Tratamento farmacologico do diabetes melito tipo 2

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Tratamento farmacológico
do diabetes melito tipo 2
Diabetes mellitus tipo 2
Definição
- A diabetes mellitus tipo II
é caracterizada pela
resistência periférica aos
efeitos metabólicos da
insulina nas células-alvos.
- No diabetes mellitus 2, o
pâncreas mantém alguma
função das células
beta-pancreáticas, mas a
secreção de insulina é
insuficiente para manter a
homeostasia da glicose,
diante da crescente
resistência à insulina.
- O diabetes tipo II resulta
de uma responsividade
diminuída dos tecidos periféricos à ação
da insulina e de uma responsividade
inadequada das células beta-pancreáticas à
glicose, o que finalmente culmina em
redução efetiva na massa de células
beta-pancreáticas.
A combinação de resistência à insulina e
comprometimento da função das células
betas-pancreáticas caracteriza o diabetes tipo II
clínico.
- Os pacientes com diabetes tipo II secretam
quantidades normais de insulina durante o
jejum; todavia, em resposta a uma carga de
glicose (ou a uma refeição), secretam uma
quantidade consideravelmente menor de
insulina (70%) do que os pacientes não
diabéticos. Além de uma redução na
liberação de insulina, o padrão dessa
liberação também é alterado depois de
uma refeição, com pulsos
significativamente menores, mais lentos e
erráticos, em particular após o jantar. Essa
anormalidade resulta em níveis
significativamente mais elevados de
glicose em jejum nesses pacientes.
A obesidade promove uma inflamação crônica
com a infiltração de macrófagos no tecido
adiposo, a qual gera alterações patológicas nos
tecidos sensíveis à insulina e nas células
beta-pancreáticas.
Tratamento
- O tratamento é inicialmente com dieta,
embora os antidiabéticos orais se tornem
necessários e, em último caso, a maior
parte dos pacientes se beneficie de insulina
exógena.
- O objetivo no tratamento do diabetes
mellitus II é manter a glicemia dentro dos
limites normais e evitar o desenvolvimento
das complicações de longo prazo.
- Redução da massa corpórea, exercícios
físicos e modificação da dieta diminuem a
resistência à insulina e corrigem a
hiperglicemia em alguns pacientes com
diabetes mellitus II. Contudo, a maioria
dos pacientes precisa de intervenção
farmacológica com hipoglicemiantes orais.
- Enquanto a doença evolui, a função das
células beta-pancreáticas diminui, e o
tratamento com insulina passa a ser
necessário para alcançar níveis glicêmicos
satisfatórios.
Biguanida
Definição
- A metformina, única biguanida atualmente
disponível no Brasil, é classificada como
sensibilizadora da insulina.
- A metformina aumenta a captação e o uso
de glicose pelos tecidos-alvo, diminuindo,
assim, a resistência à insulina.
Mecanismo de ação
- A metformina é captada pelo transportados
de cátions orgânicos da membrana
hepática para ser transportada até o
interior do hepatócito, onde ela atua
inibindo o complexo I da cadeia
respiratória mitocondrial gerando um
aumento de AMP (não há conversão de
ADP em ATP) que ativa a enzima
proteinoquinase do AMP ativado
(AMPK), o qual é um regulador
importante da homeostase da energia nos
eucariotos, bloqueando a expressão do
gene da gliconeogênese (produção de
glicose), interrompendo o ciclo de krebs
aumentando a glicólise (degradação de
glicose) e inibindo o mGPD, bloqueando a
via G3P inibindo a conversão de lactato
em piruvato, tendo como consequência um
aumento de lactato.
- Inibe quebra de ácidos graxos usados para
produzir glicose.
- A ativação do AMPK no duodeno
desencadeia a liberação de GLP-1, o qual
estimula a rede vagal
intestino-cérebro-fígado, que regula a
produção da glicose hepática estimulando
a diminuição de produção de glicose
hepática.
- Outros mecanismos propostos são a
diminuição da absorção intestinal de
glicose e melhora de sua captação pelos
tecidos periféricos (diminuição da
resistência à insulina).
