mais frequência em heredogramas 
envolvendo doenças autossômicas recessivas do que em outras que envolvem 
outros tipos de herança 
Albinismo: 
• Mutações no gene que codifica a tirosinase, enzima que metaboliza a tirosina. 
A deficiência resultante da tirosinase cria um bloqueio na via metabólica que 
normalmente leva à síntese do pigmento melanina. 
Figura 5 - Heredograma mostrando o padrão de herança do 
albinismo tirosinase negativo, uma doença autossômica recessiva. A 
consanguinidade nesse heredograma é indicada por uma barra 
dupla entre os pais dos indivíduos afetados. 
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 GENÉTICA 
 
 
55 
 
 
 
Alelo Recessivo Raro: 
• Endogamia: indivíduos de uma pequena população tendem a escolher seus 
parceiros na própria população por razões culturais, geográficas ou religiosas. 
• Os genitores podem não se considerar aparentados, mas possuem uma 
ancestralidade comum 
• Uniões Consanguíneas: 
 
Figura 6 - Uma mulher africana com albinismo 
oculocutâneo, ilustrando a falta de pigmentação no cabelo 
e na pele. Ela não está olhando para a câmera porque seus 
olhos são mais sensíveis à luz do que os das pessoas com a 
pigmentação normal da retina. 
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 GENÉTICA 
 
 
56 
 
• Exemplos de doenças 
− Doença de Tay-Sachs: 
➢ Doença autossômica recessiva; Neurodegenerativa; Fatal no 
início da infância; 100x mais frequentes em judeus Ashkenazi da 
América do Norte – Portadores 1 em 25. No mundo 1:36.000 
nascimentos 
− Fibrose Cística; Doença de Canavan; Glicogenose Tipo I; Anemia de 
Fanconi (Tipo C); Síndrome de Bloom; Doença de Niemann-Pick; 
Mucolipidose Tipo IV & Doença de Gaucher 
Característica Autossômica Dominante Autossômica Recessiva 
Risco de 
recorrência 
usual 
50% 25% 
Padrão de 
transmissão 
Vertical, o fenótipo da 
doença é observado 
geração após geração 
O fenótipo da doença pode ser observado 
em múltiplos irmãos, mas geralmente não é 
observado em gerações anteriores 
Proporção de 
sexo 
Número iguais de homens 
e mulheres afetados 
(geralmente) 
Números iguais de homens e mulheres 
afetados (geralmente) 
Outros 
É possível a transmissão 
do gene da doença do pai 
para o filho 
Algumas vezes se observa consanguinidade, 
especialmente para doença recessivas raras 
Tabela 1 - Uma Comparação das Características Principais dos Padrões de Herança Autossômica 
Dominante e Autossômica Recessiva. 
 
 
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 GENÉTICA 
 
 
57 
 
4.3 CASOS CLÍNICOS SOBRE HERANÇA AUTOSSÔMICA 
Caso Clínico 1: 
Um casal de indivíduos acondroplásicos apresenta a seguinte história: 
• um filho com acondroplasia 
• uma filha com padrão estatural normal 
• uma gestação que resultou em óbito fetal intrauterino 
Questionam sobre essa diversidade no padrão dos filhos e porque houve essa perda 
do último filho. Gostariam de saber qual a chance de isso ocorrer novamente e se o sexo da 
criança interfere nesse risco. 
Resposta: É uma herança 
autossômica dominante. Em Homozigose 
dominante se torna letal. O sexo da criança 
não interfere. Pais são Aa x Aa 
(heterozigotos); a chance da acondroplasia 
ocorrer novamente é de 50% e a chance de ocorrer o gene letal (aa – homozigoto letal) é de 
25%. 
 
