Antivirais: Classificação e Mecanismos de Ação

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Antivirais
· INTRODUÇÃO
- os vírus são agentes infecciosos pequenos, incapazes de se reproduzir fora das células de seu hospedeiro → parasitas intracelulares obrigatórios;
- vírion → partícula viral de vida livre;
- são segmentos de ácido nucleico (RNA ou DNA) encerrados em uma capa proteica composta de unidades estruturais simétricas repetitivas, denominadas capsídeos.
· CLASSIFICAÇÃO DOS VÍRUS
· DNA VÍRUS
1. Herpes vírus
2. Adenovírus
3. Vírus Hepatite B (HBV)
4. Bacteriófagos
· RNA Vírus
1. Retrovírus
2. Influenza
3. Vírus da hepatite A, C e D
4. Vírus da Dengue
· CICLO DE VIDA DE UM VÍRUS
· VÍRUS DE DNA – HERPES SIMPLES
· VÍRUS DE RNA - INFLUENZA
· FÁRMACOS ANTIVIRAIS
- agentes antivirais compartilham a propriedade comum de serem virustáticos → ativos apenas contra o vírus em replicação → NÃO afetam os vírus latentes.
- o tratamento das doenças virais é complicado pelo fato de os sintomas clínicos aparecerem tardiamente no curso da doença → momento em que a maioria das partículas virais já se multiplicou;
- nessa etapa da infecção viral, a administração de fármacos que bloqueiam a replicação do vírus tem EFICÁCIA LIMITADA.
· FÁRMACOS ANTI-INFLUENZA
- as infecções virais do trato respiratório, para as quais existem tratamentos, incluem:
1. gripe (ou influenza) tipos A e B
2. vírus sincicial respiratório (VSR). 
- influenza A → classificada em 16 subtipos H (hemaglutinina) e 9 N (neuroaminidase) conhecidos → base nas proteínas de superfície → H1N1, H3N2, H1N2.
· NEUROAMINIDASE 
- neuroaminidase viral → uma das três proteínas transmembrana codificadas pelo genoma do vírus influenza;
- infecção começa com a ligação da hemaglutinina viral aos resíduos do ácido siálico nas células do hospedeiro;
- vírions recém-replicados → escapam da célula do hospedeiro por brotamento através da membrana celular;
- momento que ocorre ação da neuroaminidase → proteína de quebra.
· FÁRMACOS INIBIDORES DA NEUROAMINIDASE
- atuam interferindo na liberação da progênie de vírus influenza das células hospedeiras infectadas → detém a disseminação da infecção dentro do trato respiratório;
- representantes:
1. oseltamivir
2. zanamivir 
- apresentam atividade contra ambos os vírus influenza A e influenza B.
 PS: administração precoce é crucial → replicação do vírus influenza alcança um pico dentro de 24 a 72 horas após o início da doença.
· MECANISMO DE AÇÃO 
- são análogos do ácido siálico → inibem seletivamente a neuroaminidase → impedem a liberação de novos vírions e disseminação.
· OSELTAMIVIR
- pró-fármaco administrado por VO → pode ser administrado junto com alimentos:
1. não interfere na absorção;
2. pode diminuir as náuseas e vômitos.
- dose: 75 mg, 2x/dia, durante 5 dias;
- excreção: renal → necessidade de ajuste de dose em pacientes com IRA/DRC;
- efeitos adversos: náuseas, vômitos e cefaleia
· ZANAMIVIR 
- administrado diretamente nas vias respiratórias por inalação;
- dose: 10 mg, 2×/dia, durante 5 dias;
- efeitos adversos: 
1. tosse;
2. broncoespasmo (algumas vezes grave);
3. diminuição reversível da função pulmonar;
4. desconforto nasal e orofaríngeo transitório
PS: NÃO é recomendado o uso do zanamivir para pacientes com doença subjacente das vias respiratórias.
· RESISTÊNCIA
- foram identificadas mutações da enzima neuroaminidase em adultos tratados com ambos os inibidores → mutantes, todavia, são frequentemente menos infectantes e virulentos do que o tipo selvagem.
