Via acetato-malonato

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28/08/2016 
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BIB 0315 – Metabólitos Vegetais: Origem, Diversidade e Aplicações 2016 
Via do Acetato-Malonato 
Prof. Marcelo J. Pena Ferreira 
BIB 0315 – Metabólitos Vegetais: Origem, Diversidade e Aplicações 2016 
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CO2 + H2O 
GLICOSE 
PIRUVATO 
3-FOSFOGLICERATO (3-PGA) 
VIA DO 
METILERITRITOL-
FOSFATO (MEP) 
ACETIL-CoA 
VIA DO 
ACETATO-
MEVALONATO 
TERPENÓIDES 
MONOTERPENOS (C10) 
SESQUITERPENOS (C15) 
DITERPENOS (C20) 
TRITERPENOS (C30) 
ESTERÓIDES 
CAROTENÓIDES 
CICLO DE 
KREBS 
VIA DO 
ACETATO-
MALONATO 
DERIVADOS DE ÁCIDOS 
GRAXOS 
CUTINA 
SUBERINA 
CERAS 
POLIACETILENOS 
FOSFOENOLPIRUVATO 
ERITROSE-4-
FOSFATO 
VIA DO CHIQUIMATO 
SUBSTÂNCIAS 
FENÓLICAS 
SUBSTÂNCIAS 
FENÓLICAS 
AMINOÁCIDOS 
AROMÁTICOS 
AMINOÁCIDOS 
ALIFÁTICOS 
METABÓLITOS 
NITROGENADOS 
ALCALOIDES 
GLICOS. 
CIANOGÊNICOS 
GLUCOSINOLATOS 
POLIAMINAS 
FLAVONÓIDES 
FENILPROPANÓIDES 
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• Precursora de policetídeos: cadeias poli--ceto 
 
 
• Compreende as seguintes classes de metabólitos: 
• Ácidos graxos; 
• Poliacetilenos; 
• Prostaglandinas; 
• Antibióticos macrolídeos; 
• Várias substâncias aromáticas: 
xantonas, antraquinonas, tetraciclinas.... 
Via do acetato-malonato 
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Via do acetato-malonato 
Formação da cadeia poli--ceto: ocorre com a carboxilação da Ac-CoA à 
malonil-CoA (na presença de ATP, HCO3- e coenzima biotina) acetil-CoA
-CO2
malonil-CoA
acetoacetil-CoA poli--ceto-éster
malonil-CoA -CO
2
aromáticos 
macrolídeos 
ácidos graxos 
sem redução dos 
grupos ceto 
todos grupos 
ceto reduzidos 
redução/ 
desidratação 
-cetoéster hidroxiéster 
redução desidratação 
éster conjugado 
redução 
éster reduzido 
ACP: proteína carreadora de acila 
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Via do acetato-malonato – Ácidos graxos e derivados 
1. Ácidos graxos 
Biossintetizados pela enzima ácido graxo sintase (do inglês: FAS) 
Animais e fungos: FAS tipo I – proteína multifuncional com sete 
domínios funcionais 
Plantas e bactérias: FAS tipo II – conjunto de enzimas separadas 
codificadas por sete genes diferentes 
Malonil-CoA Malonil-CoA 
acetil-CoA acetil-CoA 
Unidade 
Iniciadora 
Unidade 
Iniciadora 
Unidades extensoras Unidades extensoras Ácido palmítico 
(16:0) 
Ácido esteárico 
(18:0) 
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Via do acetato-malonato – Ácidos graxos e derivados 
1. Ácidos graxos 
Frequentemente possuem n° par de C e esterificados ao glicerol 
Triglicerídeos: Lipídeos de reserva de plantas oleaginosas 
 Geralmente presentes em: 
 Sementes: legumes, cereais, palmeiras; Frutos: oliva, abacate 
G 
L 
I 
C 
E 
R 
O 
L 
ÁCIDO 
GRAXO 
ÁCIDO 
GRAXO 
ÁCIDO 
GRAXO 
Importante reserva energética para o embrião 
Saturados 
Aves e mamíferos Insaturados 
Graxas e gorduras Vegetais: óleos 
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Via do acetato-malonato – Ácidos graxos e derivados 
1. Ácidos graxos 
 Espécies vegetais e peixes contém predominantemente 
triglicerídeos de ácidos graxos insaturados. 
Ácido oleico - 18:1 (9c) 
Espécies de clima frio produzem % de ácidos graxos poliinsaturados  
manter a fluidez. 
Óleo de Colza – Brassica napus 
[ ] C20, C22 (ácido erúcico) e de 
glicosinolatos 
Variedades genetica//e 
modificadas: Canola 
“Canadian oil low acid” 
% de -3 e -6 
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Via do acetato-malonato – Ácidos graxos e derivados 
1. Ácidos graxos 
 Organismos eucariontes: 9-desaturase 
 Espécies vegetais 
Ácido oleico - 18:1 (9c) 
Espécies animais – dieta: ácido linoleico 
prostaglandinas 
tromboxanos 
leucotrienos 
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Oenothera biennis – Onagraceae 
Sementes: óleo de prímula 
Óleo: suplemento alimentar 
glicerídeos de ácido -linolênico (7-14%) 
glicerídeos do ácido linoleico (65-80%) 
Usos adicionais: 
tratamento tensão pré-menstrual 
esclerose múltipla 
mastalgia 
Dilinoleil--linolenil-glicerol: tratamento 
da neuropatia e retinopatia relacionadas 
ao diabetes 
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Ricinus communis - Euphorbiaceae 
ácido oleico 
ácido ricinoleico 
oleato 12-hidroxilase 
PL: fosfolipídio 
 