Caso Clínico 2: 
Um casal traz sua filha para consulta pois ela apresenta manchas de cor café-com-
leite na pele, semelhantes ao seu irmão. 
Histórico familiar conforme abaixo: 
 
Resposta: É uma Herança Autossômica Dominante com penetrância incompleta e 
expressividade variável. Se trata de um caso de Neurofibromatose. 
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 GENÉTICA 
 
 
58 
 
4.4 FATORES QUE AFETAM A EXPRESSÃO DE GENES CAUSADORES DE DOENÇAS 
Maioria das doenças genéticas varia no seu grau de expressão, e às vezes uma pessoa 
tem o genótipo causador da doença, mas nunca manifesta o fenótipo. Ocasionalmente, 
doenças genéticas são observadas na ausência de qualquer histórico familiar prévio. 
Mutação Nova (ou De Novo): 
• Mutações novas são causas comuns do aparecimento de uma doença genética 
em uma pessoa sem história familial prévia da desordem. 
• O risco de recorrência para os irmãos dessa pessoa é muito baixo, mas o risco 
de recorrência para sua prole pode ser substancialmente aumentado. 
• Para fornecer a estimativa acurada do risco, é essencial saber se a doença de 
um paciente é por causa de uma mutação herdada ou de uma mutação nova. 
Isso pode ser feito somente se o histórico familiar foi bem feito. 
• Exemplo: Acondroplasia 
− 7/8 de todos os casos são causados por mutações novas 
Mosaicismo de Linhagem Germinativa: 
• Ocorre quando todas as; ou 
parte das; células germinativas 
são afetadas por uma mutação 
para a doença, mas as células 
somáticas não são afetadas. 
• Ele eleva o risco de recorrência 
para a prole do genitor 
mosaico. 
• Foi estimado que o 
mosaicismo de linhagem 
germinativa responda por 
mais de 15% dos casos de 
distrofia muscular de 
Duchenne e 20% dos casos de 
hemofilia A, nas quais não existia história familial prévia. 
 
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 GENÉTICA 
 
 
59 
 
Penetrância Incompleta: 
• Quando a expressão de um gene no fenótipo é inferior a 100% 
• Alelo está presente no genótipo, mas nem sempre manifesta no fenótipo 
• Exemplo: Retinoblastoma 
− Autossômica 
dominante 
− Frequência: 1/20.000 
crianças 
− Mutações no gene RB1 
(supressor tumoral) → perda da proteína RB1 funcional 
− Estudos familiares demonstram que a penetrância é de 90%, ou seja, 
10% dos indivíduos que deveriam manifestar o fenótipo, pois são 
portadores obrigatórios do gene, não apresentam a doença 
Expressividade Variável: 
• A gravidade de expressão de várias doenças genéticas pode variar muito; desde 
uma expressão leva até grave 
• A expressividade variável de uma doença genética pode ser causada por efeitos 
ambientais, genes modificadores ou heterogeneidade alélica. 
• Exemplo: Polidactilia 
− Autossômica dominante 
− Posição, número e tamanho dos dedos extras variam nos afetadosObs. 1: Penetrância e expressividade são entidades diferentes. 
Obs. 2: A penetrância é um fenômeno de tudo ou nada: o fenótipo da 
doença é expresso ou não. 
Obs. 3: A expressividade variável se refere ao grau de gravidade do 
fenótipo da doença. 
 
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 GENÉTICA 
 
 
60 
 
Pleiotropia: 
• Genes com mais de um efeito fenotípico perceptível no organismo chamam-se 
pleiotrópicos. A pleiotropia é uma característica comum dos genes humanos. 
• Exemplo: Síndrome de Marfan 
− Autossômica dominante 
− Mutação no gene da Fibrilina-1 (FBN1) 
− Efeito primário: defeito nas fibras elásticas do tec. conjuntivo 
− Efeitos secundários: anomalias esqueléticas, extremidades alongadas, 
deslocamento do cristalino e anomalias cardiovasculares 
− Apresenta expressividade variável 
Heterogeneidade Alélica: 
• Em um determinado locus pode haver muitas mutações 
• Importante causa de variação clínica 
• DIFERENTES ALELOS, MESMO LOCUS & FENÓTIPOS DIFERENTES 
• Exemplo: Fibrose Cística 
− Autossômica recessiva 
− Em torno de 1.400 mutações no gene regulador da condutância 
transmembrana da fibrose cística (CFTR) 
− Alteração no transporte de íons pelas membranas celulares 
Heterogeneidade Fenotípica: 
• DIFERENTES MUTAÇÕES NO 
MESMO GENE & FENÓTIPOS 
DIFERENTE 
• Exemplo: FGFR2 
− FGFR’s – Fatores de 
crescimento de 
Fibroblastos 
− 22 genes 
− Migração celular, crescimento e diferenciação 
− Amplamente expressos em ossos em desenvolvimento 
− Pode ocasionar Síndrome de Apert e Síndrome de Crouzon 
MUTAÇÃO 
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 GENÉTICA 
 
