Toxicocinética e toxicodinâmica

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07/03/2022
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Toxicocinética
• A toxicocinética estuda o caminho e movimento que as
substâncias percorrem no organismo, além da sua velocidade.
• Desta forma, é possível tentar prever o grau de toxicidade
que as substâncias oferecem.
Toxicocinética: fases
• A toxicocinética preconiza uma sequência de etapas:
– Absorção;
– Distribuição;
– Metabolização;
– Excreção.
Fonte: https://cdn2.hubspot.net/hubfs/378579/Blog_images/adme.png
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Absorção
Fonte: 
https://cdn2.hubspot.net/hubfs/378579/B
log_images/adme.png
Absorção
• A absorção consiste na passagem das substâncias químicas
pelos tecidos até chegar ao sangue.
• Para que seja compreendido o processo de absorção, é
necessário compreender os mecanismos que interferem
neste processo, como a passagem dos xenobióticos por meio
das membranas celulares e seu transporte no organismo.
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Absorção
• A absorção depende de fatores relacionados com os
xenobióticos e com os pacientes:
Xenobiótico Paciente
Lipossolubilidade/ hidrossolubilidade Vascularização
pKa (grau de ionização) Superfície de absorção
Tamanho da partícula Permeabilidade capilar
Via de exposição Metabolismo de primeira passagem
Estados patológicos (diarreia ou vômitos)
Translocação de agentes
• Existem dois mecanismos principais para a translocação dos
xenobióticos no organismo:
– Fluxo de massa: rápido e de longa distância proporcionado pelo
sistema circulatório, linfático ou outros.
– Transporte por membranas: cobre apenas pequenas distâncias, e
depende das características físico-químicas das substâncias.
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Transporte por Membranas Plasmáticas
• A membrana plasmática possui característica lipídica,
portanto servem como barreira entre os comportamentos
aquosos do organismo (meio intra e extracelular).
Fonte: https://www.estudopratico.com.br/wp-
content/uploads/2013/05/membrana-plasmatica.jpg
Transporte por Membranas Plasmáticas
• As moléculas de baixo peso molecular atravessam as
membranas por diversos processos:
– Difusão direta;
– Difusão facilitada (transportador);
– Poros aquosos (aquasporinas);
– Transporte ativo (com gasto de ATP);
– Pinocitose.
Transporte passivo: a favor do 
gradiente de concentração, ou seja, 
do “maior para o menor”.
Sem gasto direto de energia.
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Transporte por Membranas Plasmáticas
Fonte: Rang et al., 2007. 
Transporte por Membranas Plasmáticas
• Muitos xenobióticos possuem baixo peso molecular, portanto,
para atravessar membranas, suas características físico-
químicas são importantes:
– Coeficiente de difusão: determina a difusibilidade do xenobiótico
pela membrana, e está ligado diretamente com seu peso molecular.
– Grau de ionização: as formas eletrônicas apolares (sem carga)
possuem maior capacidade que as formas iônicas (com carga) de
atravessar membranas.
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Grau de ionização dos agentes
• Os xenobióticos podem ser ácidos ou bases fracas, portanto é
possível que o seu estado elétrico sofra variação de acordo
com o pH do meio.
• Neste contexto, torna-se importante o pKa dos agentes
tóxicos, ou seja, sua constante de equilíbrio ácido-base em
solução aquosa em que 50% das moléculas se encontram na
forma ionizada.
Grau de ionização dos agentes
• Para determinar o estado iônico da substância química, é
necessário confrontar seu pKa com o pH do meio.
Fonte: Brunton et al., 2012.
Equação de Henderson-Hasselbalch:
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Grau de ionização dos agentes
• Como se comportariam um ácido fraco e uma base fraca nos
diferentes pH do trato digestório? Qual seria absorvido e qual
seria aprisionado ionicamente?
Fonte: 
https://qph.fs.quoracdn.net/main-qimg-
35c19f342b188676453dbeec647ffbae
Fonte: 
https://www.pharmacologicalsciences.u
s/pharmaceutical-
chemistry/images/2583_462_803.jpg
pH dos compartimentos orgânicos
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Ionização de agentes ácidos
Fonte: Rang et al., 2007. 
Ionização de agentes básicos
Fonte: Rang et al., 2007. 
