Fármacos do sistema endócrino: antidiabéticos

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A síndrome de diabetes melito resulta de um grupo heterogêneo de 
distúrbios metabólicos que apresentam hiperglicemia em comum. 
A hiperglicemia pode resultar de ausência absoluta de insulina 
(diabetes melito de tipo 1, também denominado diabetes melito 
insulinodependente [DMID] ou diabetes de início juvenil) ou de 
insuficiência relativa de produção de insulina na presença de 
resistência à insulina (diabetes imagemelito de tipo 2, também 
denominado diabetes melito não insulinodependente [DMNID] ou 
diabetes de início no adulto). 
Diabetes melito tipo 1 
Responsável por 5 a 10% dos casos nos EUA, resulta da destruição 
autoimune das células β do pâncreas. Na ausência de células β, a 
insulina não é sintetizada nem liberada, e a concentração de 
insulina circulante aproxima-se de zero. 
Diabetes melito tipo 2 
Corresponde a mais de 90% dos casos. Ele é influenciado por 
fatores genéticos, idade, obesidade e resistência periférica à 
insulina, em vez de processos autoimunes. Se caracteriza por falta 
de sensibilidade dos órgãos-alvo à insulina. No DM2, o pâncreas 
mantém alguma função das células β, mas a secreção de insulina 
é insuficiente para manter a homeostasia da glicose diante da 
crescente resistência à insulina. 
Tipos de diabetes 
1 DM tipo 1: 
-Tipo 1A: deficiência de insulina por destruição autoimune 
das células beta comprovadas por exames laboratoriais. 
- Tipo 1B: deficiência de insulina de natureza idiopática. 
2 DM tipo 2: perda progressiva de secreção insulínica 
combinada com resistência à insulina. 
3 DM gestacional: hiperglicemia de graus variados 
diagnosticada durante a gestação, na ausência de critérios 
de DM prévio. 
4 Outros tipos de DM: 
- Monogênicos (MODY) 
- Diabetes neonatal 
- Secundários a endocrinopatias 
- Secundário a doenças do pâncreas exócrino 
- Secundários a infecções 
- Secundário a medicamentos 
 
 
 
 
 
 
a 
 
O pâncreas é um órgão glandular que contém tecidos exócrino e 
endócrino. A porção exócrina secreta bicarbonato e enzimas 
digestivas no trato gastrintestinal (GI). Espalhadas dentro do 
tecido exócrino, encontram-se quase um milhão de pequenas ilhas 
de tecido endócrino que secretam hormônios diretamente no 
sangue. Essas minúsculas glândulas endócrinas, coletivamente 
denominadas ilhotas de Langerhans, incluem vários tipos celulares 
diferentes, que secretam hormônios diferentes: as células α 
liberam glucagon; as células β liberam insulina e amilina; as 
células δ liberam somatostatina e gastrina; e as células PP 
liberam polipeptídio pancreático. 
A insulina é inicialmente sintetizada nas células β do pâncreas na 
forma de pré-proinsulina, que é clivada a proinsulina e, a seguir, 
processada em insulina e peptídio de conexão (C) livre. 
 
A glicose penetra nas células β por meio de um transportador 
específico da membrana plasmática, o GLUT2. Na presença de 
níveis elevados de glicemia (p. ex., no estado pós-prandial), maior 
quantidade de glicose sofre difusão na célula, onde é fosforilada a 
glicose-6-fosfato, entrando, portanto, na via glicolítica. Por meio 
de glicólise e ciclo do ácido cítrico, o metabolismo da glicose gera 
ATP e aumenta a razão ATP/ADP na célula β. O aumento dos níveis 
de ATP causa um bloqueio nos canais de K+, levando à despolarização de 
membrana e ao influxo de Ca2+. O aumento do Ca2+ intracelular causa 
exocitose pulsátil de insulina. 
A insulina exógena é administrada para substituir a falta de secreção de 
insulina no DM1 ou para suplementar a secreção insuficiente de insulina 
no DM2. A insulina humana é produzida por técnica de DNA recombinante 
usando cepas especiais de Escherichia coli ou fungos alterados 
geneticamente para conter o gene da insulina humana. Modificações da 
sequência de aminoácidos da insulina humana produziram insulinas com 
propriedades farmacocinéticas distintas. 
 
Fármacos que atuam no sistema endócrino: @waleska112 Med IX - UFOB 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
São substâncias que, quando ingeridas, têm a finalidade de baixar 
a glicemia e mantê-la normal (jejum < 100 mg/dL e pós-prandial < 
140 mg/dL). 
 
