Farmacocinética completo

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Gabi Guimarães - T8A Terapêutica I 1 
Aula 2 
 Absorção e Distribuição. 
- A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o 
fármaco, ao passo que a farmacodinâmica descreve o que 
o fármaco faz no organismo. 
- Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o 
início, a intensidade e a duração da ação do fármaco: 
1) Absorção: A absorção desde 
o local de administração 
permite a entrada do 
fármaco (direta ou 
indiretamente) no plasma. 
2) Distribuição: O fármaco 
pode, então, reversivelmente, 
sair da circulação sanguínea 
e distribuir-se nos líquidos 
intersticiais e intracelular. 
3) Biotransformação: O fármaco 
pode ser biotransformado no 
fígado ou em outros tecidos. 
4) Excreção/eliminação: O 
fármaco e seus metabólitos 
são eliminados do organismo 
na urina, bile ou fezes. 
 
Absorção 
- É a transferência de um fármaco do seu local de 
administração para a corrente sanguínea. 
- Na via IV não sofre absorção porque já é administrado na 
corrente sanguínea. 
- Medicamentos tópicos não sofrem quase nada de 
absorção pois o efeito precisa ser local. 
- A porcentagem e velocidade de absorção depende de cada 
fármaco e cada via: 
o Via de administração. 
o Características químicas do fármaco. 
- A via de administração influencia na biodisponibilidade do 
fármaco. 
 
Mecanismo de absorção de fármacos 
- Transporte passivo: sem gasto de energia. 
o Transporte paracelular: entre as células; 
o Difusão: fármaco consegue se difundir entre as 
membranas; 
 
 
o Difusão facilitada: molécula que facilita a entrada 
do fármaco. 
 
- Transporte ativo: com gasto de energia. 
o Transportador ABC: pega o fármaco e transporta 
para dentro da célula. 
** Há situações em que esses 
transportadores podem 
funcionar de maneira contrária, 
ou seja, pega o fármaco e 
transporta para fora da célula. 
Mecanismo muito comum que 
ocorre em neoplasias, onde a 
célula neoplásica que possuem vários desses 
transportadores, tira o fármaco anti-neoplásico e coloca 
para fora da célula -> isso explica o motivo do fármaco 
parar de fazer efeito no decorrer do tratamento. 
 
Fatores que influenciam adsorção 
↪ Fluxo sanguíneo no local 
- Quanto maior o fluxo sanguíneo, maior a absorção. 
- Por isso que a via pulmonar é uma excelente via. 
↪ Área disponível para absorção 
- Quanto maior a área disponível, maior o potencial de 
absorção. 
↪ Tempo de contato 
- Quanto mais tempo o fármaco fica naquela área, maior 
a chance do percentual de absorção. 
Ex: adesivo transdérmico. 
⇝	Fumar maconha e segurar a fumaça antes de expirar 
aumenta o tempo de contato da droga. 
⇝	Pessoas com motilidade do TGI muito aumentado pode 
diminuir absorção porque o fármaco não fica muito tempo 
e não será bem absorvido. 
- Qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago 
para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. 
 A presença de alimento no estômago dilui o fármaco 
e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto um fármaco 
quando ingerido com alimento será absorvido mais 
lentamente. 
↪ Tamanho da molécula 
- Moléculas menores tendem a serem absorvidas de 
maneira mais eficiente. 
↪ Formulação e forma farmacêutica 
- Ajuda na solubilidade da droga no sítio de absorção. 
Farmacocinética 
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o Comprimidos: precisa se desintegrar, formar 
grânulos que precisam formar pequenas partículas 
para solubilizar e só depois disso vai ser absorvido 
– tempo de ação mais demorado. 
o Cápsula em gel: só exige que o fármaco seja 
solubilizado – mais rápido. 
o Solução: só passa pela solubilização. 
 
↪ Coeficiente de partição (Cp óleo/água) 
- Mede o quão lipofílico é a molécula. Moléculas mais 
lipofílicas (CP alto) tendem a serem absorvidas melhor. 
↪ Grau de ionização 
- Influência do pH local e do pKa do fármaco. 
- O pH do meio que influencia diretamente a absorção do 
fármaco em um dado compartimento. O pKa determina a 
capacidade do ácido ou da base de doar ou receber prótons, 
respectivamente. 
- pKa: constante de ionização de substâncias ácidas e 
básicas, ou seja, é o quanto essa substância consegue 
ionizar. 
o Quanto menor o pKa de um fármaco, mais 
ácido/forte ele será. 
o Quanto maior o pKa de um fármaco, mais 
básico/forte ele será. 
 
- Os fármacos podem ser de forma ionizada ou não 
ionizada. 
o Ionizados: 
§ Base: BH+ 
§ Ácido: A- 
o Não ionizados: 
§ Base: B 
§ Ácido: HA 
- Fármacos ácidos (HA): podem doar prótons H+ no meio, 
e consequentemente ganha uma carga e ficam ionizadas/A- 
HA ⇄ H+ + A– 
 
- Fármacos básicos (BH): pegam prótons H+ do meio e fica 
com carga + e ficam ionizado BH+ 
BH+⇄ B + H+ 
 
- Só as formas não ionizadas (sem carga) que ultrapassam 
a barreira celular e podem ser absorvidos, porque quando 
está ionizada (com carga +), a membrana celular também 
possui carga +, então se repelem. 
- No TGI há alterações do pH do meio. Ex: tomou 
medicamento via oral e caiu no estômago que tem pH ácido 
(pH 2) e vai para o duodeno com pH 6. 
- Os fármacos via oral podem ser absorvidos pelo estômago 
e duodeno: 
- Fármacos ácidos: em meio ácido tendem a ter maior 
concentração da forma não ionizada/HA. (um ácido que doa 
próton e está em meio ácido (que tem bastante próton) 
não vai doar o próton, e então fica na forma não ionizada). 
Será melhor absorvido em meio ácido -> estômago. 
⇝ Aspirina (ácido acetíl salicílico) tem maior potencial de 
absorção no estômago. 
- Fármacos básicos: em pH mais alcalino tendem a ficar 
com concentração maior na forma não ionizada/B. Melhor 
absorvido no meio básico -> Duodeno. 
 
