Distribuição, metabolização e excreção de fármacos

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Distribuição, Metabolização 
e Excreção 
Distribuição 
Processo reversível de transferência do fármaco da circulação sistêmica para ostecidos
e dos tecidos para a circulação . Tende a entrar em equilíbrio , já quetermina
quando as concentrações do fármaco livre no sangue e no tecido se igualam .
A distribuição pode sofrer com a disponibilidade de ação do fármaco , com as
longas distâncias entre órgãos e pela delimitação da membrana . Além disso , o
principal transporte é a difusão e nem todas moléculas são favoráveis ao processo .
Éa partir do sistema circulatório que ocorre a difusão , a troca de substâncias
ocorre na microcirculação , à nivel dos capilares . Esses vasos são ideais para trocas,
uma vez que possuem paredes simples e finas , velocidade lenta e grande área de
absorção . A microcirculação varia em estrutura e funcionamento de acordo com o
órgão em função de :
• Relação capilar arteríolas :
Densidade capilar
• Tipo de capilar Barreiras adicionais
•Demanda biológica
Fatores
que influenciam a distribuição
• Tava de perfusão ( fluxo sanguíneo massa tecidual)
Órgãos com maior
"
demanda metabólica são mais
perfundimos , o fármaco chega antes .
-
Em órgãos poucos perfundimos , substânciaslipossolúveistendem a se acumular .
• Ligação à proteínas plasmáticos
As substâncias ácidas se ligam à albumina,
muito presente no plasma . Já as substâncias básicas se ligam
à glicoproteína da - ácida .
Quando não está ligado à nenhuma proteína , o fármaco tem acapacidadede interagir com os tecidos. Quando estão com proteínas , ficam mais tempo no
plasma , possuem maior durabilidade de efeito .
Fatores envolvidos na ligação às proteínas
× afinidade fármaco e proteína , geralmente é baixa, fraca e reversível .
× concentração de fármaco e proteína
x competição entre ligantes
• Ligação tecidual
Rins : proteína metacotineíma possui alta afinidade por metais .
Olhos : melanina da retina acumula clorpromazina e cloroquina .
Ossos : pode acumular substâncias na superfície cristalina e no arcabouço, onde
fica armazenada durante anos . É um reservatório de liberação lenta .
Tecido adiposo : acumula fármacos lipossolúveis , é de distribuição lenta e umreservatóriode liberação lenta.
•
Permeabilidade capilar
O tipo de capilar varia entre contínuo e fenestrado . Os contínuos são mais presentes
no SNC
,
músculos e tecido adiposo , permite a passagem de moléculas de até no nm e
lipossolúveis . já que o transporte é transcelular .Já os fenestrado permitem passagem
de moléculas entre 10 - soo mm
,
como nos gloméeulos renais , intestino e pâncreas . Oscapilaressinusoides possuem grandes espaços entre as células endoteliais , como namedula
, baço e fígado .
• Barreira hematoencefálica
Presente no SNC
,
é um tecido contínuo
,
com junções alusivas , pequeno número de
poros e presença de astrócitos , que protegem a
barreira . Emitem tambémtransportadores
que expulsam qualquer substância que atravesse a barreira .
A permeabilidade tende a aumentar em caso de meningite e encefalite , porque as
células se afastam como resultado do edema . Atravessa por difusão .
Fármacos deixam o cérebro por :
× difusão para o plasma
× transporte ativo no pleno coróide
× eliminação no líquido cerebroespinhal
• Barreira placentária
Permitea passagem de fármacos lipossolúveis . O fluxo sanguíneo é lento, o que
permite maior troca de substâncias. há pequena diferença de pH , o que podelevar
ao acúmulo de substâncias mais básicas . Consequentemente , pode haver toxicidade.