- Uma propriedade importante é a redução
modesta da hiperlipidemia (as
concentrações de colesterol LDL e VLDL
caem e o colesterol HDL aumenta).
Ações
- Redução da produção da glicose hepática
(gliconeogênese), que está aumentada de
maneira acentuada no diabetes tipo 2;
- Aumento da captação de glicose e
utilização no músculo esquelético (reduz a
insulinorresistência);
- Redução da absorção de carboidratos pelo
intestino;
- Aumento da oxidação de ácidos graxos.
Farmacocinética
- A metformina é bem absorvida por via
oral, não se liga a proteínas séricas e não é
biotransformada. E sua excreção é pela
urina.
- Meia vida: 1,5 a 3h.
- A metformina é dividida em doses com as
refeições, ou ela é administrada em um
formulação de liberação prolongada
(glifage XR) que geralmente é
administrada uma vez ao dia com a
refeição da noite.
Efeitos adversos
- A metformina, ao mesmo tempo que
previne a hiperglicemia, não causa
hipoglicemia, e os efeitos indesejáveis
mais comuns incluem os distúrbios
gastrintestinais relacionados com a dose
(p. ex., anorexia, diarreia, náuseas), os
quais são, em geral, mas nem sempre,
transitórios.
- A metformina exerce efeitos diretos sobre
a função gastrointestinal, incluindo
absorção de glicose e sais biliares. O seu
uso prolongado pode interferir na absorção
da vitamina B12 gerando uma deficiência
vitamínica.
- A metformina altera o metabolismo
- oxidativo mitocondrial bloqueando o
complexo I da cadeia respiratória
mitocondrial; ao bloquear a enzima
piruvato carboxilase não há a conversão de
lactato em piruvato, ocorrendo um
aumento da concentração de lactato
gerando uma acidose lática.
- A metformina não deve ser administrada
de rotina a pacientes portadores de doença
renal ou hepática, doença pulmonar
hipóxica ou choque, pois estão mais
predispostos ao desenvolvimento de
acidose láctica, uma vez que apresentam
redução na taxa de eliminação do fármaco
ou menor oxigenação tecidual.
Uso clínico
- A metformina é utilizada para tratar
pacientes portadores de diabetes tipo 2.
Ela não estimula o apetite e é a primeira
escolha na maioria dos pacientes com
diabetes tipo 2 que são obesos,
assumindo-se que não apresentem
comprometimento das funções renal ou
hepática. Pode ser combinada com outros
agentes que diminuem a glicose sanguínea
se esta não estiver controlada
adequadamente. Além do diabetes tipo 2,
outros usos em potencial incluem demais
síndromes que acompanham a resistência à
insulina, incluindo síndrome dos ovários
policísticos, esteatose hepática não
alcoólica, diabetes gestacional e algumas
formas de puberdade prematura.
A metformina pode ser usada isoladamente ou
em associação com outros fármacos de uso oral
ou insulina. Pode ocorrer hipoglicemia quando a
metformina é usada em combinação com
insulina ou secretagogos de insulina, de modo
que é preciso ajustar a dosagem.
Análogos do GLP-1
Definição
- Os fármacos análogos do GLP-1 são
agentes que aumentam a secreção de
insulina dependente de glicose e que
diminuem a secreção de glucagon.
Representantes
- Dentre os análogos de GLP-1 mais
conhecidos estão a liraglutida, a
albiglutida, a dulaglutida, a exenatida e a
lixisenatida, drogas que possuem meia
vida maior que a do hormônio endógeno.
Mecanismo de ação
- O fármacos análogos do GLP-1
mimetizam a ação do GLP-1 nos seus
receptores resistentes às ações do DDDP4;
logo a ligação dos análogos do GLP-1 aos
receptores de GLP-1 reduz a secreção de
glucagon pelas células alfa pancreáticas e,
consequentemente, diminui a
gliconeogênese hepática, além de
estimular a excreção de insulina pelas
células beta, contribuindo no controle da
glicemia. Concomitantemente, retarda o
esvaziamento gástrico e diminui o apetite.
Curta duração (Byetta): efeito inibitório sobre o
esvaziamento gástrico, reduzindo a glicose
pós-prandial.