· RIBAVIRINA
- análogo sintético da guanosina → eficaz contra um amplo espectro de vírus RNA e DNA;
- usada no tratamento de adolescentes e crianças imunodeprimidos → infecções graves por VSR;
- eficaz contra a hepatite C crônica → uso em combinação com α-interferona.
· MECANISMO DE AÇÃO
- fármaco é fosforilado em derivados 5’- fosfato;
- trifosfato de ribavirina inibe a formação de GTP;
- evita a cobertura do RNA-m viral;
- bloqueia a RNA polimerase dependente de RNA;
- inibe a replicação do vírus DNA e RNA.
· CARACTERÍSTICAS 
- eficaz por vias oral e inalatória; 
- aerossol → usado no tratamento da infecção por VSR;
- absorção → aumentada se for ingerida com alimento gorduroso;
- eliminação do fármaco e seus metabólitos → urina;
- efeitos adversos → anemia temporária dose-dependente;
 PS: foi relatada elevação de bilirrubina.
- aerossol pode ser mais seguro, embora a função respiratória da criança possa se deteriorar rapidamente após o início do tratamento.
· FÁRMACOS ANTI-HEPATITE
- hepatite B (vírus DNA) e a hepatite C (vírus RNA) são as causas mais comuns de hepatite crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular;
- esses dois tipos são as únicas infecções virais hepáticas para as quais há tratamento disponível atualmente.
· OBJETIVOS DA TERAPIA
· HEPATITE B
1. supressão do DNA do HBV para níveis indetectáveis; 
2. soroconversão do HbsAg (de + para -);
3. redução dos níveis das transaminases; 
4. melhora da histologia hepática.
· HEPATITE C
erradicação do vírus.
· INTERFERONAS
- são citocinas do hospedeiro →exercem complexas ações:
1. antivirais;
2. imunomoduladoras;
3. antiproliferativas.
- ação da interferona-α → resulta em inibição da:
1. penetração;
2. tradução;
3. transcrição;
4. processamento de proteína;
5. maturação
6. liberação dos vírus. 
- a ação das interferonas pode intensificar a resposta imunológica do hospedeiro ao vírus;
- preparações injetáveis de interferona-α → tratamento das infecções por HBV e HCV;
- interferona-α-2a e a interferona-α-2b → podem ser administradas por via SC ou IM;
- interferonas-α são filtradas no glomérulo → sofrem rápida degradação proteolítica durante a reabsorção tubular → detecção na circulação sistêmica é insignificante;
- uso da interferona-α-2a peguilada (complexada com polietilenoglicol) e dainterferona-a-2bpeguilada resulta em:
1. depuração mais lenta;
2. meia-vida terminal mais longa;
3. concentrações mais uniformes;
4. administrações menos frequentes 
- necessita de ajuste de dose em pacientes com função renal comprometida.
· EFEITOS ADVERSOS
1. febre;
2. calafrios;
3. mialgia;
4. artralgia;
5. distúrbios GI; 
6. fadiga;
7. depressão mental.
 PS: sintomas cedem com administrações continuadas.
· TOXICIDADES DOSE-LIMITANTES
1. supressão da medula óssea;
2. fadiga intensa;
3. perda de massa corporal;
4. neurotoxicidade.
· CONTRAINDICAÇÕES
1. descompensação hepática;
2. doença autoimune;
3. história de arritmia cardíaca.
· FÁRMACOS ANTI-HERPÉTICOS
- os herpes-vírus estão associados a um amplo espectro de doenças → aftas bucais, encefalite viral e infecções genitais;
- esses fármacos são eficazes em infecções por:
1. Herpes simples 1 (boca, face, esôfago) 
2. Herpes simples 2 (genitália, reto, mãos) 
3. Varicela Zoster 
4. Epstein-Barr 
5. Citomegalovírus
- esses fármacos exercem suas ações durante a fase aguda da infecção viral → NÃO têm efeito durante a fase latente.
· ACICLOVIR
· UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA 
- tratamento de escolha para encefalite causada pelo HVS;
- tratamento contra infecções por herpes genitais;
- dado profilaticamente a pacientes soropositivos para proteção contra infecções herpéticas:
1. antes de transplantes de medula óssea
2. após transplante cardíaco
· MECANISMO DE AÇÃO
- trifosfato de aciclovir compete com o d-GTP como substrato da DNA-polimerase viral;
- é incorporado ao DNA viral → promove finalização prematura da cadeia de DNA.