ácido undecenóico 
Óleo de rícinio: purgante, base de emolientes e fabricação sabões 
 
Emprego do óleo para preparação de biodiesel 
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Via do acetato-malonato – Ácidos graxos e derivados 
1. Ácidos graxos 
 Fosfolipídeos: Componentes estruturais de membranas celulares; 
 Constituído por diacil-éster do glicerol 3P: ácido fosfatídico 
 O grupo fosfato pode estar ligado a colina, etanolamina, serina, 
mioinositol formando fosfatidilcolina , ........ 
 
Fosfatidilcolina: lecitina 
Lipossomos: potencial interesse em 
sistemas “drug delivery”. 
PAF (fator agregação plaquetária): 
ativa plaquetas sanguíneas; contribui 
para efeitos como trombose, alergias e 
inflamações. 
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Via do acetato-malonato – Ácidos graxos e derivados 
2. Ceras cuticulares 
 Constituída por longas cadeias alifáticas tais como n-alcanos, alcoóis 
graxos (1° e 2°), aldeídos e cetonas, ácidos graxos livres e ésteres. 
Também encontrados: triterpenos e esteróides. 
Lamela média (pectinas) 
Parede celular 1ª 
Cera epicuticular Matriz de cutina 
Matriz de cutina 
“embebida” por ceras: 
Cera intracuticular 
Capa cuticular: cutina + celulose 
aderida a lamela média 
Cutícula (cutina + ceras): 
Um dos fatores para a 
conquista do ambiente 
terrestre 
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Via do acetato-malonato – Ácidos graxos e derivados 
Cutícula 
 Constituída por cutina (biopolímero de estéres de ácidos graxos C16 
ou C18) e 2 tipos de ceras: 
 epicuticular: depositada sobre a superfície da cutina 
 intracuticular: incorporada a matrix de cutina 
...O-(CH2)15-C-O-(CH2)9-CH-(CH2)7-C....
(CH2)7-CH-(CH2)9-O-C-(CH2)7-CH-(CH2)9-O-C....
O... O...
Estrutura parcial da molécula de cutina 
Cutina: Principal constituinte da cutícula que recobre as paredes 
celulares externas da epiderme dos órgãos aéreos 
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Produção (Biossíntese) das ceras 
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Via do acetato-malonato – Ácidos graxos e derivados 
Funções da Cutícula 
A: Redução da perda de água não estomática e difusão de gases; 
B: Evita acumulação de água e pó; E: Camada fotoprotetora; 
C: Participa da interação planta-inseto; F: Promove suporte mecânico 
D: Participa da tradução de sinais para ativação de genes específicos; 
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Hidrofobicidadeda cutícula depende da composição relativa das frações 
de hidrocarbonetos, álcoois e aldeídos (mais relacionada com as ceras); 
Fig. 3 – Evaporation rates (E) in Whatman paper discs 
impregnated with constituents separated from foliar epicuticular 
waxes of species from caatinga and cerrado. Empty symbols 
correspond to triterpenoids. () ursolic acid, () hentriacontan-16-
one, () lupeol, () lupeol + β-amyrin, () epifriedelinol, ()n-
alkanes. Values correspond to means ± sd (n = 30), obtained at 
25◦C and 65% relative humidity. 
alcanos são mais eficientes 
que terpenóides como 
barreiras a perda de água 
Oliveira et al. Epicuticular waxes from caatinga and cerrado species and their efficiency against water loss. 
Anais da Academia Brasileira de Ciências (2003) 75(4): 431-439 
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Via do acetato-malonato – Ácidos graxos e derivados 
3. Poliacetilenos 
 Obtidos pela desaturação de ácidos graxos insaturados 
Atuam como componentes de defesa 
nas espécies produtoras 
Atividades: 
 Inseticida 
 Supressora alimentação de insetos 
 Fitoalexinas 
 Efeitos fototóxicos 
ácido oleico - 18:1 (9c) 
ácido linoleico - 18:2 (9c,12c) 
ácido crepenínico - 18:2 (9c,12a) 
ácido deidrocrepêninico - 18:3 (9c,12a,14c) 
18:3 (9c,12a,14a) 
18:4 (9c,12a,14a, 16a) ácido deidromatricaria - 10:4 (2t,4a,6a,8a) 
 