 
61 
 
Heterogeneidade de Locus: 
• Diferentes genes em diferentes cromossomos podem causar o mesmo padrão 
fenotípico 
• Exemplo: Retinite Pigmentosa 
− Autossômica dominante; Autossômica Dominante & Ligada ao X 
− Comprometimento visual – degeneração de fotorreceptores 
− 43 Loci 
➢ 5 formas ligadas ao X 
➢ 14 formas autossômicas dominantes 
➢ 24 formas autossômicas recessivas 
• DIFERENTES GENES, MESMA DOENÇA & MESMO FENÓTIPO 
 
 
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 GENÉTICA 
 
 
62 
 
4.5 HERANÇA LIGADO AO SEXO 
Genes ligados ao sexo são aqueles que se localizam nos cromossomos X e Y. O 
cromossomo X humano é um cromossomo grande, que contém cerca de 5% do DNA do 
genoma nuclear (aproximadamente 155 milhões de pares de bases [155 megabases, 155 Mb]). 
Mais de 1.200 genes já foram localizados no cromossomo X e as doenças causadas por 
esses genes são conhecidas como doenças ligadas ao X. Ao contrário do cromossomo X, o 
cromossomo Y é relativamente pequeno (60 Mb) e contém somente algumas dezenas de 
genes. Anomalias do X são mais bem toleradas que as anomalias similares dos autossomos. 
4.5.1 Herança Recessiva Ligada ao X 
Características: 
• Os padrões de herança e riscos de recorrência para as doenças recessivas ligadas 
ao X diferem substancialmente daqueles das doenças causadas por genes 
autossômicos. 
• Como as mulheres apresentam duas cópias do cromossomo X e os homens 
apresentam somente uma (hemizigosidade), as doenças recessivas ligadas ao X 
são muito mais comuns entre os homens do que entre as mulheres. 
− Homem afetado transmite a condição para todas as filhas. Nunca é 
transmitido diretamente de pai para filho. 
− Filhos de heterozigotos tem 50% de chance de herdar a condição 
(independentemente do sexo). 
• Grande parte dos casos isolados ocorrem por novas mutações (mutação de 
novo) 
• A herança recessiva ligada ao X caracteriza-se pela ausência da transmissão de 
pai para filho, por pular gerações quando os genes são passados por mulheres 
portadoras, e pela preponderância de homens afetados. 
• Os riscos de recorrência das doenças recessivas ligadas ao X são mais complexos 
do que aqueles das doenças autossômicas. O risco depende do genótipo de cada 
um dos pais e do sexo da prole. 
Hemofilia A: 
• Vários tipos de mutações no gene que codifica o Fator VIII de coagulação 
• Afeta 1:5.000 – 10.000 homens 
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 GENÉTICA 
 
 
63 
 
• Sangramento prolongado e hemorragia nas articulações e músculos 
• Tratamento com plasma de doadores (possível origem de contaminação, pois 
antigamente não se fazia uma triagem adequada) 
• Mutações sem sentido e mudança na matriz de leitura 
• Gene normal XH ; Gene mutante Xh 
Daltonismo: 
• Incapacidade na distinção de certas cores 
• Forma clássica – confusão entre verde e vermelho (enxerga marrom) 
 
 
Figura 7 - Teste de Ishihara para daltonismo. 
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 GENÉTICA 
 