Biodisponibilidade 
- Dá para mensurar, de certo modo, quanto da fração do 
fármaco administrado atingiu a circulação sistêmica. 
- A biodisponibilidade pode ser mensurada em percentagem. 
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- A biodisponibilidade da via IV sempre será 100%: toda 
fração do fármaco administrado já está na circulação 
sistêmica. 
- A biodisponibilidade das outras vias vai ser variável. 
Ex: fármacos pela via oral – antes de atingir a via sistêmica 
ele passa pelo fígado e poderá ser degradado/metabolizado. 
Não terá biodisponibilidade de 100%. 
---Também poderá ter perda por conta da acidez gástrica 
Ex: nitroglicerina por via oral de 150m 
 Fármacos por via oral já tem dose pré-determinadas 
sabendo desses eventos de perdas. 
- Fármaco com biodisponibilidade de 0% e administrado por 
via oral tem efeito? Depende! Se quiser que o fármaco atue 
só no estômago e que não seja absorvido é viável. 
(antiácidos) 
 
Bioequivalência 
- Relacionado com a biodisponibilidade – determinação da 
biodisponibilidade de um mesmo fármaco quando 
administrado por vias diferentes. 
- Mesmo fármaco por via 
IV, dose única, a 
concentração no tempo 0 
após aplicação vai ser 
grande, e vai diminuindo ao 
longo do tempo. (a 
biodisponibilidade sempre 
será 100%). 
- Faz comparação com o 
mesmo fármaco, só que 
pela via oral, no tempo 0 a 
concentração vai ser 0, e 
depois vai aumentando 
porque absorveu tudo e depois será eliminado. 
** ASC: área sob a curva – reflete a extensão da absorção 
do fármaco. 
- Medicamentos genéricos: precisam ter a mesma forma 
farmacêutica, mesma dose, mesmo princípio ativo e tem 
que ser bioequivalente. Ou seja, o perfil de biodisponibilidade 
deles tem que ser comparáveis e tempos similares para 
alcançar o pico de concentração plasmática. 
 
 
 
 
 
Distribuição 
- Para onde o fármaco de move/distribui no nosso 
organismo. 
Ex: paciente está com inflamação no joelho e toma anti-
inflamatório -> não significa que esse anti-inflamatório se 
distribui exclusivamente para o joelho, ele também vai para 
outros sítios além do joelho. Quando vai para outros locais 
ele pode causar efeitos indesejados. 
- Após passar pelo processo de absorção ou injetar 
diretamente da circulação sistêmica o fármaco tem algumas 
possibilidadesde distribuição: 
o Fase inicial: já está na circulação sistêmica – 
Tecidos que ele vai chegar com mais facilidade são 
os altamente vascularizados: rins, pulmão, coração, 
fígado e cérebro – pode ser os primeiros sítios que 
o fármaco vai atingir por ter alto índice de 
vascularização. Ocorre em minutos. 
o Fase tardia: Depois de passar pelos tecidos de fase 
inicial, o fármaco pode ir para gordura, músculo, 
pele e vísceras. Ocorre em minutos a horas. 
- Fármacos lipofílicos: ultrapassam a barreira 
hematoencefálica 
- EM situações patológicas (meningite e tumor) a barreira 
fica menos seletiva e mesmo assim os fármacos não 
conseguem passar. 
 
Distribuição de fármacos - Tecidos 
↪ Barreira hematoencefálica - BHE 
- Altamente seletiva, poucos fármacos conseguem 
ultrapassar. 
- Fármacos com caráter lipofílico tendem a passar a BHE 
com mais facilidade. 
- Em situações patológicas (meningite e tumor) a barreira 
fica menos seletiva e mesmo assim os fármacos não 
conseguem passar – faz aplicação pela via intra-tecal. 
↪ Ossos e Dentes 
- Alguns antibióticos tendem a ficar mais nesses locais pois 
tem afinidade em quelar Ca+, e deixam manchas nos 
dentes. 
↪ Tecido adiposo 
- Algumas substâncias têm tropismo maior pelo tecido 
adiposo. 
Ex: mercúrio que fica depositado no tecido adiposo e pode 
ter um quadro de intoxicação quando emagrecer porque 
libera o mercúrio para a circulação. 
↪ Placenta 
- É seletiva (não absoluta) e possui muito transportador 
ABC (faz mecanismo contrário ao invés de fazer absorção) 
como forma de proteção. 
- Se atingir o feto, vai ter efeito teratogênico e causar 
distúrbios no desenvolvimento fetal. 
- Os 3 primeiros meses são os mais críticos na gestação, 
fase em que a mulher as vezes nem sabe que está grávida 
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e faz uso de substâncias que podem passar a barreira e 
causar o efeito teratogênico. 
Ex: Talidomida -> fármaco desenvolvido para enjoo -> 
grávidas começaram a tomar e consequentemente os bebês 
nasciam com problema de dismorfologia. 
- Como saber se o fármaco pode ser usado por gestantes? 
Na bula dos medicamentos têm classificações de risco -> 
A,B,C,D ou categoria X 
o Categoria A e B: fármacos pouco mais seguros que 
podem ser usados nas gestantes; 
o Categoria C: Não indicado 
o Categoria D: Pior que a categoria C 
o Categoria X: Muito proibido – efeito teratogênico 
(roacutan e talidomida). 
 