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pKa de alguns fármacos
Fonte: Rang et al., 2007. 
Outros fatores de interferência
• São considerados outros que interferem na absorção:
– Fluxo sanguíneo na área absortiva;
– Área de superfície absortiva;
– Número e disposição das barreiras a serem transpostas;
– Alimentos e motilidade gastrointestinal.
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Absorção Intestinal
• Embora xenobióticos ácidos possam ser mais bem absorvidos
no estômago, a superfície de contato é muito menor se
comparado com o intestino.
Fonte: 
https://lh3.googleusercontent.
com/proxy/Vw3OZ9VIafMKhU
QC-
7xaaJxG6LoIgqF604rEXvF1Mbs
V8Z4KoM7tO3bo4mocDyAqITj
k-
8_shjdmS69aUhZd60A96xcsctu
USuXNwUl_8x6pdv2ahsA
Motilidade gastrintestinal
• Em casos em que a motilidade gastrintestinal está
aumentada, diminui o tempo em que o xenobiótico fica no
intestino e sua absorção:
– Fármacos pró-cinéticos: metoclopramida, domperidona.
– Estados patológicos: diarreia, doença celíaca (intolerantes ao
glúten).
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Absorção Dérmica
• A pele é um órgão formado de diversas camadas, geralmente
impermeável à maioria dos íons e soluções aquosas.
Fonte: https://media.istockphoto.com/vectors/the-
structure-of-human-skin-cells-vector-id499841483
• Para maior absorção, os
xenobióticos precisam ser
sólidos, gases, ou líquidos
lipossolúveis. Apenas
substâncias com alto
coeficiente de partição
óleo/água conseguem
alcançar a circulação
sistêmica por meio da
pele.
Absorção por Via Respiratória
• Trata-se de uma importante via de entrada de xenobióticos no
organismo.
• Partículas sólidas:
– Menores de 1 µm: alcançam os alvéolos pulmonares (absorção linfática,
fagocitose ou aspirado na região traqueobronquial), ou removidos por
movimentos ciliares.
– De 2 a 5 µm: depositam-se na região traqueobronquial (aspirado ou
removido).
– Acima de 5 µm: retenção na nasofaringe posterior remoção por espirro
ou limpeza nasal.
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Absorção por Via Respiratória
• Partículas gasosas: depende da solubilidade do xenobiótico
no sangue.
• Após chegarem aos alvéolos, uma quantidade da substância é
absorvida para o sangue, até alcançar um equilíbrio dinâmico
(quantidade absorvida = quantidade exalada).
• O coeficiente de partição sangue/ar define a cinética deste
equilíbrio.
Absorção por Via Respiratória
• Alto coeficiente de partição sangue/ar: substâncias com alta
solubilidade no sangue (clorofórmio) passam facilmente para o
plasma, então o equilíbrio é mais demorado.
– Fator limitante: respiração
• Baixo coeficiente de partição sangue/ar: substâncias com baixa
solubilidade no sangue (etileno) passam com maior dificuldade
para o plasma, então ocorre rápida saturação e equilíbrio rápido.
– Fator limitante: circulação
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Distribuição
Fonte: http://sis.posestacio.com.br/sistema/rota/rotas_81/158/scorm/farmaconetica/m1_001/objetos/pdf.pdf
Distribuição
• A distribuição consiste na passagem dos agentes da corrente
sanguínea para os líquidos intersticiais e intracelulares dos tecidos
do organismo.
• Fatores que afetam a distribuição:
– Fluxo sanguíneo e linfático tecidual;
– Lipossolubilidade e grau de ionização;
– Ligação com proteínas plasmáticas;
– Presença de barreiras (barreira hematoencefálica e placenta).
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Distribuição
• A água representa cerca de 70% do peso corporal, dividida
em diversos compartimentos.
Fonte: Rang et al., 2007. 
Ligação com proteínas plasmáticas
• O xenobiótico quando está ligado em proteínas plasmáticas não
consegue atravessar membranas e não realiza sua ação biológica,
ou seja, a forma ativa corresponde à fração livre.
– Albumina: ligação com substâncias ácidas
– Alpha-glicoproteína ácida: ligação com substâncias alcalinas
• Problemas hepáticos comprometem a produção de proteínas
plasmáticas, o que pode acentuar a intoxicação.