 
64 
 
4.5.2 Herança Dominante Ligada ao X 
Características: 
• Há poucas doenças dominantes ligadas ao X, que também são menos 
prevalentes comparadas às recessivas ligadas ao X 
• Assim como as doenças autossômicas dominantes, uma pessoa só precisa 
herdar uma única cópia do gene da doença dominante ligada ao X para 
manifestar o distúrbio 
• Pais afetados não podem transmitir os traços para os seus filhos (homens). 
Todas as suas filhas deverão herdar o gene afetado, de modo que todas serão 
afetadas 
• As mulheres afetadas pela doença geralmente são heterozigotas, apresentando 
50% de chance de transmitir o alelo da doença para seus filhos e filhas 
• As doenças dominantes ligadas ao X exibem padrões característicos de herança 
− Elas são cerca de 2x mais comuns nas mulheres do que nos homens; 
− O fenótipo aparece em todas as gerações e a transmissão de pai para 
filho não é observada. 
 
 
Figura 8 - Heredograma mostrando a herança de 
uma característica dominante ligada ao X. 
X1, cromossomo com alelo normal; 
 X2, cromossomo com alelo da doença. 
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 GENÉTICA 
 
 
65 
 
Incontinência Pigmentar Tipo I: 
• Pigmentação anormal da pele 
• Malformações ou ausência de dentes 
• Alterações oculares e neurológicas 
• Apenas em meninas. Em meninos é tão severa que 
não sobrevivem 
 
 
Característica Dominante Ligado ao X Recessivo Ligado ao X 
Risco de recorrência 
nas uniões de mulheres 
heterozigotas com 
homens normais 
50% dos filhos afetados; 50% das 
filhas afetadas 
50% dos filhos afetados; 50% das 
filhas portadoras heterozigotas 
Risco de recorrência 
nas uniões de homens 
afetados com mulheres 
normais 
0% dos filhos afetados; 100% das 
filhas afetadas 
0% dos filhos afetados; 100% das 
filhas portadoras heterozigotas 
Padrão de transmissão 
Vertical; o fenótipo da doença é 
observado em uma geração após a 
outra 
Algumas gerações podem não 
apresentar a doença, 
representando o padrão de 
transmissão pelas mulheres 
portadoras do gene com a 
mutação 
Proporção em relação 
ao sexo 
As mulheres são 2x mais afetadas 
que os homens (a menos que a 
doença seja fatal no sexo 
masculino 
Prevalência muito maior de 
homens afetados; mulheres 
homozigóticas afetadas são raras 
Outros 
A transmissão de homem para 
homem não é observada; a doença 
tem expressão menos grave em 
mulheres heterozigotas mais do 
que em homens afetados 
A transmissão de homem para 
homem não é observada; algumas 
mulheres heterozigotas 
desenvolvem a doença 
Tabela 2 - Comparação das Características Principais dos Padrões Dominantes Ligados ao X e Recessivos 
Ligados ao X 
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 GENÉTICA 
 
 
66 
 
4.5.3 Herança Ligado ao Y 
Características: 
• Cromossomo Y contém 
relativamente poucos genes 
• Genes ligados ao Y = Genes 
Holândricos 
• A transmissão dos traços 
ligados ao Y ocorre 
exclusivamente de pai para 
filho 
• Não existem casos 
convincentes de variantes 
fenotípicas não sexuais associadas ao cromossomo Y. 
4.5.4 Casos Clínicos 
Caso Clínico 1: 
Uma menina de 6 anos vem para consulta por baixa estatura e fragilidade óssea. 
Apresenta membros inferiores e superiores arqueados. Sua irmã mais velha e o pai 
apresentam histórico semelhante, além deoutros membros da família. 
 
Resposta: É uma Herança Ligada ao X dominante. Chama-se Raquitismo 
Hipofosfatêmico Ligado ao X. 1/3 dos casos dessa doença são mutações de novo. 
 
Figura 9 - Heredograma característico de 
herança ligada ao Y. 
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 GENÉTICA 
 
 
67 
 
Caso Clínico 2: 
Um menino de 6 anos é trazido para consulta por seus pais com relato de que vem 
apresentando quedas frequentes e dificuldade para movimentos como subir escadas. Está no 
primeiro ano da escola e apresenta um comportamento bastante agitado. 
Pais saudáveis, não consanguíneos, sem história familiar de doenças. 
Heredograma da família mostrado abaixo. 
Um exame de sangue chamado CK foi realizado e resultou muito aumentado em seus 
valores. Uma biópsia de músculo foi solicitada. 
 
