Antiarrítmicos: Sistema de Condução Cardíaco e Potencial de Ação

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Antiarrítmicos
· SISTEMA DE CONDUÇÃO CARDÍACO
- músculo esquelético cardíaco → possui uma contração involuntária que inicia nos nós sinoatriais e atrioventriculares;
- os nós SA e AV são os locais onde há geração dos potenciais de ação → resulta na contração involuntária do miocárdio (auto iniciação do potencial de ação);
- fármacos antiarrítmicos → modificam o ritmo cardíaco (reduzem a FC) → possui relação com atividade dos nós SA e AV.
· POTENCIAL DE AÇÃO
- geração do potencial de ação é na forma de marcapasso → os nós SA e AV são despolarizados pela entrada de Na+ na célula → aumenta o potencial de membrana; 
- posteriormente, ocorre uma repolarização:
 1. fechamento dos canais de Na+;
 2. abertura dos canais de K+ (efluxo de K+).
- posteriormente ocorre uma reorganização dos níveis eletrólitos → ação das bombas de Na+ K+ ATPase para geração de um novo potencial de ação;
- do ponto de vista contrátil na musculatura esquelética existe um patamar → ocorre a abertura dos canais de Ca lentos (platô) → compreende a fase 2 no gráfico;
- entrada de Ca+2 → fundamental para que ocorra a reorganização do esqueleto actina-miosina-troponina → contração do músculo propriamente dito;
- posteriormente, os canais se fecham, ocorre abertura dos canais de K+ → repolarização. 
· POTENCIAL CONTRÁTIL DAS CÉLULAS MUSCULARES CARDÍACAS
- fármacos antiarrítmicos agem sobre canais específicos em determinados momentos da geração do potencial de ação;
- existem fármacos que atuam sobre:
1. canais de Na+ (importantes para despolarização);
2. canais de K+;
3. canais de Ca+2. 
- esses fármacos alteram a frequência cardíaca e o período refratário → período desde o início do potencial de ação até o final;
- o potencial de ação se dá pela abertura de canais de Na+ e canais de Ca+2 → leva a um pico de potencial → célula volta ao seu estado basal através da repolarização mediada pelo efluxo de K+.
· CAUSAS DE ARRITMIAS
· ANORMALIDADES NA AUTOMATICIDADE (FREQUÊNCIA CARDÍACA)
- automaticidade variedade de S-A ( ou );
- perda de predomínio nodo S-A:
 1. taquicardia;
 2. situação normal;
 3. bradicardia.
· ANORMALIDADES NA CONDUÇÃO 
· PERDA NA DIREÇÃO NORMAL 
- o potencial de ação se propaga de maneira homogênea para todos os locais do miocárdio;
- alguns pacientes podem apresentar reentrada → alteração na direção da propagação do potencial de ação;
- pode ocorrer predomínio do potencial de ação para um lado/porção do miocárdio em detrimento ao outro → levando a batimentos descompassados (regiões do miocárdio contraindo em momentos distintos).
· ARRITMIAS MAIS COMUNS
- ARRITMIAS ATRIAIS 
· Bradi/Taquicardia sinusal 
· Fibrilação 
- ARRITMIAS NODO AV 
· Bloqueios (da propagação dos potenciais em determinados locais) 
- TAQUICARDIAS SUPRAVENTRICULARES 
· Fenômeno de Reentrada 
· Taquicardia SV Aguda 
- TAQUICARDIAS VENTRICULARES 
· Taquicardia Ventricular Aguda 
· Fibrilação Ventricular
 PS: os diferentes tipos de arritmia são obtidos a partir do ECG → exerce influência no tratamento (tipos de arritmia determinam o tratamento).
· FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
- modificam automaticidade → agem no nodo AV e SA;
- modificam a condução → forma como o potencial de ação é propagado.
 PS: todo antiarrítmico é arritmogênico! → pode causar arritmia.