Fatores que influenciam da distribuição 
↪ Grau de ionização 
- Mesmo princípio da absorção: 
o Formas não ionizadas conseguem passar nos 
tecidos. 
o Formas ionizadas não passam nos tecidos. 
↪ Lipossolubilidade 
- Coeficiente de partição óleo/água (O/A). 
- Substâncias mais lipofílicas tendem a entrar mais nos 
tecidos. 
↪ Ligação a proteínas plasmáticas 
- Há várias proteínas no sangue e o fármaco pode se ligar 
nessas proteínas. 
- São ligações reversíveis. 
- Albumina se liga (geralmente) a fármacos ácidos. 
- Alfa-1-glicoproteína ácida se liga a fármacos básicos. 
- A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar 
como uma reserva de fármaco (à medida que a 
concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, 
o fármaco ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a 
concentração de fármaco livre como uma fração constante 
do fármaco total no plasma. 
- A percentagem de fármaco livre e fármaco ligado a 
proteína varia de cada fármaco: 
Fármaco % de ligação 
Diazepam (dormonite) 90% forma ligada 
10% forma livre 
Penicilina 60% forma ligada 
 40% forma livre 
Paracetamol 10% forma ligada 
90% forma livre 
- Forma livre: só o fármaco livre consegue chegar no sítio 
ativo e ter seu efeito. 
- Fármaco ligado: fica muito grande quando está ligado a 
proteína e não consegue passar. 
- 1 fármaco: 
- Fármaco está ligado a proteínas (90%) e fármacos livres 
(10%) – estão em equilíbrio. O fármaco livre consegue 
ultrapassar e realizar seu efeito. 
- Fármaco ligado a proteína fica muito grande e não 
consegue passar glomérulo. 
 
- 2 fármacos – polifarmácia: interação medicamentosa 
 
- Dois fármacos, e ambos têm maior afinidade por proteínas 
plasmáticas. 
- Nesse caso, um fármaco teve mais frações ligadas a 
proteínas plasmáticas, enquanto o outro teve mais frações 
na forma livre. 
- O fármaco que teve mais frações livre vai ter um efeito 
muito maior que o outro que está ligado. 
Ex: se o fármaco que está livre fosse um medicamento anti-
hipertensivo ele iria deixar o paciente hipotenso pois vai ter 
mais fármacos livres causando efeito exacerbado. 
- Algumas doenças são capazes de alterar a concentrações 
de proteínas plasmáticas: 
o Baixa proteína: Hipoalbuminemia (desnutrição, 
Proteinúria, hepatopatia) -> mais fração livre de 
fármaco, efeito exacerbado. 
o Muita proteína: Aumento da alfa-1-glicoproteina 
(Câncer, artrite, IAM, doença de Crohn) -> menos 
fração livre de fármaco, menos efeito terapêutico. 
 
Volume de distribuição -Vd 
- Fator muito utilizado na clínica; 
- Para que o fármaco seja bem distribuído pelo citoplasma 
celular ele precisa ser lipofílico. 
- Cada fármaco tem um valor de volume de distribuição 
(em litros). 
- Volume de distribuição aparente (Vd): volume de líquido 
necessário para conter todo o fármaco do organismo. 
-Ex adulto de 70kg que possui 42L de água. 
- Quanto maior o Vd, significa que além do plasma, o 
fármaco começa a pegar o volume intracelular. 
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- Fármacos com alto Vd conseguem se distribuir mais 
amplamente (até dentro da célula). 
- Fármacos com Vd alto precisam de muita “água” para 
serem contidos, geralmente sua ½ vida também é alta. 
 Digoxina possui um alto Vd -> 511L -> significa que 
esse fármaco em especial, precisa de 511 litros de líquido 
para se distribuir (um adulto não possui 511L, por isso se 
diz “volume de distribuição aparente”). A digoxina vai atingir 
os volumes mais profundos de todas as células para poder 
suprir esse Vd alto. 
 A ½ vida da digoxina é de 30 a 40 horas, também é 
muito alta porque esse fármaco fica tão profundo em todos 
os tecidos que demora muito tempo para metade da sua 
concentração ser eliminada. 
↪ Determinação do Vd: 
 
Aula 3 
Biotransformação e Excreção 
- Antes de ser excretado, os fármacos passam por 
processos para garantir sua excreção. 
- 70% da excreção dos fármacos é realizada pelos rins, e 
para isso, o fármaco precisa ser solúvel. 
- Fármacos são lipofílicos para serem bem distribuídos, 
então eles passam por um processo de biotransformação 
(metabolização) para ficarem solúveis e serem excretados. 
 