Resposta: É uma Herança Ligada ao X Recessivo. Chama-se Distrofia Muscular de 
Duchenne. 
 
 
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 GENÉTICA 
 
 
68 
 
4.6 HERANÇA NÃO TRADICIONAL 
Os padrões clássicos de herança monogênica estão de acordo com os princípios da 
herança mendeliana. Contudo, há doença genéticas que não seguem estes padrões 
tradicionais de herança. 
Dogmas: 
• Dogma 1: Os alelos mutantes as transmitidos dos pais para a prole de modo 
inalterado. 
− Exceção: Doenças de Expansão de Trinucleotídeos. 
• Dogma 2: Os alelos de um dado gene de ambos os pais são expressos na prole 
de modo igual. 
− Exceção: Doenças de Imprintig Genômico 
• Dogma 3: A Herança mendeliana clássica mostra padrões de herança nuclear 
com heredogramas que seguem padrões típicos. 
− Exceção: Doenças com Mutação no DNA Mitocondrial. 
4.6.1 Doenças com Expansões de Trinucleotídeos 
Desde o início do século XX, pesquisadores observaram que algumas doenças 
genéticas pareciam se manifestar em idades mais precoces e/ou exibiam uma expressão mais 
grave nas gerações mais recentes do heredograma. 
Ocorre, então, 2 fenômenos: 
• Fenômeno da ANTECIPAÇÃO (Clínico) 
• Fenômeno da EXPANSÃO (Genético) 
Obs. 1: Ao passar da geração – aumenta a expansão e diminui a idade 
de apresentação clínica da doença. 
Obs. 2: tamanho da repetição diretamente relacionado à gravidade da 
doença e idade de início dos sintomas. 
Obs. 3: Tamanho da expansão pode ser influenciada pelo SEXO do 
genitor que transmite. Tende a ser mais influenciada pelo sexo masculino. 
As sequencias repetidas de trinucleotídeos ocorrem ao longo de todo o genoma 
humano (íntrons e éxons). São considerados como polimorfismos na população. São 
Gabriel Fischer Bonilla – ATM 26/1 
 GENÉTICA 
 
 
69 
 
transmitidos em estado ESTÁVEL para a prole, porém, quando em estado “expandido” podem 
causar doenças. 
Não há uma linha divisória absoluta entre o nº normal de repetições e o nº associado 
À doença, mas as expansões patológicas podem ser divididas em pré-mutações e mutações. 
• Pré-Mutação: 
− Expansões acima da variação normal, mas ainda associadas à fenótipo 
NORMAL 
− Instáveis em sua transmissão para a prole (meiose) – comumente levam 
a mutação completa na prole. 
Doenças de Huntington: 
• Herança autossômica dominante 
• Epidemiologia 
− 1:20.000 caucasianos 
− Incomum: japoneses e africanos 
− Início: 30 – 50 anos (2 – 80) 
• Localização: cromossomo 4 (4p16.3) 
• Expansões: 
− Apresentações 
➢ Não afetados: 11 – 35 cópias (CAG) 
➢ S/ doenças mas com expansão: 36 – 38 cópias (CAG) 
➢ Pessoas com a doença: 36 – 100 cópias (CAG) 
− Via paterna; 80% dos casos com início antes dos 20 anos têm expansões 
maiores, transmitidas pelo pai 
• Produto Gênico: Huntingtinina (poliglutamina) → função desconhecida (leva a 
um acúmulo de agregados tóxicos proteicos 
no SNC) → Morte Neural Precoce 
• Fisiopatogenia 
− Perda substancial de neurônios 
− Diminuição da captação de glicose 
pelo cérebro 
− Área mais afetada: Corpo Estriado 
− Perda de até 25% do peso cerebral 
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• Quadro Clínico: 
− Perda progressiva do controle motor (Coréia) 
− Distúrbios psiquiátricos (demência/distúrbios afetivos) 
− Curso clínico progressivo: intervalo diagnóstico-morte → 15 anos 
− História Natural: 
➢ Dificuldade de deglutição → pneumonia por aspiração (1ª 
causa de morte) 
➢ Hematoma Subdural (TCE) 
➢ Suicídio 
− Tto.: Suporte 
➢ Haloperidol 
➢ Benzodiazepínicos 
➢ Antidepressivos 
➢ Antipsicóticos 
 