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Fluxo Sanguíneo
• Inicialmente, os órgãos mais irrigados recebem as maiores
quantidades de xenobióticos.
Fonte: 
https://www.medicinanet.com.br/imagens/201410291034
19.jpg
Fluxo Sanguíneo
• Com o passar do tempo, os demaisórgão também recebem, e
inclusive podem servir como depósito.
• Exemplos:
– Tetraciclina: acúmulo nos dentes.
– Anestésicos: acúmulo no tecido adiposo.
– Digitálicos: acúmulo nos músculos.
– Chumbo: acúmulo nos ossos.
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Volume de Distribuição
• É uma medida teórica que indica a distribuição de uma substância, dado
por Vd.
• Alto volume de distribuição: geralmente são xenobióticos lipossolúveis.
– Ficam mais nos tecidos e menos no plasma.
• Baixo volume de distribuição: geralmente são xenobióticos mais
hidrossolúveis.
– Ficam mais confinados no plasma, geralmente ligados em proteínas
plasmáticas.
Ligação com proteínas plasmáticas
Fonte: 
http://www.msdlatinamerica.com/profissionais_da_saude/manual_merck/secao
_22/images/tabela-298-1.jpg
A depender do grau de afinidade e competição
pelas proteínas plasmáticas, pode haver
interações medicamentosas.
Um fármaco que tem grande afinidade pode
deslocar um segundo, que terá sua fração livre e
ação farmacêutica aumentada.
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Barreira Hematoencefálica
• É uma barreira de proteção ao sistema nervoso central,
altamente seletiva (impede que substâncias no sangue
alcancem o SNC).
• É caracterizada por células endoteliais justapostas fortemente
aderidas, com presença de astrócitos (expansões de células
da glia).
Barreira Hematoencefálica
• Os xenobióticos precisam
ter alta lipossolubilidade
ou transportadores
específicos para
atravessar essa barreira.
Fonte: 
https://s3.cad.rit.edu/cadgallery_production/images/uploads/faculty-f-
projects/340/951.jpeg
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Metabolização e Excreção
Fonte: https://www.primomedico.com/media/body-region/Aerzte-medizinische-Zentren-Leber-Niere.jpg.730x0_q85_crop_upscale.jpg
Metabolização x Excreção
• A eliminação de um xenobiótico do organismo significa sua
exclusão irreversível do corpo.
• Os compostos lipossolúveis são mais facilmente absorvidos,
mas são mais complicados para excretar (processo de
reabsorção).
• Os compostos hidrossolúveis, embora absorvidos de forma
mais precária, tem maior facilidade de excreção renal.
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Metabolização
• Os xenobióticos lipossolúveis geralmente precisam passar por
algumas etapas metabólicas antes de sua excreção.
• A metabolização, ou biotransformação, consiste na alteração
da estrutura química da substância no organismo.
• O objetivo é deixar o composto mais apto a ser eliminado.
Metabolização
• Essa conversão ocorre por ação enzimática em diversos locais
no organismo:
– Fígado (principal)
– Plasma
– Pulmões
– Intestino (epitélio e microbiota)
– Rins
– Pele
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Metabolização
• Reações de Fase I:
– Reações catabólicas.
– Objetivo é deixar os compostos mais hidrossolúveis.
• Reações de Fase II:
– Reações anabólicas.
– Objetivo é deixar os compostos mais hidrossolúveis e com maior
peso molecular.
Metabolização
• A Fase I introduz na molécula um grupo reativo (ionizável).
• Esse grupo reativo serve como “gancho” para que sejam
conjugados os compostos da Fase II.
• Assim, as reações de Fase I e Fase II geralmente ocorrem de
forma sequencial, mas é possível também que o xenobiótico
sofra as reações de Fase II diretamente.
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Metabolização: Fase I
• As reações ocorrem principalmente pelas enzimas do citocromo
P450 (CYP), que são heme proteínas. Porém, há outras vias
independentes.
• Encontram-se majoritariamente no retículo endoplasmático liso.
• Ocorrem reações de:
– Oxidação;
– Redução;
– Hidrólise.
Metabolização: Fase I
Fonte: Rang et al., 2007. 