Biotransformação 
- Biotransformação = Metabolização. 
- Existem vários locais no organismo responsáveis pela 
metabolização, o fígado é o principal. 
- Para que tenha a metabolização e biotransformação 
precisa de enzimas. 
- Após passar pelos tecidos, o fármaco pode ser excretado 
diretamente, sem passar pelo processo de biotranformação, 
apenas se ele tiver as características químicas para isso. 
- Boa parte dos fármacos têm a microcirculação: 
Administração -> TGI -> sistema portal -> fígado -> 
metaboliza através das enzimas (fármaco já está solúvel) 
-> urina. 
 
- Fármaco livre: 
o pode ir para tecidos, 
o Locais indesejáveis; 
o Local de ação terapêutica (ligado a receptores) 
o Excreção e depuração 
o Pode ir para biotransformação e formar 
metabolitos para ser excretado. 
o Fármacos podem sofrer a biotransformação para 
poderem ser ativados e ter sua ação. 
o Alguns fármacos após serem biotransformados 
precisam ser eliminados rapidamente para não 
serem tóxicos ao organismo 
- Fármaco ligado às proteínas: menos ação 
- É importante saber o tempo de excreção e depuração do 
fármaco – saber e conhecer a taxa de excreção de cada 
fármaco para entender o quanto da dose será necessário 
para ter efeito terapêutico e não ser tóxico. 
↪ Tempo de ½ vida 
- É o tempo necessário para diminuir a concentraçãoinicial 
em 50%. 
- Ex: 100mg/dL de fármaco -> após 2h vai ter 50mg/dL. 
Então o tempo de ½ desse fármaco é de 2 horas. 
- O tempo de depuração/clearance: mede a capacidade do 
organismo em respeitar o tempo de ½ vida e eliminar o 
fármaco – é uma medida de transformação. 
- Fármacos com tempo de ½ vida muito elevado vai ter um 
baixo clearance. 
- Fármacos com tempo de ½ vida baixo vai ter um alto 
clearance. 
- Pacientes com hepatopatia ou nefropatia vai ter tempo 
de ½ vida alterado. 
↪ Biotransformação 
- Biotransformação: Processo de alteração química do 
fármaco através de um conjunto de reações químicas 
(P450) que ocorre no fígado. 
- Reações que modificam o fármaco para possibilitar a 
excreção: existe um processo que envolve enzimas que 
transformam fármacos com características lipofílicas em 
fármacos hidrofílicos – Se o fármaco já é hidrofílico tem 
que verificar a relação dose x excreção, ou seja, ter um 
olhar mais focado nos rins pois o fármaco não vai ser 
metabolizado e pode sobrecarregar os rins. 
- Após sofrer a biotransformação vai ter término dos 
efeitos? Em alguns casos sim, mas em outros casos, alguns 
fármacos podem ficar mais ativos após esse processo e 
causar toxicidade. 
- Deixam as drogas mais hidrofílicas (polares) e menos 
lipofílicas para garantir a excreção. 
- Citocromo: Conjunto de enzimas que carregam íons 
(cobre ou ferro) em sua estrutura 
- Citocromo P450 (enzimas microssomais): Carrega ferro 
em sua estrutura e está localizado no retículo 
endoplasmático liso do fígado, e realiza o processo de 
metabolização. Também é chamado de CYP na fase I. 
- No fígado têm 54 tipos de enzimas da classe citocromo 
P450. 
- Alguns medicamentos podem se ligar na mesma CYP. 
 Ex: Anticoagulante varfarina e omeprazol juntos = Tem 
uma CYP que quebra e permite que a varfarina seja 
eliminada, o omeprazol se liga nessa CYP e inibe -> 
Interação medicamentosa 
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- Outros locais de metabolização dos fármacos: 
o Pulmões: algumas enzimas específicas. 
o Rim. 
o Paredes intestinais (MAO): enzimas monoamino 
oxidase que degradam catelcolaminas 
o Plasma: colinesterase plasmática 
o SNC: enzimas metabolizadoras dos 
nurotransmissores 
- Principal local no organismo: Fígado -> efeito de primeira 
passagem. 
- Enzimas que fazem biotransformação: 
o Microssomais (sistema P450) 
o Desidrogenases, 
o Amidases. 
o Transferases 
o Entre outras presentes no retículo endoplasmático 
liso e citosol. 
- Alguns fármacos passam pela veia porta antes de serem 
distribuídos e passam 
pela metabolização. 
- Nem todos os 
indivíduos terão as 
mesmas situações de 
metabolização – as 
variações individuais 
são mantidas baseada na atividade das enzimas ou fluxo 
sanguíneo hepático ou intestinal. 
- É necessária uma dose muito maior do fármaco quando 
administrado oralmente do que por via parenteral. 
- Existe duas fases na biotransformação: 
o Fase I: muitas vezes o fármaco que passa por essa 
fase ainda está ativo, ou podem ficar mais ativo 
ainda do que já estava. 
o Fase II: quando o fármaco 
chega nessa fase, a grande 
maioria será excretado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Biotransformação: Fase I 
- Ocorre reações catabólicas/quebra. 
- Fase que ocorre a biotransformação de fato, o fármaco 
deixa de ser muito lipofílico e fica mais hidrofílico. 
- As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em 
moléculas mais polares, introduzindo ou 
desmascarando um grupo funcional polar, 
como –OH ou –NH2. 
- As reações de fase I em geral envolvem 
redução, oxidação ou hidrólise. 
- A biotransformação de fase I pode 
aumentar ou diminuir a atividade 
farmacológica, ou ainda não ter efeito 
sobre ela. 
- As CYPs (P450) que são responsáveis por esses 
processos de oxidação etc. 
o Ação das CYPs -> metabólito -> excretado ou ativo 
- Passado pela fase I, as enzimas da fase II podem 
reconhecer esse substrato transformados. Ou as fases 
podem trabalhar de forma segregada (fármaco pode sair 
direto das fases e ir para excreção). 
↪	Enzima fase I -> Sistema Mono-Oxigenase P450 (CYP). 
- A P450 possui um ciclo porque ela trabalha com Ferro 
na fase oxidada e na fase reduzida. 
- P450 é o conjunto de enzimas microssomais que são 
responsáveis pela metabolização da maior parte dos 
fármacos. 
- A maioria está no fígado -> REL das células hepáticas. 
- São heme-proteínas que abrangem a superfamília das 
enzimas relacionadas a CYP. 
- Variações de seus subtipos ocorrem entre as espécies e 
indivíduos de diferentes etnias (polimorfismo genético) – A 
CYP pode se comportar de formar diferentes em casa 
pessoa. 
 