 
· CARACTERÍSTICAS
- apresentações: VO, IV, tópicas;
- fármaco possui boa distribuição pelo organismo → inclui o líquido cerebroespinhal;
- parcialmente metabolizado em um produto inativo;
- excreção → na urina (ocorre por filtração glomerular e secreção tubular);
- necessita de ajuste de dose em pacientes nefropatas → ACÚMULO;
- ação nos primeiros episódios de herpes genital → aciclovir oral diminui: 
1. duração dos sintomas em aproximadamente dois dias;
2. tempo de cicatrização das lesões em quatro dias;
3. duração da disseminação viral em sete dias.
- ação no herpes ano genital recorrente → duração do ciclo é encurtada em 1 a 2 dias;
- forma IV→ tratamento de escolha para:
1. encefalite por herpes simples;
2. infecção neonatal por HSV;
3. infecções graves por HSV ou VZV.
· RESISTÊNCIA
- pode surgir em casos de infecção por HSV ou VZ;
- ocorre por alteração da timidina-cinase ou da DNA-polimerase;
- relatos de infecções clinicamente resistentes em hospedeiros imunocomprometidos.
· EFEITOS ADVERSOS 
- pode ocorrer irritação local na aplicação tópica; 
- cefaleia, diarreia, náuseas e êmese após uso oral;
- pode ocorrer disfunção renal transitória → doses altas ou em pacientes desidratados que recebem o fármaco por via IV.
· INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
1. Nefrotóxicos → uso concomitante pode aumentar o potencial de nefrotoxicidade
2. Probenecida/ cimetidina → diminuem a depuração do aciclovir 
3. Zidovudina x aciclovir → sonolência e letargia
· GANCICLOVIR
- análogo do aciclovir →possui maior atividade contra o CMV;
- usado: 
1. no tratamento de retinite por CMV em pacientes imunocomprometidos 
2. na profilaxia do CMV em pacientes transplantados 
- mecanismo de ação → semelhante ao aciclovir;
- administração → via IV;
- boa distribuição pelo organismo, incluindo o LCS;
- excreção → urina (por filtração glomerular e secreção tubular);
- necessita de ajuste de dose na IRA/DRC → se acumula em pacientes nefropatas;
- efeitos adversos: 
1. mielossupressão (apesar de reversível, pode limitar a dose);
2. náuseas;
3. diarreia;
4. febre;
5. exantema;
6. cefaleia;
7. insônia;
8. neuropatia periférica.
· FOSCARNETE
- pirofofasto inorgânico → não requer a ativação por cinases virais (ou celulares);
- mecanismo de ação → inibe DNA polimerase, RNA polimerase e transcriptase reversa (HIV);
- aprovado para:
1. retinite por CMV em hospedeiros imunocomprometidos;
2. infecções por HVS resistentes ao aciclovir.
- administração → EV;
- eliminação → renal;
- resistência → mutação no gene da DNA polimerase;
- efeitos adversos: 
1. hipo ou hipercalcemia;
2. nefrotoxicidade;
3. anemia;
4. náusea;
5. febre;
6. hipopotassemia;
7. hipo e hiperfosfatemia;
8. convulsão;
9. arritmia.
· FÁRMACOS ANTIRRETROVIRAIS
- objetivos do tratamento:
1. suprimir a replicação do RNA HIV
2. restabelecer e preservar a função imune
3. reduzir morbidade
4. reduzir mortalidade
5. melhorar a qualidade de vida
- tratamento inicial preferido → TERAPIA ANTIRRETROVIRAL DE COMBINAÇÃO;
- é feita a associação de três agentes antirretrovirais com diferentes padrões de sensibilidade → dois ITRNs comum IPs, um ITRNNs ou um inibidor da integrasse;
- escolha da associação adequada se baseia em:
1. evitar o uso de dois fármacos do mesmo análogo nucleosídeo;
2. evitar a sobreposição de toxicidades e características genotípicas e fenotípicas do vírus;
3. considerar os fatores do paciente (sintomas da doença e doenças concomitantes); 
4. considerar o impacto da interação entre fármacos;
5. facilitar a adesão ao regime.