· CLASSIFICAÇÃO (VAUGHN-WILLIAMS)
	Classe
	Subclasse
	Efeito
	I
	a, b, c
	Bloqueio canais de Na+
	II
	
	Bloqueio B-receptor
	III
	
	Bloqueio canais de K+
	IV
	
	Bloqueio canais de Ca+2
	Outros
	
	Variado
· ANTIARRÍTMICOS DE CLASSE I
Agem sobre os canais rápidos de Na+ voltagem-dependentes → se abrem durante a geração do potencial de ação permitindo o influxo de Na → DESPOLARIZAÇÃO;
 PS: são membranas de despolarização frequente.
· CLASSE Ia
- velocidade de despolarização ( condução);
- duração de P.A. duração P.R. efetivo;
- possuem potência moderada.
- gráfico preto → condução do potencial contrátil normal;
- gráfico vermelho → presença do fármaco lentifica a despolarização e aumenta o P.R. efetivo (desde o início do potencial de ação até a repolarização).
· QUINIDIDA
- protótipo para os demais fármacos da classe;
- possui os efeitos de canais de Na+ voltagem-dependentes, além de:
 1. bloqueio M → acetilcolina tem um efeito parassimpaticomimético → leva a bradicardia 
 - bloqueio do receptor muscarínico → pode causar aumento da frequência → vai existir desequilíbrio do autonômico simpático e parassimpático.
 2. bloqueio alfa-1 → impede a vasoconstrição → causa vasodilatação → bradicardia reflexa;
 3. bloqueio K+ → quando administrado em doses altas impede a repolarização.
- administração → VO possui absorção completa;
- resumo dos efeitos:
1. excitabilidade 
2. condução 
3. automaticidade 
4. período refratário efetivo → início da geração do potencial de ação até a repolarização
5. vasodilatação → efeito sobre alfa-1
- efeitos adversos: 
1. cinchonismo: alterações da visão + GI → constipação, xeroftalmia;
2. arritmias;
3. bloqueio nodal (SA + AV) → assistolia;
4. Torsade de Pointes;
5. hipotensão → efeito sobre alfa-1;
6. hipersensibilidade;
7. tromboembolismo → trombos que vem do átrio fibrilando. 
- contraindicações:
1. bloqueio A-V; 
2. uso de digitálicos (digoxina) → aumento do influxo de Ca+ para o coração e nó AV → aumento risco de causar arritmia;
3. miastenia gravis → perda dos receptores de nicotina na placa motora → efeito bloqueador muscarínico;
4. púrpura Trombocitopênica → toxicidade pela destruição das plaquetas.
· PROCAINAMIDA
- efeitos farmacológicos semelhantes ao da quinidina → bloqueio M, alfa-1 e K+;
- administração → VO (IV pode causar colapso circulatório);
- metabolismo → depuração por acetilação
 PS: indivíduos acetiladores lentos apresentam maior toxicidade pelo acúmulo do fármaco;
- efeitos adversos: 
1. LES (25-75%);
2. SNC: depressão, alucinação, psicose;
3. GI: < Quinidina 
4. agranulocitose: depressão da MO 
5. resto igual ao da quinidina
· DISOPIRAMIDA
- efeitos farmacológicos semelhantes ao da quinidina:
1. inotrópico negativo importante → diminui a força de contração;
2. vasoconstrição periférica → efeito do bloqueio muscarínico mais importante que o bloqueio alfa-1;
3. efetividade ventricular → melhor que a atrial.
- administração → VO;
- efeitos adversos → antimuscarínicos: causa vasoconstrição, pois o bloqueio da Ach no vaso impede a liberação de óxido nítrico (vasodilatador) → constipação e xeroftalmia.
· CLASSE Ib 
- velocidade repolarização 
- P.A. P.R. Efetivo 
- possui potência baixa → bloqueia alguns canais de sódio;
- efeito mais preponderante no bloqueio dos canais de potássio.
- possuem velocidade de associação rápida;
- útil para taquicardias → nas braquicardias não é interessante, pois diminui o período refratário efetivo).
 PS: a forma como interage com os canais de sódio reflete indiretamente na forma que interage com os canais de potássio → repolarização (canais de K+) mais rápida → existe menos canais de Na+ abertos competindo com os canais de K+.