 O paracetamol age em vários tipos de CYP ao mesmo 
tempo, por isso que ele é hepatotóxico. 
- CYP3A4/5: é a CYP mais presente/ativa para o 
metabolismo. Presente na maioria dos fármacos -> 
causadora da maioria das interações medicamentosas. 
 
 
 
 
- Pode ocorrer a Fase II 
independentemente da Fase I. 
 
- As reações de fase I 
envolvidas com maior 
frequência na 
biotransformação de 
fármacos são catalisadas pelo 
sistema Citocromo P450 
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Biotransformação: Fase II 
- Ocorre anabolismo. 
- Alguns fármacos não precisam passar 
pela fase I para ir para a fase II. 
- Esta fase consiste em reações de 
conjugação (juntar) 
-Se o metabólito resultante da fase I é 
suficientemente polar, ele pode ser 
excretado pelos rins. Contudo, vários 
metabólitos de fase I continuam muito 
lipofílicos para serem excretados. 
- Uma reação subsequente de conjugação com um 
substrato endógeno – liga um desses compostos ao 
fármaco: ácido glicurônico (enzima semelhante a glicose 
ligado a um ácido), ácido sulfúrico, ácido acético ou 
aminoácido, e produz um composto polar em geral mais 
hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. 
- A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum 
e mais importante. 
- O fármaco conjugado altamente polar é então excretado 
pelos rins ou pela bile. 
↪	Enzimas fase II: 
- Enzima UGT: responsável por conjugar o fármaco com o 
ácido glicurônico. 
- Glutationa: enzimas que fazem a conjugação. 
↪ Reações da fase II: 
- Ocorrem principalmente 
no fígado, mas também no 
pulmão e rins. 
- Reações: 
o Conjugação: com 
ácido glicurônico, 
sulfatos e glicil. 
o Acetilação e 
metilação. 
- Produtos quase sempre 
inativos. 
- Deixam os produtos mais hidrofílicos, na maioria das vezes 
são facilmente excretáveis 
- Excreção pela bile ou urina (se tudo der certo). 
- Se a conjugação se desfaz o fármaco volta a ser lipofílico 
e fica na forma ativa (absorve) novamente. 
↪ Ácido acetilsalicílico - AAS 
- Na fase I sofreu hidroxilação -> Ácido Salicílico. Ainda 
tem atividade farmacológica. Ficou mais solúvel e mais polar 
- Na fase II vai ser conjugada, ganhando o ácido glicurônico 
que se liga na parte do salicílico virando um conjugado e 
sem atividade farmacológica. É mais hidrossolúvel e pode 
ser excretado pelos rins. 
 
↪ Morfina 
- Precisa da fase I para a codeína se transformar em um 
ativo (morfina). 
- Na fase II através das UGT a morfina ganha um ácido 
glucurônico na posição 3 e passa a ser chamada de M3G 
(Morfina-3-glucoronídeo). 
 
- o O-glucoronídeo precisa ser eliminado porque ele é 
tóxico, inclusive pode inibir muitas enzimas do CYP. 
- Algumas UGT podem colocar o ácido glucurônico no 
carbono 6, e fica M6G. 
- M6G é mais ativo que a morfina, se ficar no organismo 
ele vai ficar bem mais ativo e potente que a própria morfina, 
causando efeito adverso e dependencias. 
- Estereoisômeros: muitos metabólitos e conjugados 
formam moléculas parecidas. 
Ex: Morfina consegue fazer o estereoisomero M3G e M6G. 
↪ Resumindo... 
 
 
Pró-fármacos – Metabólitos ativos 
- Passam pela biotransformação para ficarem ativos. 
- O metabólito pode ser tanto ou mais ativo que o fármaco 
inicial. Podendo até ser tóxico. 
Gabi Guimarães - T8ATerapêutica I 8 
- Morfina quando sofre biotransformação fica mais ativa. 
- Paracetamol já é um fármaco ativo, quando sofre a 
metabolização fica muito mais ativo e pode ser tóxico. 
 
