Aula 4 Hipoglicemiantes

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Taynah Pinheiro | TVC | Medicina
Hipoglicemiante�
RELEMBRANDO:
- O aumento da glicemia induz a secreção de insulina. A glicose VO induz a secreção de
dos hormônios incretinas pelo intestino, o que promove a secreção de insulina.
- O glucagon se opõe aos efeitos da insulina, aumentando a glicemia e estimulando a
degradação de proteínas no músculo.
- A somatostatina inibe a secreção de insulina e de glucagon.
● LIBERAÇÃO DE INSULINA
1. Nas células beta pancreáticas (que são as responsáveis pela produção e liberação da
insulina), há canais de potássio sensíveis ao ATP.
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2. Quando a glicose presente na corrente sanguínea chega à célula beta e se liga ao
GLUT-2 (transportador de superfície de membrana), ela será transportada para o
interior celular e sofrerá o metabolismo, resultando em ATP.
3. O aumento de ATP nas células beta inibe os os canais de potássio sensíveis ao ATP, o
que causará acúmulo de potássio intracelular.
4. O acúmulo de potássio intracelular irá causar a despolarização da membrana celular.
5. Com a despolarização celular, os canais de cálcio que são voltagem dependentes ficarão
abertos, permitindo o influxo de cálcio para o meio intracelular.
6. Com o aumento de cálcio intracelular, ocorre estimulação da secreção de insulina
(mobilização das vesículas contendo insulina).
● Diabetes Mellitus tipo 1
- Previamente conhecido como diabetes melito insulinodependente (DMID) ou diabetes
de início juvenil, em que há uma insuficiência absoluta de insulina.
- Insulinoterapia + medidas não farmacológicas
● Diabetes Mellitus tipo 2
- Previamente conhecido como diabetes melito insulinodependente (DMID) ou diabetes
de início juvenil, em que há uma insuficiência absoluta de insulina
- Dieta e exercícios;
- Antidiabéticos em monoterapia;
- Antidiabéticos associados;
- Antidiabéticos + insulina
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FÁRMACOS HIPOGLICEMIANTES
1. Secretagogos de Insulina (hipoglicemiantes)
a. Sulfonilureia (ex.: glibenclamida, glicazida)
b. Metiglinidas (ex.: repaglinida)
c. Incretinomiméticos (ex.: vildagliptina)
d. Inibidores da DPP IV (ex.: vildagliptina)
2. Sensibilizadores de insulina (anti-hiperglicemiantes)
a. Biguanidas (ex.: metformina)
b. Tiazolidinedionas (ex.: pioglitazona)
3. Moduladores da absorção de nutrientes no TGI
a. Inibidores da alfa-glicosidase intestinal (ex.: acarbose)
4. Inibidores da SGLT2(promovem glicosúria)
a. Dapagliflozina
b. Empagliflozina
c. Canagliflozina
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1. SECRETAGOGOS DE INSULINA (HIPOGLICEMIANTES)
SULFONILUREIAS
➔ Mecanismo de ação: causam inibição dos canais de potássio sensíveis ao ATP presentes
nas células beta do pâncreas. O bloqueio da ativação dos canais KATP pelas
sulfonilureias causa despolarização das células beta, entrada de Ca2+ e secreção de
insulina
➔ Fármacos:
- Primeira Geração: clorpropamida (diabinese) e tolbutamida. Esses fármacos possuem
longo período de ação, o que causa hipoglicemia nos pacientes. (pode causar hipoglicemia
especialmente em pacientes idosos, pois nesses pacientes, a função renal normalmente é
declinada). - Exerce ação semelhante à do hormônio antidiurético sobre o néfron distal,
produzindo hiponatremia (baixa concentração de sódio no sangue) e intoxicação hídrica.
- Segunda Geração: glibenclamida e glipizida. Possuem menor tempo de ação do que as
sulfonilureias de primeira geração.
OBS: glibenclamida tem rápido efeito de ação e por isso, alto risco de causar
hipoglicemia (disfunção renal), porém pouco atravessa a placenta, sendo uma escolha
alternativa à insulina em gestantes.
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➔ Uso Clínico: em pacientes com DM2 nas fases iniciais (presença de células beta) com
50 a 80% de resposta em pacientes selecionados.
- Controle da glicemia em jejum e de 24 h.
- Alto potencial de redução de hemoglobina glicada.
➔ Contraindicação
- DM1
- Gravidez e lactação: atravessa a placenta e está presente no leite materno.
- Primeira geração: não usar em pacientes com insuficiência renal e insuficiência hepática.
- Não devem ser utilizadas, ou utilizadas
com muita cautela, em pacientes com
perda significativa de função renal.
➔ Farmacocinética
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- Esses fármacos possuem boa absorção V.O.