· LIDOCAÍNA
- fármaco usado em casos mais graves em ambiente hospitalar;
- automaticidade anormal;
- NÃO afeta velocidade de condução;
- administração → IV (não pode por VO pois sofre metabolismo de 1ª passagem);
- efeitos adversos: 
1. função ventricular (mínimo) 
2. SNC: sonolência, parestesias, agitação, confusão, convulsão 
PS: um dos mecanismos da convulsão é aumento da atividade dos canais de potássio → a lidocaína bloqueia canais de Na+ → pode ter uma compensação central fisiológica, com hiperativação neuronal para compensar o bloqueio que a lidocaína está causando → ocorre uma descarga elétrica causando convulsão como resposta ao bloqueio da lidocaína.
- contraindicações → ICC por precaução.
· MEXILETINA
- possui efetividade maior em pós infarto;
- utilizado para tratamento crônico;
- pouco efeito de 1ª passagem.
· TOCAINIDA
- apresenta toxicidade pulmonar → risco de fibrose;
- supressão da M.O. → aplasias;
- associação com fármacos da classe Ib → toxicidade no SNC → convulsões.· CLASSE Ic
- Velocidade de despolarização;
- Condução → diminuição da inclinação da reta significa que menos Na+ está entrando → lentifica a condução do potencial de ação;
- não produz alteração na P.A. nem no P.R. Efetivo;
- são os fármacos mais potentes da classe I;
- índice de segurança → questionável.
· FLECAINIDA
- limiar dos nodos → automaticidade;
- cronotrópico negativo importante → promove redução da frequência cardíaca;
- administração: VO → pouco metabolizado;
- meia vida → larga;
- ideal para transplante renal crônico → paciente nefropata;
- usos → apenas em arritmias ventriculares refratarias;
- efeitos adversos:
1. vômito 
2. visão turva 
3. cefaleia 
4. náusea
· ENCAINIDA 
- parecido com a flecainida.
· PROPAFERONA
- pode causar LES;
- associado a agranulocitopenia;
- efeitos GI → sabor metálico.
Constante
· ANTIARRÍTMICOS DE CLASSE II
· β-BLOQUEADORES
- duração pendente da despolarização;
- automaticidade → bloqueia a atividade de β1 nos nodos;
- velocidade condução A-V;
- FC → cronotrópico negativo;
- contratilidade → inotrópico negativo;
- não usado como monoterapia na HAS, apenas associado:
1. HAS + infarto;
2. HAS + arritmia.
- atuam nos receptores tipo β;
- receptores β-1 presentes nos nodos → ação da adrenalina sobre receptores β-1 → ativação dos receptores acoplados a proteína Gs → ativação do AMP cíclico → ativação de PKA → abertura dos canais de Ca → inicia a despolarização → abertura dos canais de Na+ voltagem dependentes → início do ciclo de geração de potencial de ação.
- reduzem mortalidade pós-IAM (arritmias ventriculares) → provavelmente o infarto ocorreu em decorrência a uma hipertensão.
· PROPANOLOL 
- β-blok mais utilizado;
- é não seletivo → age também sobre os receptores β-2 
 PS: causa redução do fluxo aéreo pela broncoconstrição → pode agravar a crise de asma → adrenalina nos brônquios é importante para vasodilatação;
 PS: receptores β-2 no fígado associados com a regulação da gliconeogênese → propanol pode causar hipoglicemia em um paciente diabético;
 PS: receptores β-2 na musculatura lisa uterina → diminui a ação da adrenalina relaxante da musculatura.
· METOPROLOL 
- possui cardio seletividade → age mais sobre receptores β-1 e possui menos efeitos relacionados ao β-2.
· PINDOLOL
 - agonista parcial → insuficiência.
· ESMOLOL 
- meia vida → curta;
- administração → IV;
- útil em arritmias intraoperatórias.