Classificação conforme o mecanismo de ação: 
- Fármacos que incrementam a secreção pancreática de insulina 
(sulfonilureias e glinidas) 
- Fármacos que reduzem a velocidade de absorção de glicídios 
(inibidores das alfa-glicosidases) 
- Fármacos que diminuem a produção hepática de glicose 
(biguanidas) 
- Fármacos que aumentam a utilização periférica de glicose 
(glitazonas) 
- Fármacos incretínicos 
- Fármacos que inibem a recaptação renal de glicose 
Classificação quanto ao efeito sobre a glicose: 
-Os que aumentam a secreção de insulina (hipoglicemiantes): 
sulfonilureias e glinidas. 
-Os que não a aumentam a secreção de insulina (anti-
hiperglicemiantes): inibidores da alfa-glicosidase, biguanida e 
glitazonas (tiazolidinadionas). 
-Os que aumentam a secreção de insulina de maneira dependente 
de glicose, além de promover a supressão do glucagon: gliptinas, 
exenatina, liraglutida. 
-Os que promovem glicosúria (sem relação com a secreção de 
insulina). 
 
 Esses fármacos são classificados como secretagogos de insulina, 
pois promovem a liberação de insulina das células β do pâncreas. 
 Bloqueiam canais de KATP, despolarizando a célula β 
pancreáticas, e promovendo a liberação insulina (Por 
isso dependem da integridade da célula beta 
pancreática). 
 
As sulfonilureias de uso corrente são as de segunda geração: 
glibenclamida, glipizida e glimepirida. As de primeira geração 
(Tolbutamida, Tolazamida e Clorpropamida) apresentavam duração 
muito longa, crises hipoglicémicas graves e prolongadas, rubor 
intenso com álcool (efeito dissulfiram), hepatotoxicidade e icterícia 
colestática, além de reações alérgicas. 
Efeitos adversos: Hipoglicemia,ganho de peso (1-3 kg), náusea, 
vômito, icterícia colestásica, agranulocitose, anemias aplásica e 
hemolítica. Não deve ser utilizados após infarto agudo do 
miocárdio. 
Interações medicamentosas: 
-Sulfonamidas, clofibrato, salicilatos: deslocam as sulfoniluréias 
das proteínas plasmáticas. 
- Etanol, anticoagulantes, alguns antifúngicos, cloranfenicol, 
antagonistas H2, sais de Mg+2, antidepressivos tricíclicos, outros: 
aumentam o efeito. 
- β-bloqueadores, bloqueadores canais de Ca+2, colestiramina, 
diazóxido, rifampicina, simpaticomométicos, diuréticos tiazídicos: 
reduzem o efeito. 
 
As glinidas (ou meglitinidas) tem início e término de ação muito 
rápidos e são tomadas antes da refeição para reduzir a elevação 
pós-prandial. Essa classe de fármacos inclui a repaglinida e a 
nateglinida: Repaglinida tem metabolização hepática (~90%) e 
renal (~10%) e Nateglinida tem metabolização hepática com 16 % 
eliminado inalterado na urina 
Efeito adverso: hipoglicemia (menor com nateglinida) e aumento de 
massa corporal, a incidência é menor do que com as sulfonilureias. 
Interações medicamentosas: 
- Fármacos que inibem a CYP3A4, como itraconazol, fluconazol, 
eritromicina e claritromicina, podem aumentar o efeito 
hipoglicemiante da repaglinida. Fármacos que induzem a CYP3A4, 
como barbitúricos, carbamazepina e rifampicina, podem ter efeito 
oposto. 
- O fármaco anti-hiperlipemiante genfibrozila pode aumentar 
significativamente o efeito da repaglinida, e o uso concomitante é 
contraindicado. 
 
A metformina, a única biguanida, é classificada como um sensibilizador à 
insulina. Ela aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos-alvo, 
diminuindo, assim, a resistência à insulina. Diferentemente das 
sulfonilureias, a metformina não promove a secreçãode insulina. Assim, 
hiperinsulinemia não é um problema, e o risco de hipoglicemia é muito 
menor do que com sulfonilureias. 
Efeitos: 
↑ Armazenamento de glicogênio no músculo esquelético (pouco) 
↓ Produção hepática de glicose 
↑ Sensibilizadade à insulina (pouco) 
↓ Glicemia 
↓ Peso 
- Síndrome de ovários policístico 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismo de ação: principalmente a redução da gliconeogênese 
hepática. (Nota: o excesso de glicose produzido pelo fígado é uma 
das principais fontes da hiperglicemia no DM2, responsável pela 
elevada glicemia de jejum.) A metformina também retarda a 
absorção intestinal de açúcar e melhora a sua captação e uso 
periférico. Pode ocorrer redução de massa corporal, pois a 
metformina diminui o apetite. 
 
Efeitos adversos: náuseas, indigestão, diarreia, flatulência. 
Normalmente são transitórios, por isso, começar tratamento com 
doses menores. 
- Raro, mas muito grave: acidose lática 
- Evitar em circunstâncias que há ou favoreçam insuficiências 
renal / hepática / cardíaca / respiratória; abuso crônico de 
etanol; gravidez (apesar de ser uma opção em diabetes 
gestacional). 
 Contraindicada na insuficiência renal grave (TFG < 30 
mL/min). 
 Na insuficiência renal moderada, deve ter a sua dose 
reduzida em 50% (TFG entre 30 e 45 mL/min). 
 