- Alimentos interferem na absorção.
- É eliminada na urina, de modo que sua ação está aumentada e prolongada nos idosos e
nos pacientes portadores de doença renal.
➔ Efeitos Adversos
- Hipoglicemia: principalmente com os fármacos de longa duração como a clorpropamida e
a glibenclamida, e as menores incidência ocorrem com a tolbutamida. Cuidado com idosos
e pessoas incapacitantes, já que esses pacientes é mais difícil identificar se eles estão
tendo hipoglicemia - podem fazer uso de outros medicamentos que irão mascarar os
sintomas da hipoglicemia, como o aumento dos batimentos cardíacos (mascarado pelo uso
de beta-bloqueadores).
- Aumentam o apetite e a massa corporal (cuidado com pacientes obesos).
- 3% com sintomas do TGI (náuseas e vômitos).
- Icterícia colestática, erupções cutâneas.
- Raramente, lesão medula óssea (agranulocitose, anemia aplástica), anemia hemolítica.
- Aumento da mortalidade cardiovascular?
➔ Interações Medicamentosas
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METIGLINIDAS
➔ Mecanismo de Ação: semelhante ao das sulfoniluréias (bloqueio dos canais de potássio
dependentes de ATP). Porém, as metiglinidas tem rápido início de ação e duração curta,
possuindo baixo risco de causar hipoglicemia. Por isso, são considerados menos potentes
que as sulfoniluréias.
Diferentemente da glibenclamida, esses fármacos são relativamente seletivos para os
canais KATP presentes nas células beta em detrimento dos KATP no M. liso vascular.
OBS: não devem ser associados às sulfoniluréias.
➔ Fármacos: repaglinida (+potente) e nateglinida.
- Menor tempo de ação que as sulfoniluréias, cobrindo principalmente o período
pós-prandial.
- Redução de 1% da HbA1c com a nateglinida e de 1,5 a 2% com a repaglinida.
➔ Farmacocinética: bem absorvidos V.O, adm. antes das refeições; metabolizado pela
CYP3A4 (90%) E RENAL (10%). Excreção pela bile.
➔ Efeitos Colaterais:
- HIPOGLICEMIA (baixo risco devido ação rápida e de curta duração);
- Aumento de massa corporal
➔ Interações Medicamentosas:
- Fármacos que inibem CYP3A4: itraconazol, fluconazol, eritromicina e claritromicina.
↑ efeito hipoglicemiante da repaglinida
- Fármacos que induzem CYP3A4: barbitúricos, carbamazepina e rifampicina
↓efeito hipoglicemiante da repaglinida
INCRETINOMIMÉTICOS
● GLP-1 / Incretina - Peptídeo semelhante ao Glucagon
- Secretado no intestino (íleo, cólon e porções
proximais) após as refeições;
- ↑secreção de insulina antes da glicose ser absorvida e atinja as células da ilhota pelo
sangue que circula no sistema porta;
- Inibe secreção de glucagon;
- ↓esvaziamento gástrico e retarda absorção do alimento;
- Altera o apetite aumentando a saciedade;
- Efeito inibido pela enzima DPP-4 (dipeptidil
peptidase-4): degrada GLP-1.
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➔ Mecanismo de Ação: são miméticos das incretinas. Análogos do hormônio incretina
GLP-1 e atuam como agonistas do receptor GLP-1.
Os agonistas do GLP-1 diminuem a glicose no sangue após uma refeição pois aumentam a
secreção de insulina, suprimem a secreção de glucagon e atrasam o esvaziamento
gástrico. Além disso, reduzem a ingestão de alimentos pelo efeito de saciedade.
➔ Fármacos:
Exenatida (Byetta®)
1. Mimetiza o efeito da GLP-1;
2. Injeção SC 2x/dia, antes das refeições;
3. Liberação lenta: 1x/semana;
4. Utilizada em associação com metformina,
sulfoniluréia ou até insulina basal;
5. Clearance renal;
6. [plasmática] mensurável por aprox. 10 h após injeção.
Liraglutida (Victosa®)
1. Agonista GLP-1
2. Injeção SC 1x/dia.
3. Mais eficiente que exenatida;
4. [plasmática] máx. 8-10 h após injeção.
➔ Uso Clínico
- Diabetes Mellitus tipo 2;
- Diminuem glicose pós prandialpor aumentar
insulina, diminuir glucagon, atraso no
esvaziamento gástrico, aumenta a saciedade
(efeito no SNC);
- Modesta diminuição do peso (2,5-4Kg);
- Reduzem acúmulo de gordura hepática.
➔ Contra Indicação
- Diabetes Mellitus tipo 1;
- Pode dar hipoglicemia (principalmente se
associada a sulfoniluréia);
- TGI (náusea, vômitos);
- Pancreatite é menos comum, mas grave.