• Características específicas das membranas
•Mecanismos de transporte
• Loipossolubilidade
Início Término 
Intensidade
Pico
Absorção Excreção 
Tempo
C
on
ce
nt
ra
çã
o 
pl
as
m
át
ic
a 
CME
CMT
Faixa terapêutica 
desejada
Curva de concentração plasmática x tempo
=
-
/ \
-
Modelo de distribuição
. 1 compartimento
O corpo funciona como um só compartimento , em que a substânciaadministrada
se distribui de forma homogênea no organismo . Logo , o fármaco está emcompartimentocentral e sua distribuição é instantânea através do volume do corpo .
Apesar de não ser o modelo real , mas quando a eliminação é simples ( semproduçãode diversos metabólitos)
,
esse modelo pode ser utilizado , entretanto não descreve a
evolução temporal da concentração . Alguns reservatórios teciduais podem ser diferentes
do comportamento central .
Pode ser aplicado àmaioria dos fármacos , principalmente quando não se usadoses
que
saturam proteínas plasmáticos , de forma que não há taxa de eliminaçãodiferentes
.
• Bicompartemental
Há um compartimento central , que
são os órgãos mais perfundidos, e umcompartimentoperiférico , órgãos menos perfundidos . Ocorrem diferentes velocidades dedistribuiçãoe eliminação dos fármacos . Éutilizado para estudos mais complexos .
Volume de distribuição
É o volume necessário para conter todo o fármaco no corpo na mesma concentração
encontrada no sangue ou no plasma . Utiliza o modelo de compartimento único.
Vd = quantidade no corpo
C
Alterado por :
× ligação às proteínas plasmáticos o Vd = Q ; fica mais próximo de 1 .
Cp
× ligação às proteínas teciduais
'
Vd =
,
o
•Cp
{ coeficiente
de partição lipídica
fluxo sanguíneo
× edema
,
ascite
,
derrame pleural
× idade, tipo de corpo
Metabolização 
• exemplo 1 : c = 5mg L ; Vdo = 250 L ; Q =
?
250 = Q
5
Q= 250
. 5 = 1250 mg
• exemplo 2 : c = 10 mg L , Q = 300 mg ; Vd = ?
✓d. = 300 = 30 L
10
Éa transformação química dos fármacos em metabólitos que podem possuir ou
não atividade farmacológica ou tóxica . Ocorre principalmente no fígado, tratogastrointestinal
, sangue , pulmão e rins .
Fármacos
que
são hidrofílicas possuem
dificuldade de atravessar as membranas -
biológicas , de forma que são facilmente
excretados. Já as lipofílicas temafinidade
pelos tecidos e facilidade deatravessarmembranas e serem absorvidas
,
dificultandoa excreção . Dessa forma , a
metabolização torna essas substâncias
mais hidrofílicas para permitir aexcreção.
Fase 1
Durante a fase 1 ocorrem ações de funcionaligação , ou seja , ocorre inserção de
função química na estrutura do fármaco . Dentre as funções de oxidação , hidroxila
-
ção , hidrólise e denominação . A substância fica liporsolúvel , tornando - se ummetabólitoativo
,
inativo ou tóxico .
Essas reações acontecem no citocromo
}
p450, os microssomas, da família heme-
tioeato
, expressas no fígado, rins , trato
gastrointestinal , SNC e pulmões , sendo
responsável por cerca de 75% dessas reações
de fases .
• CYP 3 A4
- GO % das reações de oxidação
SO % da metabolização de todos os fármacos .
Importante para o metabolismo sistêmico e efeito de M passagem .
Substratos são fármacos hidrofóbicos
Semelhanteà glicoproteína P.
Grande variabilidade interindividual
Pouco específica
Podem ser inibidas ou induzidas por modulação
Fase 2
Na fase
2 ocorre conjugação do metabólito da fase n ou o próprio fármaco com
um substrato endógeno , por ligações covalentes com sulfatos , álcoois , aminas , etc . Gera
compostos hidrossolúvel , inativos e com maior capacidade de serem encravados .
Metabolização do Paracetamol
Pode sofrer diversas reações de fase 2 , inclusive ser
metabolizado e gerar intermediário tóxico , o NAPQ n ,
quando ingerido em grande quantidade .
