Resumo toxicocinética

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T�icocinétic�
Estudo da relação entre a
quantidade de um AT que atua sobre
o organismo e a concentração do
mesmo no plasma.
Relaciona:
- Absorção
- Distribuição
- Biotransformação
- Eliminação
em função do tempo
A penetração de AT liga com o SB e
produz alterações reversíveis ou
irreversíveis na homeostase das
células, podendo até mesmo
destruí-las.
�p�içã�
Os toxicantes precisam atravessar
as membranas celulares destes
sistemas biológicos:
Moléculas ou íons →
TOXICANTES → penetrar
organismo → células epiteliais
A exposição depende:
- vias de introdução
- frequência
- duração.
O contato do AT pode ser por
diferentes vias:
- Trato Respiratório
- TGI
- Pele
- Mucosas
- Parenteral
A�orçã�
Depende do AT e das características
da membrana.
Fatores relacionados ao AT:
1) Solubilidade
1.1 Hidrossolubilidade:
grupos hidroxilas (fazem pontes de
hidrogênio com H2O), sulfidrilas,
carboxilas.
1.2 Lipossolubilidade:
alquílicos, fenólicos, acetílicos.
Podem provocar efeitos no SNC ,
atravessar membrana.
1.3 Coeficiente de partição
óleo/água:
Quanto maior o coeficiente (P),
maior a absorção, mais lipossolúvel.
𝑃 = 𝑂𝐿𝐸𝑂𝑆𝐴[ ]𝐴𝑄𝑈𝑂𝑆𝐴[ ]
1.4 Tamanho e carga da partícula
Partícula hidrossolúvel = 8Å (até 8Å
atravessa poros da membrana).
● ânion: facilidade devido aos
poros com carga +, presença
de íons da membrana𝐶𝑎++
● cátion: dificuldade, sofre
repulsão
1.5 Grau de Ionização
● ácido ou base fracos
● soluções ionizadas (+ polar) ou
moleculares (- polar)
● depende do pka da substância
pH do meio
ácidos fracos em pH ácido = ↑[ ] =𝐻+
99% forma molecular (lipossolúveis)
→ favorece absorção
ácidos fracos em pH básico = ↓[ ] =𝐻+
99% forma ionizada → desfavorece
absorção
O cálculo de porcentagem é pela
equação de Händerson-Hasselbalch
- substância ácida: absorve melhor
no estômago
- substância básica: absorve
melhor no intestino
ex.: intestino
- maior superfície de contato,
microvilosidades
- tempo de permanência maior,
ainda há moléculas na forma
ionizada
subs. básica no pH 8 do intestino →
↓[ ] - forma molecular → favorece𝐻+
absorção
subs. básica no pH 2 do estômago →
↑[ ] - forma ionizada →𝐻+
desfavorece absorção
*desvio desta regra geral:
-extensão da superfície
-presença de transporte iônico
específico
2) Volatilidade
3) Viscosidade
Fatores do Indivíduo
1) região
2) integridade
3) vascularização
Fatores relacionado a membrana
1) Características:
- lipídeos
- proteínas
2) Processos Passivos
- difusão passiva: ↑[ ] para ↓[ ]
- filtração: através dos poros,
atravessa BHE (lipossolúvel)
3) Processos Especiais
- difusão facilitada: carreador,
seletiva e saturável
- transporte ativo: energia
- pinocitose: células epiteliais
do TGI, fígado e rins
Via� d� introduçã�
1) Via Digestiva:
- intoxicação acidentais ou
intencionais
- fatores: lipossolubilidade,
grau de ionização, capacidade
de irritação (vascularização)
2) Via Respiratória
- toxicologia ocupacional
- efeito local: retidas no TR
- efeito sistêmico: absorvidas
- depende: propriedades
físico-químicas, [ ] no ar,
tempo de exposição,
velocidade de respiração
3) Via Transcutânea
- toxicologia ocupacional e
agricultura
- pele (barreira) difusão passiva
- ação local: irritação, necrose
- ação sistêmica: absorvido
- depende:
● espessura da pele
(capacidade o AT penetrar
na corrente sanguínea);
● tempo de exposição;
● tipo de contato;
● temperatura (dilatação dos
poros)
Distribuiçã�
AT entra na corrente sanguínea e
invade os tecidos
Equilíbrio de distribuição:
- rapido: órgãos mais
vascularizados.