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INIBIDORES DA DPP IV
➔ Fármacos (Gliptinas): sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina.
➔ Mecanismo de Ação: são fármacos sintéticos que inibem competitivamente a DPP-4.
Desse modo, diminuem a glicose no sangue ao potencializar as incretinas endógenas
(GLP-1 e GIP), que estimulam a secreção de insulina.
➔ Farmacocinética: são absorvidas pelo intestino e administradas 1 vez/dia por via oral.
São eliminadas parcialmente por excreção renal e também são metabolizadas pelas
enzimas hepáticas CYP.
➔ Efeitos Adversos: efeitos gastrintestinais leves, doença hepática, insuficiência
cardíaca. Preocupação de que possam atuar como potenciadores tumorais.
➔ Uso Clínico: diabetes tipo 2.
2. SENSIBILIZADORES DE INSULINA (ANTI-HIPERGLICEMIANTES)
BIGUANIDAS
➔ Mecanismo de Ação: ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), que no
duodeno desencadeia a liberação de GLP-1.
- Inibição da gliconeogênese (hepática), síntese de ácidos graxos e colesterol;
- Melhora captação de glicose pelo músculo periférico;
- Aumenta atividade do receptor insulina;
- Reduz níveis séricos de lipídeos;
- Diminuição do peso corporal;
- Redução da absorção de carboidratos pelo intestino;
➔ Fármaco: metformina.
➔ Aspectos Farmacocinéticos: a metformina tem meia-vida de cerca de 3 horas e é
eliminada inalterada na urina.
➔ Efeitos Adversos: distúrbios gastrintestinais; acidose láctica; não deve ser
administrada em pacientes com insuficiência renal ou hepática (pois estão mais
suscetíveis a desenvolverem a acidose láctica).
➔ Uso Clínico: Tratamento de pacientes portadores de diabetes tipo 2, síndromes que
acompanham a resistência à insulina (síndrome dos ovários policísticos, diabetes
gestacional).
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TIAZOLIDINADIONAS (GLITAZONAS)
➔ Mecanismo de Ação: ligam-se a um receptor nuclear denominado receptor-γ ativado
por proliferadores de peroxissomo (PPAR, do inglês peroxisome proliferator-activated
receptor-γ ), o qual forma um complexo com o receptor de retinoide X, e estimula a
transcrição do gene do GLUT-4 e HDL.
➔ Fármaco: pioglitazona (único fármaco dessa classe que continua sendo utilizado).
➔ Farmacocinética: início lento e ação máxima alcançada ocorre apenas com 1 a 2 meses
após o início do tratamento.
➔ Efeitos Adversos: risco aumentado de insuficiência cardíaca, fraturas ósseas, edema e
ganho de peso.
➔ Uso Clínico: efeito aditivo com outros antidiabéticos orais em termos de efeito de
glicemia.
3. MODULADORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES NO TGI
INIBIDORES DA α- GLICOSIDASE
➔ Mecanismo de Ação: inibição da α-glicosidase intestinal, causando assim, o retardo da
absorção de carboidratos, reduzindo a elevação da glicemia pós-prandial.
➔ Fármaco: acarbose, miglitol, voglibose.
➔ Uso Clínico: utilizada em pacientes com DM tipo 2 cuja doença é controlada de maneira
inadequada com a dieta ou sem outros agentes.
➔ Efeitos Adversos: flatulência, fezes amolecidas ou diarreia, dor abdominal e sensação
de plenitude.
4. INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DA GLICOSE (SGLT2) - PROMOVEM
GLICOSÚRIA
➔ Mecanismo de Ação:s inibidores SGLT2 atuam promovendo a excreção de glicose para a
urina, reduzindo a concentração de glicose circulante. A glicosúria resultante está
associada a diurese osmótica e excreção de sal.
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➔ Fármacos: canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina.
OBS: esses agentes têm um efeito limitado ou não têm efeito em pacientes com doença
renal crônica.
➔ Efeitos: melhoras nas concentrações de glicose em jejum e pós prandial, além de uma
redução significativa na hemoglobina glicada. O efeito diurético osmótico e a perda
calórica conduzem também a uma redução na PAS e no peso corporal.
➔ Farmacocinética: são absorvidos rapidamente, com um pico para concentrações
plasmáticas menor que 2h. Tem forte ligação às proteínas plasmáticas.
➔ Efeitos Adversos: aumento de de infecções urinárias e fúngicas. Hipotensão,
desidratação.
➔ Uso Clínico: uso no tratamento de DM 2, em combinação com a insulina ou não. Por ser
de baixo risco para hipoglicemia, são indicados para pacientes com risco da mesma.