- o objetivo dessa associação é: 
1. reduzir a replicação viral para o menor nível possível;
2. diminuir o número de mutações cumulativas e a probabilidade de emergência de resistência.
· INIBIDORES DE FUSÃO 
· ENFURVITIDA
- fusão do vírus com a célula do hospedeiro → ocorre por meio de mudanças na conformação da glicoproteína gp41;
- mecanismo de ação → impede a mudança conformacional;
- quando usada em associação → aprovada para o tratamento de pacientes “experientes” que apresentam evidências de replicação viral, apesar do tratamento com antirretroviral;
- administração → via SC;
- efeitos adversos:
1. dor;
2. eritema;
3. endurecimento;
4. nódulos;
5. sintomas semelhantes aos da gripe;
6. cefaleia;
7. tontura;
8. alterações de humor;
9. efeitos gastrointestinais.
· MARAVIROQUE
- correceptor CCR5 → que atua junto com a gp41, facilitando a entrada do HIV através da membrana da célula;
- mecanismo de ação → bloqueia o correceptor CCR5;
- antes de usar o maraviroque → fazer um TESTE para determinar o tropismo viral e diferenciar entre cepas de vírus que usam o correceptor CCR5, o correceptor CXCR4 ou se é dual;
- metabolismo → pelo CYP450:
1. dosagem precisa ser reduzida quando for administrado junto a outros IPs ou inibidores fortes de CYP450 
2. dosagem precisa ser aumentada em pacientes que recebem efavirenz, etravirina ou indutores fortes de CYP450 
- geralmente possui boa tolerância. 
· INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DO NUCLEOSÍDEO (ITRN)
- considerados como o “esqueleto” da terapia antirretroviral;
- usados em associação a outras classes de agentes → INNTR, IP ou inibidor da integrasse;
- administrados aos pares;
- disponíveis em coformulações → melhoria da adesão ao tratamento;
- certas associações de INTR devem ser evitadas devido a: 
1. interações medicamentosas 
2. padrões semelhantes de resistência (lamivudina + entricitabina) 
3. sobreposição de efeitos tóxicos (estavudina + didanosina)
· MECANISMO DE AÇÃO: 
- bloqueiam competitivamente a transcriptase reversa do HIV-1 → inibição da ligação do nucleotídeo e incorporação na cadeia de DNA viral → interrupção prematura da cadeia.
 PS: cada um desses fármacos exige ativação intracitoplasmática → por meio de fosforilação por enzimas celulares, produzindo a forma trifosfato.
· FARMACOCINÉTICA 
- excreção → principalmente por via renal (ajuste da dosagem em pacientes nefropatas).
 PS: abacavir PS: biotransformado pelo álcool desidrogenase e pela glicuroniltransferase.
· EFEITOS ADVERSOS 
- todos os INTR podem estar associados à toxicidade mitocondrial → inibição da DNA-polimerase mitocondrial;
 PS: didesoxinucleotídeos, como a didanosina e a estavudina, têm maior afinidade pela DNA-polimerase mitocondrial → causam neuropatia periférica, pancreatite e lipoatrofia.
- pode ocorrer acidose láctica com esteatose hepática → pode ser fatal;
- tratamento com INTR deve ser suspenso na presença de: 
1. níveis rapidamente crescentes de aminotransferase; 
2. hepatomegalia progressiva;
3. acidose metabólica de causa desconhecida;
- análogos da timidina, zidovudina e estavudina → podem estar associados, de forma particular, à dislipidemia e resistência à insulina.
 PS: quando se administra mais de um ITRN → cuidado de evitar sobreposição de toxicidades.
· RESISTÊNCIA 
- padrão mais comum → mutação no códon TR viral 184, que confere alto grau de resistência à lamivudina e à entricitabina, porém restabelece a sensibilidade à zidovudina e ao tenofovir.
 PS: devido à resistência cruzada e ao antagonismo que acontece entre fármacos de classe análoga → uso simultâneo com o mesmo alvo é contraindicado.