ex.: coração, cérebro e fígado
- lento: menos vascularizado,
mais tempo
ex.: ossos, unhas e dentes
Redistribuição pode ser por meio de
difusão, filtração ou pinocitose.
Arm�enament�
Pode haver em tecidos ou ossos.
Ossos e tecidos adiposos podem
sofrer redistribuição
* Unhas e Cabelos não retornam pois
não tem vascularização
Interação
1) Proteínas plasmáticas
- Albuminas, glicoproteínas,
lipoproteínas
- substâncias armazenadas pode
produzir efeito tóxico, desde
que estejam livres no plasma
- AT no equilíbrio possui uma
fração que está ligada e a
outra livre
ex: competição fenilbutazona/
warfarin (↑ ação → sangramento)
2) Fígado e rins:
- ↑ capacidade armazenamento
3) Água e lipídeos:
- dissolução
4) Ossos
5) Cabelos e unhas:
- interage grupos SH (Hg,As,Pb)
6) Irrigação órgão
- ↑ irrigação ↑ contato com AT
Eliminaçã�
Lipossolubilidade dificulta excreção
e facilita acúmulo. Lesão provoca
acúmulo.
Biotransformaçã�
Transformações estruturais que as
substâncias sofrem no organismo,
com objetivo de formar derivados
mais polares e solúveis em água, com
perda ou diminuição do efeito,
facilitando a excreção.
Ocorre principalmente no fígado e
pode formar produto +, - ou = em
atividade.
ex.: ativação: tion → oxon (+ tóxico)
dessulfuração oxidativa
Também pode ocorrer no sangue,
baço, estômago, intestino, supra
renais e cérebro.
* Enzimas biotransformadoras:
- fração microssomal: CIT P450
- fração mitocondrial: MAO
- fração solúvel: desidrogenase
Reação de Fase 1
- pré sintéticas, metabólicas
1) oxidação
- P450: hidroxilação aromática/
alifática, desalquilação,
desaminação, dessulfuração,
desalogenação, epoxidação
- DESIDROGENASE: oxidação
de álcoois e aldeídos
2) redução
3) hidrólise
Reações de Fase 2
- Sintéticas ou de conjugação
- adicionam moléculas ao AT
1) Glicoconjugação
2) Sulfoconjugação
3) Conjugação Peptídica (aa
endógeno - glicina)
4) Conjugação mercapturica
(glutationa)
* substâncias eliminadas inalteradas,
podem passar só por fase 1 ou
nenhuma.
* Xenobióticos:
- passam por fase 2, tornam
mais polar, há um aumento da
massa molecular, a excreção é
facilitada.
- tempo de meia vida diminui
- duração da exposição diminui
- não acumula no corpo
- atividade biológica alterada
após fase 2.
* exceção derivados de
morfina
Fatores que modificam
biotransformação:
- dose e frequência de
administração e exposição
- especie, idade, sexo, peso,
raça
- estado nutricional
- interação com enzimas,
fármacos ou contaminantes
* importância: biotransformação
determina o que procurar na análise
�creçã�
- Renal (principal)
- Pulmonar
- Trato digestivo:
● circulação entero hepática:
eliminado com a bile na 1॰
porção do intestino. Possui
lipossolubilidade suficiente
para retornar a corrente
sanguínea.
ex.: maconha ↑ tempo de meia
vida até 1 semana
- Outras vias: suor, saliva,
lágrima, leite
* importância da excreção: qual
material biológico para análise