O NAPQ n é
SU L FA
- GLICU -
>ação ramin
- produtor de radicais livres , e é capaz de conjugar com
são
a glutationa . Entretanto , a glutationa também pode
ter sua concentração esgotada .
Dessa forma , o NAPan pode continuar no organismo
e reagir com proteínas do DNA de células hepáticas e
causar cirrose hepática .
conjugação
Metabolização dos Benzodiazepínicos
Metabolização do ácido acetilsalicílico
Excreção 
Efeito de 1a passagem
Primeira passagem do fármaco pelo fígado , o CYP fica na mitocôndria dosenterócitos
. A substância chega pela porta - hepática e já sofrecerta detonificação .
Pró - farmacos
Substâncias
que devem sofrer conversão química ou bioquímica antes de exercerem
seus efeitos farmacológicos .
.Melhora a absorção (enalapril ) . Prolonga aduração do efeito
•Melhora a distribuição .Melhora o gosto do fármaco
• Reduz os efeitos adversos
consequências da metabolização
Fatores
que afetam a metabolização
• Polimorfismo genético
. Idade
• Seno
• Fatores ambientais
• Doenças - principalmente hepatopatia e insuficiência cardíaca
;
Débito sanguíneo hepático
Interações medicamentosas
Depende de características físico - químicas da droga . As mais facilmenteexcretadossão as hidrossolúvel e ionizadas no pH do meio .
Excreção renal
Ocorre durante os três processos fundamentais de produção de urina.
• Filtração - depende da taxa de filtração glomerular e da proporção do fármaco
ligado . Moléculas pequenas
.
. Secreção tubular - cânions anfipáticos e metabólitos conjugados .
• Reabsorção tubular passiva - ocorre por transportadores da membrana ou difusão não
iônica
.
Várias substâncias podem ser reabsorvidas pelo epitélio tubular . A quantidade de
fármacos que entra no túbulo depende da tana de filtração e da antemão daligaçãodesses fármacos com proteínas plasmáticos , o que impede sua filtração esecreção. Substâncias
que
não estão ionizadas tem a capacidade de serem reabsorvidas.
As drogas são , na maiorparte, eliminadas pela urina , de forma inalterada
ou como metabólitos polares (ionizados ) . As lipofílicas (apolares ) não sãosuficientementeeliminadas pelos rins .
•
Urina básica - maior excreção de ácidos
• Urina ácida - maior excreção de bases
células hepáticasExcreção pulmonar
transferem substâncias doplasma
paraa lice , que chega aoExcreção biliar fezes intestino
.
Lá
,
substânciaspodem ser
novamente hidrolisadas
,
liberandoa
Excreção pelo suor e saliva substância ativa
.
Esse efeito cria
um reservatório de substância
Excreção pelo leite circulante
,prolongando
a ação .
Depuração
Tana de eliminação , normalizada com a concentração de um fármaco .Mede o
volume do líquido biológico que contém a quantidade da droga removida pelo rim
ou metabolizada pelo fígado . Relevantepara estabelecer a dose da droga a longo
prazo
.
Cl total = Cl rim + Cl hepática + Cl outros
Depuração é a eficácia do organismo na eliminação do fármaco , o volume do
sangue do qual o fármaco é completamente eliminado porunidade de tempo .
Cl = taxa de eliminação
C
Meia vida
É o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinadofármaco
seja reduzida pelametade .
Esquema terapêutico
• Depende de
- Depuração
Volume de distribuição
Meia vida
Biodisponibilidade
•Terapia de doses repetidas
Promove efeito terapêutico duradouro, uma vez que ocorre acúmulo na concentração
plasmática porque sempre resta no organismo um pouco de fármaco das dosesanteriores
.
Há acúmulo até
que um platô seja alcançado .
•
Dose de ataqueÉuma dose
,
ou série de doses
, que pode ser administrada no
início do tratamento
com objetivo de alcançar rapidamente a concentração desejada .
D A = Vd . C alvo
F