· REPRESENTANTES
· ZIDOVUDINA (AZT)
- análogo da desoxitimidina;
- primeiro fármaco disponível para o tratamento da infecção por HIV;
- aprovada para o tratamento da infecção por HIV em crianças e adultos;
- usada para a profilaxia em indivíduos expostos à infecção por HIV:
1. diminui a taxa de progressão da doença clínica;
2. prolonga a sobrevida em indivíduos infectados pelo HIV.
- uso durante a gravidez, o trabalho de parto e o período pós-parto → reduções significativas na taxa de transmissão vertical;
- um dos agentes de primeira linha para uso em mulheres grávidas;
- farmacocinética:
1. bem absorvida após administração oral 
2. excelente penetração na barreira hematoencefálica 
- efeitos adversos:
1. tóxica para a medula óssea;
2. pode causar anemia e neutropenia;
3. podem ocorrer intolerância gastrintestinal, cefaleias e insônia.
- interações medicamentosas → estavudina e a ribavirina são ativadas pela mesma via intracelular e não devem ser administradas junto com a AZT.
· LAMIVUDINA
- inibe a transcriptase reversa do HIV e do VHB;
- NÃO afeta a síntese de DNA polimerase mitocondrial ou das células precursoras da medula óssea → menos toxicidade;
- boa biodisponibilidade oral;
- excreção → renal;
- possui boa tolerância.
· INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO ANÁLOGOS DO NUCLEOSÍDEO (ITRNN)
- são inibidores não competitivos de TR-HIV1 → altamente seletivos;
- ligam-se à TR de HIV-1, em um local alostérico → induz uma modificação de conformação → inibição da enzima;
- não competem com trifosfatosde nucleosídeos;
- não necessitam de fosforilação para a sua atividade;
- representantes 
1. Delavirdina 
2. Efavirenz 
3. Etravirina 
4. Nevirapina 
5. Rilpivirina
- características comuns que incluem: 
1. resistência cruzada com outros ITRNNs; 
2. interações farmacológicas → metabolismo CYP450;
3. elevada incidência de reações de hipersensibilidade, incluindo urticária.
PS: INNTR tendem a estar associados a níveis variáveis de intolerância Gl e exantema cutâneo → pode ser, com baixa frequência, grave (síndrome de Stevens-Johnson).
· EFAVIRENZ (EFV) 
- é o ITRNN preferido;
- administração → VO (em jejum → reduzir efeitos adversos no SNC);
- possui boa distribuição → inclusive ao SNC
- meia-vida → mais de 40 horas (administração uma vez por dia);
- potente indutor das enzimas CYP450;
- efeitos adversos: 
1. tontura;
2. cefaleia;
3. sonhos vívidos;
4. perda de concentração;
5. urticária.
- contraindicação → deve ser evitado em gestantes.
· ETRAVIRINA (ETR) 
- fármaco de 2ª geração
- ativo contra várias cepas de HIV resistentes às ITRNNs de 1ª geração;
- indicada para pacientes resistentes a vários fármacos, tratamento-experientes e que têm evidências de replicação viral em andamento;
- biodisponibilidade aumentada quando ingerido com alimentos gordurosos;
- fármaco indutor de CYP450;
- efeito adverso → urticária (mais comum).
· INIBIDORES DA PROTEASE (IP)
- nas infecções por HIV, o RNAm transcrito a partir do provírus é traduzido em poliproteínas bioquimicamente inertes;
- esse processo é feito por uma protease específica do vírus → converte as poliproteínas em várias proteínas estruturais e funcionais pela clivagem nas posições apropriadas;
- essa protease não ocorre no hospedeiro → alvo útil à intervenção quimioterápica;
- inibidores da protease específica do HIV ligam-se ao local onde a clivagem ocorre.
· MECANISMO DE AÇÃO
- todos os fármacos são inibidores reversíveis da aspartil protease (retropepsina) HIV;
- a inibição evita a maturação de partículas virais → ocorre produção de vírions não infecciosos;
 PS: protease cliva as multiproteínas em transcriptase reversa, protease, integrasse.
· FARMACOCINÉTICA 
- dietas ricas em gordura → aumentam a biodisponibilidade de nelfinavir e saquinavir;
- todos são substratos para a isoenzima CYP3A4;
- metabolismo extenso → pouco dos IPs são excretados, inalterados, na urina;
- NÃO são necessários ajustes de dosagens em casos de IRA/DRC.