 -oxidação e isomerização 
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Via do acetato-malonato – Ácidos graxos e derivados 
3. Poliacetilenos 
 Ocorrência: especialmente comuns em Asteraceae e Apiaceae; 
 Fungos basidiomicetos 
 Geralmente, substâncias altamente tóxicas 
cicutoxina 
Bidens pilosa - Asteraceae 
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+ de 10.000 ocorrências 
em Asteraceae 
APG-III (2009) 
 
POLIACETILENOS 
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aromáticos 
macrolídeos 
ácidos graxos 
sem redução dos 
grupos ceto 
todos grupos 
ceto reduzidos 
redução/ 
desidratação 
-cetoéster hidroxiéster 
redução desidratação 
éster conjugado 
redução 
éster reduzido 
Via do acetato-malonato – Policetídeos 
Biossintetizados pela enzima policetídeo sintase (do inglês: PKS) 
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Via do acetato-malonato – Policetídeo sintases 
Tipos de PKS’s 
 
PKS – tipo I: proteínas multifuncionais muito grandes com domínios 
funcionais individuais, podendo esses ser iterativos ou não. 
 Responsáveis: biossíntese de macrolídeos 
 Unidade iniciadora: Ac-CoA ou Pro-CoA 
 Unidade extensora: Mal-CoA ou Me-Mal-CoA 
 Ocorrem: fungos e bactérias 
PKS – tipo II: complexo proteínas monofuncionais iterativas. 
 Responsáveis: biossíntese de aromáticos 
 Unidade iniciadora: pode variar 
 Unidade extensora: Mal-CoA 
 Ocorrem: restritas a bactérias 
Ambos tipos utilizam proteínas carreadoras de grupos acila (ACP) para 
ativar substratos e realizar crescimento intermediário policetídico. 
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Via do acetato-malonato – Policetídeo sintases 
Propionil-CoA 
9x malonil-CoA 
15 etapas Doxorubicina 
Tetraciclinas 
Acetil-CoA Malonil-CoA Metil-Malonil-CoA Anfotericina B 
Macrolídeos 
4 etapas 
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Via do acetato-malonato – Policetídeo sintases 
Tipos de PKS’s 
 