· EFEITOS ADVERSOS 
- hipotensão 
- broncoespasmo 
- depressão → atravessa a BHE e afeta a ação da adrenalina sobre o SNC
- disfunção sexual → por efeito psicogênico ou pela redução do fluxo sanguíneo do pênis (vasoconstrição)
- bradicardia
- débito cardíaco → fadiga, enjoo, letargia
· ANTIARRÍTMICOS DE CLASSE III
· BLOQUEADORES CANAIS DE K+ 
- possui efeito na repolarização e na despolarização;
- Período Refratário Efetivo → K+ sai mais lentamente de dentro da célula.
· SOTALOL
- betabloqueador com maior efeito sobre canais de K+ ;
- aproveita os benefícios de um β-blok;
- usados em arritmias atrioventriculares (pós-IAM);
- efeitos adversos:
1. Torsade de Pointes 
2. frequência mais baixa a largo prazo
3. adversos de β-bloqueadores seletivos → não age sobre os receptores β-2 → maior efeito sobre receptores β-1 → bradicardia, diminuição da força cardíaca, sonolência, náusea...
· BRETILIO
- limiar nas fibras His-Purkinje → diminui a excitabilidade;
- administração → IV (pouca absorção por VO);
- usado em arritmias ventriculares fulminantes;
- efeitos adversos:
1. hipotensão postural 
2. Torsades de Pointes
· AMIODARONA
- reúne os efeitos das classes I, II, III, IV:
· bloqueio Na+, K+, alfa e beta 
· bloqueio Ca++ efeito mínimo 
- efeito antianginoso → impede a angina e consequentemente a isquemia (bloqueador α → impede a vasoconstrição);
- antiarrítmico de amplo espectro;
- administração → VO (absorção errática)
- meia vida → várias semanas (6 semanas para efeito máximo);
- paciente pode apresentar ora bradicardia ora taquicardia;
- possui toxicidade elevada (75%):
1. fibrose pulmonar;
2. intolerância GI → disfunção hepática;
3. SNC → tremor / ataxia / náusea;
4. hipo/hipertireoidismo;
5. fotossensibilidade;
6. neuropatia periférica;
7. cianose
· ANTIARRÍTMICOS DE CLASSE IV
· BLOQUEADORES CANAIS DE CA+2
- não derivados dihidropiridina;
- prolongam o pendente de despolarização;
- prolongam a condução em nodo A-V → canais de cálcio alteram o PA → prolongamento da despolarização → Ca+2 entra mais lentamente dentro da célula → prolonga a despolarização e a repolarização;
- afinidade dependente do uso;
- efeito atrial é maior que ventricular;
- inotrópico negativo → reduz a FC.
· VERAPAMIL
- cardiosseletivo → útil para o tratamento das arritmias;
- administração → VO;
 metabolismo → hepático extenso (insuficiência hepática contraindica relativamente).
· DILTIAZEM
- ação intermediária → bloqueador de canais de Ca+2 tanto no coração quanto nos vasos → vasodilatação;
- importante para o tratamento de hipertensão → age como hipotensor;
- administração → VO.
· EFEITOS ADVERSOS 
15-20% → vasodilatação sistêmica 
1. cefaleia 
2. náusea 
3. palpitações 
4. rubor 
5. hipotensão > hipotensão postural 
6. edema dos membros > principalmente em pacientes idosos
5% GI leves → impede o peristaltismo > constipação;
 PS: uso de β-bloqueadores é contraindicado → hipotensores.
· OUTROS
· ADENOSINA
- produto endógeno → antagonista adrenérgico;
- dose altas: 
1. velocidade de Condução 
2. prolonga P.R. Efetivo 
3. automaticidade em nodos (S-A e A-V) 
- administração → IV (ação muito curta - 15 s) 
- depuração rápida → toxicidade baixa;
- efeitos adversos → rubor, angina, hipotensão.
· DIGOXINA 
- usada no tratamento de ICC → ↑ força de contração cardíaca por ↑ quantidade de Ca na célula;
- período refratário no miocárdio atrial e ventricular;
- período refratário em Purkinje;
- estabiliza resposta ventricular e fibrilação atrial;
- fármaco muito arritmogênico;
- toxicidade → alta devido a janela terapêutica pequena.
Leandra Bitencourt - Turma XVI - MED UESB