· EFEITOS ADVERSOS 
· COMUNS → parestesia; náusea; êmese; diarreia; distúrbios no metabolismo de glicose e lipídeos → DM e dislipidemias
PS: administração crônica resulta em redistribuição de gordura:
1. perda de gordura nas extremidades;
2. acúmulo no abdome e na base do pescoço (“corcunda de búfalo”).
· INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS 
- IPs são inibidores do CYP450;
- interações medicamentosas → potencialmente perigosas com fármacos contraindicados:
1. sinvastatina e lovastatina: rabdomiólise 
2. midazolam e triazolam: sedação excessiva 
3. fentanila: depressão respiratória 
- indutores do CYP450 → podem reduzir a sua concentração plasmática.
· RESISTÊNCIA 
- ocorre como acúmulo de mutações graduais do gene da protease;
- mutações iniciais resultam em diminuição na habilidade do vírus em replicar;
- mutações acumuladas → emergem vírions com elevados níveis de resistência aos IPs;
- concentrações subótimas de IPs → aparecimento mais rápido de linhagens resistentes.
· REPRESENTANTES
· ATAZANAVIR (ATV) 
- administração → VO (alimento aumenta sua absorção e biodisponibilidade)
- efeitos adversos → hiperbilirrubinemia benigna e icterícia
· RITONAVIR (RTV) 
- usado como “reforçador farmacocinético” de outros IPs;
- inibidor de CYP3A4 → aumenta a biodisponibilidade de um segundo IP;
- Cmin mais altas do “IP reforçado” → ajudam a evitar o desenvolvimento de resistência;
- “IPs reforçados→ fármacos preferidos nas normas de tratamento da infecção por HIV.
· INIBIDORES DA INTEGRASE 
- atuam inibindo a inserção do DNA pro viral no genoma da célula hospedeira;
- centro ativo da enzima se liga ao DNA da célula do hospedeiro → introduz os cátions que servem de alvo de quelação para os fármacos;
- inibidor de integrase ocupa o centro da enzima → processo de integração interrompido;
- são fármacos bem tolerados; 
- efeitos adversos → náusea e diarreia;
- sujeitos a interações de quelação com antiácidos → redução significativa da biodisponibilidade.
 PS: espaçar a administração da dose do inibidor da integrase com a dose de um antiácido.
- representantes:
1. Dolutegravir
2. Elvitegravir
3. Raltegravir
· ELVITEGRAVIR
- única associação disponível em doses fixas em comprimido único → contém:
1. Tenofovir;
2. Entricitabina;
3. Elvitegravir;
4. Cobicistate (reforçador farmacocinético).
- dose única ao dia;
- metabolismo CYP3A4 → risco de interação medicamentosa;
- efeitos adversos:
1. náusea (mais comum), 
2. elevação de creatinina (inibição de secreção tubular)
· FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DE COVID-19
· REMDESIVIR
- indicação → forma moderada e grave da COVID-19;
- espectro de ação:
1. vírus Ebola;
2. coronavírus (SARS-Cov-1, SARS-Cov-2, MERS);
3. paramixovírus
- critérios de inclusão: 
1. pacientes ≥12 anos de idade ou mulher não grávida e peso corporal acima de 40 kg 
2. possuir infecção por SARS-CoV-2 confirmada por laboratório há < 72 horas antes da administração 
3. presença de pneumonia definida clinicamente e com exames de imagem
4. hipoxemia definida como SpO2 ≤ 94% ou taquipneia como FR > 24 irpm 
5. necessidade de oxigênio suplementa
- mecanismo de ação → inibição da RNA polimerase dependente de RNAviral (RdRp) por ser análogo da adenosina.
- posologia: 
1. dose de ataque- 200 mg IV;
2. dose de manutenção de 100 mg IV diariamente por até 9 dias adicionais com base na gravidade da doença e a resposta clínica ao tratamento.
- contraindicações: 
1. ALT/AST> 5 vezes o limite superior do normal;
2. doença renal crônica grave de estágio 4 ou requerendo diálise (ou seja, TFG);
3. gravidez ou amamentação;
4. alergia ao Remdesivir.
Leandra Bitencourt - Turma XVI - MED UESB