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Reações de 
Fase I
Citocromo
P450
Dependentes
Reações de Fase I Citocromo P450 Independentes
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Metabolização: Fase I
• Após o metabolismo de Fase I, o xenobiótico pode se tornar:
– Ativo (bioativação) ou mais tóxico.
• Isto ocorre pelo fato da substância apresentar caráter
eletrofílico, nucleofílico ou radicalar.
Fase I: metabólitos ativos
Fonte: Rang et al., 2007. 
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Metabolização: Fase II
• São reações geralmente citossólicas de complexação com
compostos previamente sintetizados no organismo, que geram
metabólitos inativos e de mais fácil excreção.
• Ocorrem reações de:
– Glicuronidação.
– Sulfotransferase.
– Metilação ou acetilação.
– Conjugação com a glutationa.
Metabolização: Fase II
Fonte: https://basicmedicalkey.com/wp-content/uploads/2016/07/B9781455702824000022_f002-005-
9781455702824.jpg
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Metabolização: Fase I e Fase II
Fonte: Rang et al., 2007. 
Metabolismo de primeira passagem
• Parte do xenobiótico absorvido pelo paciente começa a ser
metabolizado e degradado antes mesmo de chegar na
circulação sistêmica. Isto reduz a biodisponibilidade.
• Também denominado de metabolismo pré-sistêmico.
• Esse processo ocorre principalmente no fígado, mas pode
acontecer também no trato gastrintestinal, rins e pulmão.
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Metabolismo de 
primeira passagem
Fonte: 
https://i.pinimg.com/originals/b2/c4/55/b2c455220a3c18f4b7
562b8ab6651aa5.gif
Metabolização
• Fatores que interferem na biotransformação:
– Espécie e etnia.
– Fatores genéticos.
– Gênero.
– Idade.
– Estado nutricional.
– Indutores e inibidores enzimáticos.
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Interações de xenobióticos
• As enzimas do Citocromo P450 podem ter sua expressão
aumentada ou diminuída por determinadas substâncias.
• Indutores enzimáticos: aumentam a biotransformação do
xenobiótico, reduzindo sua ação (falha terapêutica).
• Inibidores enzimáticos: diminuem a biotransformação do
xenobiótico, aumentando sua ação (toxicidade).
Inibidores e indutores 
do Citocromo P450
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Inibidores 
enzimáticos do 
Citocromo P450
Excreção
• A excreção consiste na eliminação da substância do organismo, e
ocorre por três vias principais:
– Renal, fecal e pulmonar.
• Existem também outras vias de menor relevância:
– Suor
– Saliva
– Lágrimas
– Leite
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Excreção fecal
• Parte dos xenobióticos não absorvidos por via oral são
eliminados diretamente nas fezes.
• Caso absorvido, a substância pode retornar ao intestino por
meio da circulação êntero-hepática.
• Os hepatócitos são capazes de adicionar substâncias à bile
por meio de transportadores específicos.
Circulação Êntero-hepática
• Após as reações de
conjugação, o xenobiótico
pode ser concentrado na
bile.
• No intestino, a substância
pode ser eliminada nas
fezes ou hidrolisada,
causando sua reabsorção.
Fonte: https://d1j63owfs0b5j3.cloudfront.net/term/images/1618-1527616915455.jpg
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Circulação êntero-hepática
• A circulação êntero-hepática pode funcionar como um
reservatório do xenobiótico, o que prolonga sua ação.
• Esse mecanismo é importante para fármacos como a morfina 
e o etinilestradiol.
• Alteração na microbiota intestinal pode comprometer essa 
circulação, ocasionando falha terapêutica.
Excreção pulmonar
• Os pulmões são a via principal para eliminação de substâncias
voláteis e gasosas.
• A excreção é inversamente proporcional à solubilidade do
gás:
– Alta solubilidade no sangue: excreção lenta (clorofórmio);
– Baixa solubilidade no sangue: excreção rápida (etileno).
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Excreção renal
• Os rins são uma importante via de depuração do sangue, ao
eliminar substâncias polares e hidrossolúveis.
• São três processos principais que interferem na excreção:
– Filtração glomerular
– Reabsorção tubular
– Secreção tubular
Sistema Renal
• Os rins recebem cerca de 25% do total de sangue bombeado
pelo coração.