 Enalapril (controle de P.A) é um pró-fármaco, que 
sabidamente vai passar por biotransformação para ficar 
ativo, então tem que ser via oral. Se quiser controlar a P.A 
e o medicamento tiver que ser I.V não pode ser o enalapril, 
tem que dar o fármaco já em sua forma ativa, que no caso 
do enalapril é o enalaprilate. 
- Medicamentos pela I.V será biotransformado bem depois 
porque quando está na circulação ele já está ativado. 
- Carbamazepina: envolve a CYP e a mEH (coloca hidroxila) 
que trabalham em conjunto para garantir a atividade. 
- Sinvastatina, propranolol, clopidrogrel etc. 
↪ Hepatotoxicidade por drogas – Paracetamol: 
- Acetaminofen = paracetamol. 
- Se tomar 750mg a 1g 2x por dia não vai acontecer nada, 
ele vai sofrer todo o processo de metabolização, ou pode 
passar por CYP450 2E1 e CYP450 1A2. 
- Quando passa pela CYP 1A2, o paracetamol se dividide e 
pode ir para fase I ou fase II, e cerca de 90% vai para fase 
II -> em dosagens normais. 
- No caso de uma superdosagem de paracetamol (4g por 
dia) já é toxico, acima de 15g é letal. 
- O metabólito tóxico forma o composto N-acetil-p-
benzoquinona-imina (metabólito tóxico do composto do 
paracetamol. A glutationa faz com que a benzoquinona se 
conjugue e seja excretado. Só que ao aumentar a 
benzoquinona (4g) a glutationa não vai resolver porque ela 
vai ser eliminada junto e o fígado não tem tempo de 
sintetizar nova glutationa para conjugar a benzoquinona, e 
vai acumular. 
- Quando acumula benzoquinona vai ter necrose hepática. 
 Jejum e álcool resultam em deficiência de glutationa, 
ao ter uma hiperdosagem de paracetamol vai ter muita 
benzoquinona -> necrose. 
- Jejum, alcool e outras moléculas estimulam mais CYP, e 
se quebrar o paracetamol por essa mesma via vai resultar 
em mais necrose hepática. 
- Se o paciente ingerir alcool e tomar paracetamol para 
curar a ressaca vai ter toxicidade mesmo em menor doses 
que 4g. 
 
- Pacientes hepatopatas podem ter toxicidade mesmo em 
doses convencionais. 
- Na toxicidade por paracetamol, usar N-acetilcisteina para 
formar conjugados cisteinicos. 
 
Fatores que alteram a metabolização 
- Idade: Ex neonatos não tem sistema P450 maduro. UGT 
é mais eficiente em crianças de 10a 
- Sexo 
- Genética: variabilidade enzimática 
- Doenças 
- Indutores ou inibitores enzimáticos: interação 
medicamentosa – alcool inibe CYP. 
 
Modificação da atividade de enzimas metabolizadoras 
- Inibição enzimática: diminuição da atividade ocorre por 
ligação competitiva ou não competitiva. 
o Competitiva: Ligação de drogas que não são 
substratos 
o Não competititas: complexo estável – liga em outra 
região da enzima e não consegue metabolizar. 
- Indução enzimática: aumento da sua atividade ocorre 
principalmente por aumento da expressão gênica – São 
moléculas que se ligam na enzima e aumentam sua 
atividade, como álcool que vai no gene da CYP e aumenta 
sua atividade. 
- A inibição ou indução podem ser provocados pelo próprio 
fármaco, por outros fármacos ou componentes da dieta: 
o Inibidores: suco de toranja, cetoconazol (CYP3A4) 
o Indutores: Couve de bruxelas, fumaça de cigarro, 
erva de São João. 
 
Interação medicamentosas - Biotransformação 
- Medicamentos que podem atuar como inibidor ou indutor 
das enzimas -> CYPs. 
Gabi Guimarães - T8A Terapêutica I 9 
↪ Indutores: 
- As consequências do aumento da biotransformação de 
fármacos incluem 
1) menor concentração do fármaco no plasma; 
2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é inativo; 
3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; 
4) redução do efeito terapêutico do fármaco. 
 Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e 
carbamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma 
ou mais isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento da 
biotransformação de fármacos e pode levar a reduções 
significativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos 
biotransformados por essas isoenzimas CYP, com 
concomitante redução do efeito farmacológico. 
↪ Inibidores:	
- A CYP é uma fonte importante de interações de fármacos 
que leva a efeitos adversos graves. 
- O omeprazol é um inibidor importante de três isoenzimas 
CYP responsáveis pela biotransformação da varfarina. 
 Inibidores CYP mais importantes são eritromicina, 
cetoconazol e ritonavir, pois inibem várias isoenzimas CYP. 
 Carbamazepina é induzida por carbamazepina: em 
dosagem altas de carbamazepina ela vai no gene e faz ele 
aumentar a produção de CYP3A4 para ser metabolizada 
mais rápido. 
 
Farmacogenética 
- Variações genéticas nas enzimas P450: 
o Presença ou não da enzima 
o Velocidade que ela trabalha. 
- Essas variações podem levar a resposta terapeutica 
diferentes. 
- Nortriptilina (antidepressivo): Alguns pacientes precisam 
de 25 mg e outros de 250mg para terem a mesma 
resposta farmacológica. 
- Para conhecer melhor essa variabilidade é possivel fazer 
exames de farmacogenética: 
o Exames laboratoriais 
o Avaliação do polimorfismo 
o Ajuste posológico 
o Avaliação de indicação terapêutica 
- A partir disso é possivel entender se o medicamento vai 
ser indicado ou não para o paciente ou se vai precisar de 
ajuste posológico. 
↪ Bissulfato de Clopidogrel: 
- Anti agregante plaquetário (diminui agregação de 
plaquetas, diminui trombo e evita infarto) usado após 
paciente ter IAM. 
- É um pró-farmaco ->precisa ser metabolizado para estar 
na sua forma ativa. Sua administração é pela via oral. 
- Há uma variação muito grande entre a população, algumas 
pessoas metabolizam o clopidogrel muito rápido e outras 
não. 
o Metabolização lenta: demora para ter ativação do 
fármaco -> chance de ter um novo IAM. 
o Metabolização regular: Ok. 
o Metabolização rápida: ativação rápida do fármaco 
resultando em uma ação anti agregante plaquetária 
muito intensa -> quadros de hemorrágia. 
 