Longa duração (Bydureon): reduz glicemia de
jejum aumentando a liberação de insulina e
reduzindo glucagon.
Ações
- Os agonistas do GLP-1 diminuem a
glicose no sangue após uma refeição ao
aumentar a secreção de insulina,
suprimindo a de glucagon e atrasando o
esvaziamento gástrico. Eles reduzem a
ingestão de alimentos e estão associados a
modesta diminuição do peso, além de
diminuírema acumulação de gordura
hepática.
Farmacocinética
- Os agonistas GLP-1 são administrados por
injeção subcutânea, seja 1 vez/dia
(exenatida, liraglutida, lixisenatida) ou 1
vez/semana (exenatida, albiglutida,
dulaglutida de liberação prolongada).
- Os análogos do GLP-1 Byetta são
administrados, pela via subcutânea, 60
minutos antes da refeição; apresentam um
pico de concentração em 2 horas e sua
ação dura 10h.
- Os análogos do GLP-1 Bydureon são
administrados, pela via subcutânea, em
dose semanal.
Uso clínico
- Os análogos do GLP-1 Byetta são
indicados na diabetes mellitus 2 com
exacerbada hiperglicemia pós-prandial e
para administração com terapia de insulina
basal.
- Os análogos do GLP-1 Bydureon são
indicados para diabetes mellitus II com
hiperglicemia em jejum.
- Os agonistas GLP-1 são utilizados em
pacientes com diabetes tipo 2 em
combinação com outros fármacos
(metformina com ou sem sulfonilureia,
pioglitazona, insulina).
Efeitos adversos
- Os análogos de GLP-1 promovem a
depuração renal, logo é necessário um
ajuste da dose se a depuração da creatinina
<30 ml/min.
- Os análogos de GLP-1 não devem ser
usados como substitutos da insulina basal,
pois isso pode resultar em piora dos níveis
glicêmicos.
Inibidores de SGLT-1
Definição
- Os inibidores de SGLT-2 bloqueiam os
cotransportadores de sódio e glicose no
túbulo contorcido proximal renal.
Representantes
- Canagliflozina;
- Dapagliflozina;
- Empagliflozina.
Mecanismo de ação
- O cotransportador 2 sódio-glicose
(SGLT2) é responsável por reabsorver a
glicose filtrada no lúmen tubular dos rins.
Ao inibir o SGLT2, estes fármacos
diminuem a reabsorção de glicose,
aumentam a sua excreção urinária e
diminuem a glicemia.
- A inibição do SGLT2 também diminui a
reabsorção do sódio e causa diurese
osmótica. Por isso, os inibidores do
SGLT2 podem reduzir a pressão arterial.
Contudo, não são indicados no tratamento
da hipertensão.
Ações
- Os inibidores SGLT2 atuam promovendo a
excreção de glicose para a urina,
reduzindo a concentração de glicose
circulante. A glicosúria resultante está
associada a diurese osmótica e excreção de
sal.
- Melhoram a glicemia sem afetar a
liberação de insulina, sem risco de
hipoglicemia.
Farmacocinética
- Os inibidores da SGLT-2 são
administrados, pela via oral, uma vez ao
dia no período da manhã; porém a
canagliflozina é utilizada antes da primeira
refeição do dia.
- Eles são biotransformados principalmente
por glicuronidação a metabólitos inativos;
e sua excreção é pelas fezes e um terço
pela via renal.
Efeitos
- Perda de peso.
- Redução da pressão arterial: diurese e
depleção de volume, inibição do sistema
renina-angiotensina.
- Lipídios: modesto aumento do HDL e
redução do LDL.
- Benefícios cardiovasculares: pacientes
com DM2 + ateromatose = redução da
mortalidade cardiovascular.
Efeitos adversos
- Como a eficácia dos inibidores de SGLT2
depende de função renal e débito urinário
adequados, esses agentes têm um efeito
limitado ou não têm efeito em pacientes
com doença renal crônica.
- Aumento significativo no risco de
infecções urinárias e fúngicas com os
inibidores SGLT2, tais como vaginite ou
balanite por candidíase, presumivelmente
devido à glicosúria.