• Cada rim possui de 1,0 a 1,5 milhões de néfrons.
• Os néfrons são estruturas que podem ser consideradas as
“unidades funcionais” dos rins.
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Néfrons
Reabsorção e Secreção Tubular
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Filtração Glomerular
• A filtração glomerular consiste na passagem de água e
solutos dos capilares glomerulares para o interior da cápsula
de Bowman, que seguirá pelo túbulo contorcido proximal.
• O líquido obtido é chamado de ultrafiltrado, que contém
água, eletrólitos (cloreto e sódio), creatinina, glicose,
aminoácidos,entre outros.
Filtração Glomerular
• A maioria dos fármacos são livremente filtrados, com exceção
daqueles que possuem alto peso molecular (heparina).
• Fármacos ligados à albumina praticamente não são filtrados
(permanecem no sangue).
• Cerca de 20% do fluxo plasmático é filtrado no glomérulo.
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Secreção Tubular
• É a passagem de substâncias dos capilares peritubulares para
os túbulos renais (passam do sangue para a urina sem serem
filtradas nos glomérulos).
• Cerca de 80% do fluxo sanguíneo passa por esses capilares.
• Mecanismo pelo qual ocorre a eliminação da maior parte dos
xenobióticos.
Secreção Tubular
• Existem transportadores específicos, um para substâncias
ácidas e outro para bases orgânicas.
Fonte: Rang et al., 2007. 
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Reabsorção Tubular
• É a passagem de água e soluto dos túbulos para os capilares
peritubulares (voltam para o sangue).
– O corpo não pode perder 120 mL de água por minuto (taxa de
filtração)
• A reabsorção pode ocorrer por transporte passivo ou ativo.
Reabsorção Tubular
• Xenobióticos lipossolúveis tem maior propensão a serem
reabsorvidos nos túbulos renais.
• Atenção para algumas substâncias que são eliminados
praticamente inalterados pela urina, sem sofrer
biotransformação.
Fonte: Rang et al., 2007. 
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Aprisionamento iônico renal
• Outro processo que pode ocorrer nos rins é o denominado
aprisionamento iônico.
• Sua ocorrência depende da característica da substância, e o pH do meio
em que se encontra.
– Caso o medicamento tenha a mesma característica do meio, estará
na forma molecular (atravessa membranas) e será reabsorvido.
– Caso o medicamento tenha característica oposta do meio, estará na
forma ionizada (não atravessa membranas) e será excretado.
Aprisionamento iônico renal
• Se a amostra de urina é ácida:
– Xenobioticos básicos estarão na forma ionizada: menor reabsorção,
e maior eliminação renal.
– Xenobióticos ácidos estarão na forma molecular: maior reabsorção,
e menor eliminação renal.
• Uma estratégia para aumentar a eliminação renal de
xenobióticos ácidos consiste na alcalinização da urina
(bicarbonato de sódio intravenoso).
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Aprisionamento iônico renal
• Se a amostra de urina é alcalina:
– Xenobióticos básicos estarão na forma molecular: maior
reabsorção, e menor eliminação renal.
– Xenobióticos ácidos estarão na forma ionizada: menor reabsorção, e
maior eliminação renal.
• Uma estratégia para aumentar a eliminação renal de
xenobiótico alcalino consiste na acidificação da urina
(vitamina C ou outros fármacos ácidos).
Resumo da toxicocinética
Fonte: Rang et al., 2007. 
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Indicadores de eliminação
• Meia vida biológica (t1/2):
– É o tempo necessário para que a concentração de plasmática de um
xenobiótico seja reduzido a 50%, após absorção e distribuição.
– São necessárias “9” t1/2 para que a concentração inicial do fármaco
chegue a aproximadamente 0,2%.
Indicadores de eliminação
• Clearence ou depuração:
– É a capacidade do organismo em eliminar a substância do sangue,
seja por via renal, biliar ou outras.
– O clearence total é a soma da eliminação por todas as vias.
– É um parâmetro farmacocinético obtido pela relação entre a
velocidade de eliminação do xenobiótico (quantidade eliminada por
unidade de tempo) com a sua concentração plasmática.
– A depuração de creatinina é utilizada para avaliar a função renal.