PKS – tipo III: proteínas homodiméricas que empregam os dois sítios 
ativos funcionalmente independentes para realizar as reações. 
 Responsáveis: biossíntese de vários PN aromáticos 
 Ocorrem: fungos, bactérias e espécies vegetais 
 Unidade iniciadora: variável 
 Unidade extensora: Mal-CoA 
Subtipos de acordo com o iniciador: 
 Benzoil-CoA: bifenil-sintase (BIS) e benzofenona-sintase (BPS) 
 Coumaroil-CoA: chalcona sintase (CHS) e estilbeno sintase (STS) 
 Antraniloil-CoA: acridona sintase (ACS); ....... 
Somente utilizam ésteres de CoA ao 
invés de ACP para realizar crescimento 
intermediário policetídico. 
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Via do acetato-malonato – Policetídeo sintases 
Evolução das PKS-III 
 
 Diversidade: relacionada modificações fora da tríade catalítica 
Reação inicial Descarboxilação do malonil Extensão policetídica 
 influência no tamanho da cavidade do sítio ativo 
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BIB 0315 – Metabólitos Vegetais: Origem, Diversidade e Aplicações 2016 Árvore filogenética de PKS-III 
 duplicação e posterior refuncionalização 
gene  chave para explicar a diversidade 
metabólica 
Phytochemistry 2009, 70, 1719-1727 
BIB 0315 – Metabólitos Vegetais: Origem, Diversidade e Aplicações 2016 
PKS-III funcionalmente diferentes de CHS 
Em vermelho os diversos iniciadores empregados pelas PKS-III 
Phytochemistry 2007, 68, 2831-2846 
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Via do acetato-malonato – Policetídeos aromáticos 
acetil-CoA malonil-CoA poli--cetoéster 
Caminho B Caminho A 
ácido orselínico 
acetofenonas 
Iniciador: Acetil-CoA 
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Via do acetato-malonato – Policetídeos aromáticos 
1. Antraquinonas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Crisofanol-antrona Crisofanol 
Aloe-emodina Reína 
Produzidas por espécies vegetais e fungos 
 
Famílias: Fabaceae, Rhamnaceae, 
Polygonaceae, Xanthorrhoeaceae 
acetil-CoA malonil-CoA 
7x 
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Via do acetato-malonato – Policetídeos aromáticos 
1. Antraquinonas 
Senosídeos: Cassia angustifolia e C. senna 
Estimulam movimento peristáltico do intestino 
Cascarosídeos: Rhamnus purshianus 
Reína antrona 
tautomerismo ressonância 
Reína diantrona 
 
Senosídeo A/B 
Acoplamento 
radicalar 
O-glicosilação 
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Via do acetato-malonato – Policetídeos aromáticos 
1. Antraquinonas 
Xanthoria parietina 
Parietina 
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Via do acetato-malonato – Policetídeos aromáticos 
1. Antraquinonas 
Hypericum perforatum – Hypericaceae : Erva de São João: Antidepressivo 
Emodina Emodina antrona 
Hipericina 
Hiperforina 
Floroglucinol 
MEP ou MEV 
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Via do acetato-malonato – Policetídeos aromáticos 
2. Floroglucinóis : precursor aas. 
Hiperforina 
3x malonil-CoA 
Isobutiroil-CoA Floroisobutirofenona 
DMAPP 
DMAPP 
GPP 
Isovaleroil-CoA 
Floroisovalerofenona 
Deoxiumulona Humulona 
3x malonil-CoA 
Humulus lupulus – Cannabaceae 
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Via do acetato-malonato – Policetídeos aromáticos 
3. Benzofenonas e Xantonas : precursor benzoil-CoA. 
benzofenona 
-mangostin 
benzoil-CoA 
malonil-CoA 
Fenilalanina: chiquimato 
Distribuídasprincipalmente em Clusiaceae e Gentianaceae 
preniladas polioxigenadas 
MEP ou MEV 
BPS 
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Via do acetato-malonato – Policetídeos aromáticos 
4. Flavonóides e Estilbenos: precursor coumaroil-CoA. 
Chiquimato 
p-coumaroil-CoA 
3x malonil-CoA 
Estilbeno 
Flavonóide 
 
Chiquimato 
Chiquimato 
Acetato-Malonato 
Acetato-Malonato 
BIOSSÍNTESE MISTA !!! 
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Referências Bibliográficas 
• P.M. Dewick, Medicinal Natural Products – A Biosynthetic 
Approach. 3th Ed., 2009. 
 
• L. Beerhues & B. Liu, Phytochemistry 2009, 70: 1719-1727