- Hipotensão, particularmente em pacientes
idosos ou sob tratamento com diuréticos.
- Reabsorção óssea aumentada.
Uso clínico
- Os inibidores SGLT2 estão licenciados
para utilização no diabetes tipo 2, seja
isoladamente (quando a metformina é
inadequada) seja em combinação com a
insulina ou outras terapias orais de
redução da glicose.
Sulfonilureais
Definição
- A sulfonilureais são secretagogos de
insulina, pois promovem a liberação de
insulina das células beta do pâncreas.
Representantes
- As sulfoniluréias de primeira geração,
hoje, são raramente utilizadas no
tratamento de diabetes, são elas:
tolbutamida, tolazamida, clorpropamida e
acetoexamida.
- A segunda geração possui fármacos mais
potentes, são eles: glibenclamida,
glipizina, glimeperida e glicazida.
Glibenclamida
- Na insuficiência renal, podem aumentar
a duração de ação e aumentar
significativamente o risco de
hipoglicemia, mas, pouco atravessa a
placenta e pode ser uma alternativa à
insulina em gestantes.
Glipizida
- São seguras na presença de disfunção
renal e em pacientes idosos.
Glimepirida
- Seguras na presença de disfunção renal
e em pacientes idosos.
Mecanismo de ação
- A principal ação das sulfoniluréias se dá
sobre as células beta-pancreáticas
estimulando a secreção de insulina e
reduzindo, desse modo, os níveis de
glicose no plasma.
- As sulfonilureias bloqueiam/fecham canais
de K+ sensíveis ao ATP, resultando em
despolarização da membrana com abertura
dos canais de cálcio voltagem-dependente,
tendo como consequência o influxo de
cálcio para exocitose da insulina
pré-formada. Além disso, as sulfonilureias
podem diminuir a produção de glicose
pelo fígado e aumentar a sensibilidade
periférica à insulina.
Farmacocinética
- As sulfonilureias são administradas por via
oral, e ligam-se às proteínas séricas, são
biotransformadas pelo fígado em
metabólicos fracamente ativos e inativos, e
são excretadas pelo fígado e pelos rins.
- A duração de ação varia de 12 a 24 horas.
- Todas se ligam fortemente à albumina
plasmática e estão envolvidas em
interações com outros fármacos (p. ex.,
salicilatos e sulfonamidas) que competem
por esses pontos de ligação.
Efeitos adversos
- Os principais efeitos adversos das
sulfonilureias são aumento de massa
corporal, hiperinsulinemia e hipoglicemia.
- Elas devem ser usadas com cautela na
insuficiência hepática ou renal, pois seu
acúmulo pode causar hipoglicemia.
- Diversos fármacos aumentam os efeitos
hipoglicemiantes das sulfonilureias. Foi
relatado que anti-inflamatórios não
esteroidais, varfarina, alguns uricosúricos
(p. ex., a sulfimpirazona), álcool,
inibidores da monoamina oxidase, alguns
agentes antibacterianos (incluindo
sulfonamidas, trimetoprima e
cloranfenicol) e alguns antifúngicos
imidazólicos produzem hipoglicemia
grave quando administrados em conjunto
com as sulfonilureias. A provável base
para a maioria dessas interações consiste
na competição pelas enzimas de
metabolismo, mas a interferência na
ligação com as proteínas plasmáticas ou
com mecanismos de transporte que
facilitam a excreção também pode
desempenhar algum papel.
- Os agentes que diminuem a ação das
sulfoniluréias sobre a glicemia incluem os
diuréticos tiazídicos em doses elevadas e
os corticosteróides (interações
farmacodinâmicas).
Uso clínico
- As sulfonilureias são utilizadas para tratar
o diabetes tipo 2 em seus estágios mais
iniciais; todavia, uma vez que esses
fármacos requerem a presença de células
beta-pancreáticas funcionantes, eles não
são úteis no tratamento do diabetes tipo 1
ou nos estágios mais tardios do diabetes
tipo 2, podendo ser associados à
metformina.