 
Tabela 3 - Principais enfermidades determinadas por expansões de repetições trinucleotídicas. 
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4.6.2 Doença com Imprinting Genômico 
Para alguns genes humanos, um dos alelos é transcricionalmente inativo (nenhum 
mRNA é produzido), dependendo de qual dos genitores o alelo foi herdado. 
• Por exemplo, um alelo transmitido pela mãe estaria inativo, enquanto o mesmo 
alelo transmitido pelo pai estaria ativo. 
Desta forma, o indivíduo normal teria somente uma cópia transcricionalmente ativa 
do gene. Esse processo de silenciamento gênico é conhecido como imprinting, e os genes 
transcricionalmente silenciados são denominados imprintados. 
100 genes humanos imprintados e a maioria deles está localizada em regiões 
genômicas que contêm clusters (grupos) de genes imprintados. 
Ocorre por meio de um processo chamado metilação, que vai regular a expressão. 
• A fixação dos grupos metil nas regiões 5’ dos genes, juntamente com a 
hipoacetilação das histonas e a condensação da cromatina, inibe a ligação das 
proteínas que promovem a transcrição. 
• Tal processo se assemelha sob vários aspectos ao processo de inativação do X 
discutido anteriormente. 
Obs. 1: Alguns genes de doenças podem expressar-se de diferentes 
formas quando herdados de um sexo ou de outro. Isto se chama imprinting 
genômico. 
Obs. 2: Não importa o sexo do indivíduo afetado; a diferença é de 
"onde" está vindo (se é o do pai ou da mãe). 
Mutação no Braço longo do cromossomo 15 (15q11 – q13) → deleção de 3 – 4 Mb (mil 
pare de bases): 
• Quando é no cromossomo herdado do pai → Síndrome de Prader-Willi 
− Baixa estatura, hipotonia, mãos e pés pequenos, hiperfagia e 
obesidade, retardo mental leve a moderado, TOC & Hipogonadismo. 
• Quando é no cromossomo herdade da mãe → Síndrome de Angelman 
− RM grave, convulsões e ataxia, desordens de sono, hiperatividade, 
falhas de linguagem, disposição feliz e risos paroxísticos. 
 
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Figura 10 - Ilustração do efeito do imprinting nas deleções do cromossomo 15. A, A herança da deleção 
proveniente do pai produz a síndrome de Prader-Willi (PWS) (note o lábio superior em forma de V invertido, mãos 
pequenas e obesidade truncal). B, A herança da deleção proveniente da mãe produz a síndrome de Angelman (note 
a postura característica). C, Heredogramas ilustrando o padrão de herança dessa deleção e o status de ativação 
dos genes na região crítica. 
Dissomia Uniparental: Condição na qual o indivíduo herda duas cópias de um 
cromossomo de um dos pais e nenhuma cópia do outro. Causa imprinting. Raridade da raridade. 
 
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4.6.3 Doenças com Mutação no DNA Mitocondrial 
A maioria das doenças genéticas é causada por alterações no genoma nuclear. 
Entretanto, um pequeno, porém significativo, número de doenças pode ser causado por 
mutações no DNA mitocondrial. Em virtude das propriedades particulares da mitocôndria, 
essas doenças exibem modos característicos de herança e um alto grau de variabilidade 
fenotípica. 
As mitocôndrias desempenham funções vitais na produção aeróbia de energia e são 
as únicas organelas citoplasmáticas das células eucarióticas a possuir DNA próprio, designado 
DNA mitocondrial. 
• As proteínas codificadas pelo genoma mitocondrial são componentes essenciais 
de 4 dos 5 complexos responsáveis pela fosforilação oxidativa mitocondrial (I, 
III, IV e V).