- Não é metabolizado  Eliminado inalterado na urina 
- O uso de metformina em longo prazo pode associar-se à 
deficiência de vitamina B12 (monitorar). 
Dose inicial: 500 mg, duas vezes ao dia, ao desjejum e ao jantar, ou 
850 mg, uma vez ao dia. Se necessário aumentar a dose máxima 
recomendada é de 2.550 mg/dia, dividida em 3 x. 
 
Os dois membros dessa classe disponíveis atualmente são 
pioglitazona e rosiglitazona. Embora seja necessária insulina para 
sua ação, as glitazonas não promovem sua liberação das células β 
pancreáticas; assim, não há risco de hiperinsulinemia. 
 
Mecanismos de ação: diminuem a resistência à insulina, atuando 
como agonistas para o receptor γ ativado por proliferador 
peroxissoma (PPARγ), um receptor hormonal nuclear. A ativação 
do PPARγ regula a transcrição de vários genes responsivos à 
insulina, resultando em aumento da sensibilidade à insulina no 
tecido adiposo, no fígado e no músculo esquelético. 
- Necessita de insulina circulante para ser ativa. 
 
Efeitos adversos: Retenção hídrica produzindo edema; Anemia leve; 
Aumento do tecido adiposo e ganho de peso (2-4 kg); Associado a 
um aumento na incidência de insuficiência cardíaca (até 2x); Não 
há informações quanto a sua segurança em grávidas. 
 
Atenção: Redução das transaminases hepáticas; Função hepática 
deve ser monitorada durante o tratamento. 
 
α
Acarbose, voglibose, miglitol 
 
Mecanismo de ação: Localizadas no bordo em escova intestinal, as 
enzimas α-glicosidases hidrolisam carboidratos em glicose e 
outros açúcares simples que podem ser absorvidos. Acarbose e 
miglitol inibem reversivelmente a α-glucosidase. Ingeridos no 
início da refeição, esses fármacos retardam a digestão de 
carboidratos, resultando em níveis mais baixos de glicose pós-
prandial. Como eles não estimulam a liberação de insulina nem 
aumentam a sensibilidade à insulina, esses fármacos não causam 
hipoglicemia quando usados em monoterapia. 
 
Efeitos adversos: produzem flatulência, fezes amolecidas, dor 
abdominal. 
 
Pode ser administrada com outros hipoglicemiantes; pouco 
absorvido e baixo risco de interação com outros fármacos. 
 
Análogos do GLP-1 
Exenatida: peptídeo com sequência homóloga em 50% da dos 
aminoácidos do GLP-1. 
É um análogo de ação longa do GLP-1, originalmente isolada da 
glândula salivar do monstro-de-gila. Atua como agonista dos 
receptores GLP-1 humanos. Nos EUA, a exenatida foi aprovada para 
uso no diabetes tipo 2. 
 
Liraglutida: quase idêntico ao GLP-1 ativo 
Usados por via subcutânea, 60 min antes das refeições. Tem como 
efeitos colaterais: diarréia, náuseas, vômito, pancreatite.Não pode 
ser usada em pacientes com insuficiência renal. 
 
Inibidores da DPP-4 (gliptinas) 
Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina 
Estes fármacos inibem a enzima DPP-4, que é responsável pela 
inativação dos hormônios incretina, como o GLP-1. O 
prolongamento da atividade dos hormônios incretina aumenta a 
liberação de insulina em resposta às refeições e a redução na 
secreção imprópria de glucagon. 
 
Podem provocar dor articular: A saxagliptina e a alogliptina foram 
associadas a um maior risco de insuficiência cardíaca, 
principalmente nos indivíduos com insuficiência cardíaca 
preexistente ou disfunção renal. 
 
Inibidores do cotransportador 2 sódio-glicose: Empagliflozina, 
Canagliflozina, Dapagliflozina 
 
O cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT2) é responsável por 
reabsorver a glicose filtrada no lúmen tubular dos rins. Ao inibir o 
SGLT2, estes fármacos diminuem a reabsorção de glicose, 
aumentam a sua excreção urinária e diminuem a glicemia. A 
inibição do SGLT2 também diminui a reabsorção do sódio e causa 
diurese osmótica. Por isso, os inibidores do SGLT2 podem reduzir a 
pressão arterial. Contudo, não são indicados no tratamento da 
hipertensão. 
 
Efeitos adversos: Cetoacidose, infeção urinária, vulvovaginite, 
hipoglicemia. 
- Probabilidade de interação com outros fármacos que atuam no 
mesmo transportador 
- Causa perda de peso.