Glinidas
Definição
- As glinidas são secretagogos de insulina,
pois promovem a liberação de insulina das
células beta do pâncreas.
Representantes
- Repaglinida (2 a 6h)
- Nateglinida (2 a 4 h)
- Contudo, em contraste com as
sulfonilureias, as glinidas têm início
rápido e duração de ação mais curta,
devendo ser usada 3 vezes ao dia.
Mecanismo de ação
- As glinidas bloqueiam/fecham canais de
K+ sensíveis ao ATP, resultando em
despolarização da membrana com abertura
dos canais de cálcio voltagem-dependente,
tendo como consequência o influxo de
cálcio para exocitose da insulina
pré-formada.
- Elas são particularmente eficazes na
liberação precoce de insulina que ocorre
depois da refeição e, assim, são
classificadas como reguladores glicêmicos
pós-prandiais.
As glinidas não devem ser usadas associadas às
sulfonilureias devido à sobreposição dos
mecanismos de ação; isso aumentaria o risco de
hipoglicemia grave.
Farmacocinética
- As glinidas devem ser tomadas antes da
refeição e são bem absorvidas após a
administração oral. Ambas as glinidas são
biotransformadas a produtos inativos pelo
CYP3A4 no fígado e são excretadas pela
bile.
Efeitos adversos
- Embora as glinidaspossam causar
hipoglicemia e aumento de massa
corporal, a incidência é menor do que com
as sulfonilureias.
- Os fármacos que inibem a CYP3A4,
como itraconazol, fluconazol, eritromicina
e claritromicina, podem aumentar o efeito
hipoglicemiante da repaglinida. Fármacos
que induzem a CYP3A4, como
barbitúricos, carbamazepina e rifampicina,
podem ter efeito oposto.
Inibidores da dipeptidil peptidase-4
Definição
- As gliptinas são fármacos sintéticos que
inibem competitivamente a DPP-4. Desse
modo, diminuem a glicose no sangue ao
potenciar as incretinas endógenas (GLP-1
e GIP), que estimulam a secreção de
insulina.
Representantes
- Alogliptina, linagliptina, saxagliptina e
sitagliptina são inibidores da di-
peptidilpeptidase-4 (DPP-4) ativos por via
oral usados para o tratamento do diabetes
mellitus II.
Mecanismo de ação
- Eles inibem a enzima a protease dipeptidil
dipeptidase (DDP4) impedindo a
inativação dos hormônios incretina, como
o GLP-1; logo, o prolongamento da
atividade dos hormônios incretina au
menta a liberação de insulina em resposta
às refeições e a redução na secreção
imprópria de glucagon.
Farmacocinética
- Os inibidores da DPP-4 são bem
absorvidos após administração por via
oral, e os alimentos não afetam a extensão
da absorção.
- Alogliptina e sitagliptina são
principalmente excretadas inalteradas na
urina.
- A saxagliptina é biotransformada pela
CYP3A4/5 a um metabólito ativo; e sua
excreção é renal (saxagliptina e seu
metabólico ativo).
- Inibidores potentes da CYP3A4/5, como
ritonavir, atazanavir, itraconazol e
claritromicina, podem aumentar a
concentração de saxagliptina.
- A linagliptina é eliminada primariamente
pelo sistema enteropático.
- Todos os inibidores da DPP-4, com
exceção da linagliptina, exigem ajuste da
dosagem na disfunção renal.
Efeitos adversos
- Os efeitos adversos mais comuns são
nasofaringite e cefaléia. Embora
infrequente, a pancreatite ocorreu com
todos os inibidores da DPP-4.
- Inibidores potentes da CYP3A4/5, como
ritonavir, atazanavir, itraconazol e
claritromicina, podem aumentar a
concentração de saxagliptina. Por isso,
devem-se usar dosagens reduzidas de
saxagliptina.
Os inibidores da DPP-4 podem ser usados como
monoterapia ou em associação com
sulfonilureias, metformina, TZDs ou insulina.
Diferentemente dos incretinomiméticos, estes
fármacos não causam saciedade ou plenitude e
são neutros em relação à massa corporal.
Vantagens
- Pode ser usado em combinação com
outros hipoglicemiantes (metformina,
tiazolidinedionas e inulina).