Excreção 
- A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os 
processos de filtração glomerular, secreção tubular ativa e 
reabsorção tubular passiva. 
- A secreção (pelo túbulo próximal) é responsável pela 
maior parte da excreção do fármaco porque fármacos 
ligados a proteinas (não está na forma livre) não passa pelo 
filtrado. 
- Fármacos lipofílicos passam pelo filtrado, mas depois será 
reabsorvido na alça de Henly, tubulo distal -> processo de 
reabsorção. 
- Na secreção o fármaco pode estar ligado à proteína e 
pode ser secretado assim. 
- Do que é secretado, parte é reabsorvida e parte será 
eliminado. 
- O rim é o principal local de excreção da maioria dos 
fármacos. 
- Outros locais de escreção: 
o Biliar -> fezes 
o Pulmonar -> ar expirado. 
o Leite, saliva, suor e lágrima 
- O fármaco passa pela circulação “filtração glomerular-
>secreção tubular->reabsorção tubular várias vezes até 
metade dele ser completamente eliminado, ou seja, até 
atingir a 1/2 vida. 
 
Clearance 
- É a depuração: volume de fluido corpóreo eliminado por 
unidade de tempo. 
- É importante conhecer a depuração para saber a 
eficiência do processo de excreção do organismo, ou seja, 
a eficiência do nosso organismo em conseguir eliminar o 
fármaco. 
- Também pode-se dizer que a depuração é o quanto de 
fármaco que tem no plasma sanguíneo. 
 
** Clearance total: Soma de todas as formas de eliminação 
do fármaco. 
- Como a excreção renal é a mais comum, utiliza-se a 
seguinte fórmula: 
 
Gabi Guimarães - T8A Terapêutica I 10 
- Concentração do fármaco na urina vezes volume da urina 
em determinado tempo dividido pela concentração de 
fármaco no plasma. 
- Cl renal 
- Cl alto comparado a Cl baixo 
- Cl baixo: fármaco ficou no plasma 
- Quando o denominador é alto é porque o fármaco ficou 
no plasma, então p Cl vai ser baixo. 
- Formas para excretar pelo rim: 
↪ Glomérulo(filtração): 
- Arteríolas aferentes por onde chega o sangue para o 
glomérulo e será filtrado. Se o fármaco for lipofílico e 
estiver livre (sem ligação com proteína) ele passa, mas 
poderá ser reabsorvido pelo túbulo distal e volta a circular 
pelo organismo (não significa que parte desse fármaco não 
possa ser excretado.). 
- Não é o melhor local para excreção do fármaco. 
- A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem 
dos fármacos para o filtrado glomerular 
- A filtração glomerular pode estar prejudicada na doença 
renal. 
- Característica que o fármaco precisa ter para ser filtrado: 
o Massa molar menor de 20.000. 
o A lipossolibilidade e pH não interferem na 
passagem de fármacos para o filtrado glomerular. 
- Cerca de 20% dos fármacos serão filtrados. 
- O melhor é na rede capilar peritubular (contorna os 
túbulos distal e proximal). 
↪ Túbulo proximal e alça de Henle (secreção) 
- Mecanismo mais importante para a eliminação de 
fármacos. 
- Fármacos que não foram transferidos para o filtrado 
glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas 
eferentes. 
- No túbulo proximal e alça de Henle vai ocorrer a secreção 
desse fármaco. 
- Promove também a depuração de parte do fármaco ligado. 
Ex: penicilina precisa estar ligada a outro fármaco para que 
evite a sua secreção (secretada muito rápida se estiver 
sozinha), para que ela fique mais tempo no organismo – é 
possível segurar o fármaco no organismo. 
- É uma secreção um pouco mais ativa em dois aspectos: 
o Ali que ocorre a eliminação 
o Tem presença de transportadores. 
- A secreção ocorre por duas maneiras: 
o Mecanismos de transporte ativo: 
§ Transportador de ânion: fármacos podem estar 
carregados negativamente – forma 
desprotonada de ácidos fracos. 
§ Transportador de cátions: fármacos podem 
estar carregados positivamente – formas 
protonadas de bases fracas. 
- Se houver necessidade o fármaco vai ser reabsorvido pelo 
túbulo distal. 
 