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Toxicodinâmica
Fonte: https://studentblogski.files.wordpress.com/2020/01/target-organ-6.jpg
Toxicodinâmica
• É o estudo do mecanismo de ação tóxica dos xenobióticos, ou
seja, a interação das substâncias tóxicas com as estruturas
alvo no organismo.
• O conhecimento deste mecanismo possibilita desenvolver
métodos para reverter e prevenir as intoxicações.
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Toxicodinâmica
• A maioria das substâncias possuem seletividade distintas, e
que variam de acordo com o organismo:
– Praguicidas spray: pode ser letal para insetos, mas não para
humanos (substância ideal).
– Antibióticos: espectro restrito para estruturas microbianas.
• Por outro lado, outras não possuem seletividade:
– Ácidos ou bases fortes: irritação e corrosão do tecido afetado.
Toxicodinâmica
• Mecanismos gerais de ação tóxica:
– Interação com receptores.
– Interferência nas funções e membranas excitáveis.
– Inibição da fosforilação oxidativa.
– Perturbação da homeostase do cálcio.
– Complexação com biomoléculas:
• Componentes enzimáticos;
• Proteínas;
• Lipídeos;
• Ácidos nucleicos.
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Interação com receptores
• Os receptores são componentes fundamentais para a
coordenação das atividades celulares;
• São macromoléculas presentes na membrana, citoplasma ou
núcleo.
• A ação dos agentes tóxicos podem ser por mecanismo:
– Agonista.
– Antagonista.
Interação com receptores
• Atropina e escopolamina:
– Antagonista de receptor muscarínico.
– Inibe ação da acetilcolina no SNA parassimpático.
• d-tubocurarina: presente no curare
– Antagonista de receptor nicotínico na junção neuromuscular.
– Causa flacidez da musculatura estriada esquelética.
– Baixa absorção gastrintestinal (mesmo quando a caça é atingida pelo
veneno, pode-se ingerir a carne do animal).
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Interferência em membranas excitáveis
• Alguns xenobióticos podem interferir na condutância de íons
por canais transmembrana.
• Tetrodotoxina (fugu e baiacú):
– Bloqueio de canais de sódio e impede liberação de acetilcolina.
– Na junção neuromuscular, impede a contração do músculo estriado.
• Toxina botulínica:
– Complexação irreversível com axônio colinérgico.
– Bloqueia SNA parassimpático (sintomas simpáticos) e causa paralisia
muscular.
Inibição da fosforilação oxidativa
• Interferência na oxidação de carboidratos e formação de ATP.
• Cianeto:
– Inibição da citocromo A3 oxidase.
– Causa bloqueio da “respiração” mitocondrial (impede transferência
de elétrons do oxigênio molecular).
• Nitritos:
– Oxidam o átomo de ferro da hemoglogina.
– Resulta em hipóxia tecidual.
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Perturbação da homeostase do cálcio
• O cálcio tem importância como segundo mensageiro
intracelular (inibição ou ativação enzimática).
• Fenol, metais, aldeídos, alcenos halogenados e outros:
– Causam influxo de cálcio, liberação do retículo sarcoplasmático e
inibem do efluxo.
– Ocorre desorganização do citoesqueleto.
– Ativação de fosfolipases: degradação de fosfolipídeos de membrana
e morte celular.
Complexação com biomoléculas
• Componentes enzimáticos:
– Inseticidas organofosforados: inativação irreversível das
colinesterases (crise colinérgica).
• Proteínas:
– Metais pesados: precipitam com proteínas ricas em grupamentos
sulfidrila nos fins e fígado.
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Complexação com biomoléculas
• Lipídeos:
– CCl4: forma metabólito que liberam radicais livres que causam
peroxidação lipídica (desestruturação de membranas celulares).
• Ácidos nucleicos:
– Formaldeído e benzeno: são alterações que causam desorganização
do DNA. Podem causar mutação e carcinogênese.
Referências
BRUNTON, L. L. et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12 ed. Porto Alegre: 
AMGH, 2012.
OGA, S.; CAMARGO, M. M. A.; BATISTUZZO, J. A. O. Fundamentos de toxicologia. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 
2014. 
RANG, H. P. et al. Rang & Dale farmacologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.
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MUITO OBRIGADO POR SUA
ATENÇÃO E PACIÊNCIA!!