- Baixo risco de hipoglicemia pois não atua
no jejum.
- Pode ser usado em pacientes com dano
hepático.
Inibidores da alfa glicosidase
Definição
- Os inibidores da alfa-glicosidase são
agentes que não aumentam a secreção de
insulina.
Representantes
- Acarbose, voglibose e miglitol são
fármacos usados por via oral no
tratamento do diabetes mellitus 2 em
pacientes suscetíveis à hipoglicemia ou
acidose lática (intolerantes à sulfonilureias
e biguanida).
Mecanismo de ação
- Os fármacos inibidores de alfa-glicosidase
bloqueiam irreversivelmente (inibição
competitiva) as enzimas α-glicosidases,
localizadas no bordo em escova intestinal,
impedindo a hidrolise dos carboidratos em
glicose e outros açúcares simples que
podem ser absorvidos, resuzindo a
hiperglicemia pós-prandial.
Ações
- Ingeridos no início da refeição, esses
fármacos retardam a digestão de
carboidratos, resultando em níveis mais
baixos de glicose pós-prandial.
- Como eles não estimulam a liberação de
insulina nem aumentam a sensibilidade à
insulina, esses fármacos não causam
hipoglicemia quando usados em
monoterapia.
Farmacocinética
- A acarbose é pouco absorvida,
biotransformada por bactérias intestinais, e
seus metabólitos são absorvidos e
excretados na urina.
- A miglitol é muito bem absorvido, mas
não tem efeitos sistêmicos. Ele é excretado
inalterado pelos rins.
Efeitos adversos
- Os principais efeitos adversos são
flatulência, diarreia e cólicas intestinais.
- Flatulência= a degradação de carboidratos
não digeridos pelas bactérias no cólon gera
um excesso de formação de gás.
Tiazolidinedionas
Definição
- As tiazolidinedionas são sensibilizadores
de insulina e atuam predominantemente na
resistência insulínica periférica em
músculo, adipócito e hepatócito.
Representantes
- Pioglitazona;
- Rosiglitazona.
Troglitazona: Removido devido dano hepático
severo.
Mecanismo de ação
- As tiazolidinedionas são agonistas do
receptor gama ativado por proliferador
peroxissômico (PPAR-gama), encontrados
no músculo, no tecido adiposo e no fígado;
assim ao se ligarem no receptor gama,
promove uma ativação do PPAR-gama
estimulando a transcrição de genes
responsivos à insulina aumentando a
sensibilidade à insulina no tecido adiposo,
no fígado (reduz gliconeogênese) e no
músculo esquelético.
Ações
- A rosiglitazona aumenta a lipoproteína de
baixa densidade (LDL-C) e os
triglicerídeos, ao passo que a pioglitazona
diminui os triglicerídeos. Os dois fármacos
aumentam a lipoproteína de alta densidade
(HDL-C).
Uso clínico
- Pioglitazona e rosiglitazona podem ser
usadas como monoterapia ou em
associação com outros hipoglicemiantes
ou com insulina. A dose de insulina deve
ser diminuída quando usada em
combinação com esses fármacos.
- A ADA recomenda pioglitazona como um
fármaco de segunda ou terceira escolha
para o diabetes me;;itus 2. A rosiglitazona
é menos usada devido a preocupações com
relação aos efeitos adversos cardíacos.
Farmacocinética
- Pioglitazona e rosiglitazona são bem
absorvidas após administração por via oral
e são extensamente ligadas à albumina
sérica. Ambas sofrem extensa
biotransformação por diferentes
isoenzimas CYP450 . Alguns metabólitos
da pioglitazona têm atividade.
- A eliminação renal da pioglitazona é
negligenciável; a maior parte do fármaco
ativo e dos metabólitos é excretada na bile
e eliminada com as fezes. Os metabólitos
da rosiglitazona são excretados
primariamente na urina. Não é necessário
ajuste de dosagem na insuficiência renal.
Devem ser evitados em lactantes.
- As tiazolidinedionas foram associadas
com osteopenia e aumento do risco de
fraturas.
Letícia Terruel