↪ Túbulo distal (reabsorção) 
- Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo 
contorcido distal, sua concentração aumenta e excede à do 
espaço perivascular. 
- O fármaco, se for neutro, pode difundir-se para fora do 
lúmen, retornando à circulação sistêmica. 
- Difusão passiva que ocorre no processo de reabsorção: O 
que está no néfron pode ser reabsorvida de forma passiva, 
sem gasto de energia, entretanto algumas situações devem 
ser consideradas: 
o Reabsorção do que é lipofílico e o que é hidrofílico 
não é reabsorvido (não consegue se difundir pelas 
membranas lipídicas) 
- A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração 
ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar 
a retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um 
fármaco indesejável. 
- Como regra geral: 
o Ácidos fracos: podem ser eliminados alcalinizando a 
urina. 
o Bases fracas: pode ser aumentada por acidificação da 
urina. 
- Urina alcalina/básica: pouco prótons. 
- Um fármaco que seja um ácido fraco e está no pH alcalino 
vai doar prótons e vai ficar ionizada. 
Urina alcalina → ↑ ácidos fracos ionizados → ↑ excreção 
Urina ácida → ↓ ácidos fracos ionizados → ↓ excreção 
- Esse processo é denominado prisão iônica. 
 Um paciente apresentando dose excessiva de 
fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, 
que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado, 
diminuindo, assim, a sua reabsorção. 
Anfetamina é uma base fraca, em urina ácida ela vai pegar 
um próton ficando ionizada e vai ter eliminação maior. 
↪ Fatores que interferem na eliminação renal: 
- Ligação com proteínas. 
- Tamanho do fármaco. 
- pH do néfron: pH mexe com cargas das moléculas, e o 
que tem cargas vai sofrer resistência da membrana e não 
passa facilmente, pode ter bloqueio de passagem pela 
membrana -> impede a reabsorção e o fármaco será todo 
excretado. 
 Sempre que a molécula estiver ionizada (positiva ou 
negativa) não será absorvida, não distribui e não sofrerá 
reabsorção. 
- Química da molécula: Hidrossolúveis são eliminadas mais 
facilmente. 
- Fármacos polares que não são inativados pelo 
metabolismo, e a velocidade de eliminação renal é o 
principal fator determinante de duração da ação, ou seja, 
não precisa contar com a biotransformação dele no fígado 
porque ele já é polar/hidrofílico. Por isso que a cautela em 
prescrever esses tipos de fármaco precisa ser redobrada em 
pacientes com problema renal porque pode aumentar a 
duração do efeito do fármaco. 
Gabi Guimarães - T8A Terapêutica I 11 
- Ex: furosemida, gentamicina, digoxina são eliminadas 
quase intacto na urina, sem sofrer metabolização – 100-
75% 
- A metformina é eliminada de forma inalterada. Não sofre 
metabolização. 
 
Excreção Biliar 
- Fígado e intestino. 
- Fármaco passa pelo TGI e vai ser recuperado pela veia 
porta e volta para o fígado para ser metabolizado, parte do 
fármaco vai ser eliminado e a outra parte fica mais 
hidrofílico e se acumula na vesícula biliar e pode ser 
secretado novamente no intestino. 
- Se tiver intestino, por ser hidrofílico pode ser eliminado 
nas fezes (bem pouco). Não é totalmente eliminado nas 
fezes porque o ácido glucurônico que ficou ligado ao 
fármaco irá sofrer desconjugação quando chegar em uma 
determinada parte do intestino, ficando lipofílico novamente 
e será reabsorvido pelo ciclo enterro-hepático (esse ciclo 
vai manter o tempo de ½ vida do fármaco). 
- Ex: contraceptivos e morfina. 
- A Rifampicina tem uma característica que é ser 
desacetilada (não é reabsorvida) lentamente. Na versão não 
acetilada ela vai ser reabsorvida e fica mantendo o ciclo, ou 
seja, vai perdendo o grupo acetil aos poucos. 
- Ciclo entero-hepático: participa na duração do fármaco 
no organismo. 
 
Excreção – Outras vias 
- Suor, lagrima e saliva: quantidade desprezível; 
- Pele e cabelo: medicina forense; 
- Leite materno: compostos mais básicos e não ionizados 
(ex etanol) 
- Pulmonar: anestésicos voláteis. 
 
Parâmetros de fármacocinética 
- A maioria dos fármacos apresenta diminuição exponencial 
na concentração em função do tempo, durante a fase de 
eliminação. 
- Necessário a determinação dos parâmetros 
farmacocinéticos para conhecer a dose e a frequência que 
o fármaco será usado. 
- Parâmetros farmacocinéticos: 
o Cmax: concentração máxima - 
é o nível máximo obtido com 
o uso de determinada dose(s) 
do fármaco. 
o Tmax: tempo máximo (onde 
vai atingir a concentração 
máxima) - é o tempo em 
ocorre o nível de 
concentração máxima (ex.: 2 
horas após a ingestão do fármaco) 
 
o T ½: quando a concentração 
máxima cai pela metade/ em 
qual tempo ocorre – avalia a 
½ vida. 
 
o ASC: área sob curva – relação do fármaco IV com 
o fármaco oral. 
- Os parâmetros farmacocinéticos podem estar 
relacionados com as ações, desde absorção, distribuição, 
metabolização e eliminação do fármaco. 
- Biodisponibilidade e Cmax no Tmax: relacionado na 
capacidade de absorção do organismo para com o fármaco. 
- Volume de distribuição: relacionado com distribuição. 
- Tempo de ½ vida e depuração: relacionado com 
metabolização e eliminação, respectivamente. 
- Depuração: último estágio, analisa ADME 
Quando maior a constante de eliminação, menor o tempo 
de ½ vida. Ao contrário é verdade. 
- Cálculo de ½ vida: 
T ½ ÷ 2 
- Ex: Fármaco XPLUS – Dose única IV em bolus com tempo 
de ½ 4 horas: 
 
Depois de 20 horas não tem mais atividade na 
concentração de 3,125. Então é sabido que tem que tomar 
a medicado de x em x tempo para ter efeito. 
 
↪ Resumindo...