Metabolismo ou biotransformação de Fármacos (1)

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Metabolismo ou biotransformação de Fármacos
● Metabolismo: reações químicas mediadas por enzimas presentes no nosso
organismo, que vão gerar formas modificadas na molécula do fármaco.
-Um medicamento geralmente é convertido de uma substância ativa em metabólitos
inativos.
-A reversão também é possível: algumas drogas são metabolizadas para converter
pró-fármaco inativo em fármaco ativo.
No contexto da depuração, isso significa que os pró-fármacos não são eliminados pelo
fígado, pois se tornam ativos após o metabolismo.
❖ Objetivos:
- produzir metabólitos que sejam mais hidrossolúveis para facilitar a excreção renal;
-produção de metabólitos inativos
-em alguns casos podemos gerar metabólitos que tenham alguma atividade farmacológica
-geração de metabólitos que tenha toxicidade (vai causar lesão celular -
n-acetil-p-benzoquinonaimina)
➔ Fígado é o principal local onde o processo de biotransformação vai acontecer (a
capacidade do fígado de modificar os fármacos depende da quantidade que penetra
nos hepatócitos);
-existem algumas enzimas que estão presentes na parede do trato gastrointestinal;
-também ocorre nos pulmões, pele e rim;
● Hidrofóbicos: muito lipossolúveis => vão ter que ter uma maior metabolização
● Hidrofílicos: vão entrar por difusão passiva ou vão ter ajuda dos transportadores
(SLC);
❖ Fármacos que sofrem metabolismo de primeira passagem:
❖ Tipos de reações de biotransformação:
Reações de fase 1: (funcionalização) na molécula vai ser introduzida um grupamento polar;
aumento da hidrossolubilidade;
-A fase 1 é a modificação e é governada pelas CYPs, enzimas do citocromo P450 => que
decompõe compostos xenobióticos como drogas por meio de redução, oxidação (mais
comum) ou hidrólise.
-Há grande variabilidade genética na expressão dessas enzimas, além de estar envolvida
em interações medicamentosas, pois podem ser induzidas ou inibidas.
Reações de fase 2: (conjugação) os produtos de conjugação são bem mais hidrossolúveis
(então, eles são facilmente excretados);
-glicuronidação: é a mais comum - ligar um ácido glicurônico nesse fármaco
-sulfatação
-glutationização
-metilação
-acetilação
As reações de fase 2 podem ser saturadas, que é um conceito importante em toxicocinética.
Conjugação: combinação do fármaco ou de algum metabólito que foi gerada no processo
de biotransformação, com alguma coisa que é hidrofílica - para tornar hidrossolúvel, para
posterior excreção.
Substratos: metabólitos das reações de oxidação e compostos que já contêm grupos
químicos apropriados para conjugação, como hidroxila (-OH), amina (-NH2) ou carboxila
(-COOH).
-Nas reações de conjugação, um fármaco ou metabólitos desse fármaco são conjugados a
um componente endógeno pela ação de transferases.
-O ácido glicurônico, um açúcar, é em geral o grupo mais conjugado a fármacos; porém, as
conjugações com acetato, glicina, sulfato, glutationa e grupos metila também são comuns.
UGT’s: super família de enzimas que catalisam a conjugação do ácido glicurônico
-Alguns fármacos podem inibir UGT’s ou ↑ sua expressão;
-Recém-nascidos têm níveis deficientes de UGT
❖ Situações que podem acontecer num processo de biotransformação:
Existem fármacos que vão precisar passar pelas reações de fase 1 e pelas reações de fase
2.
Existem fármacos que vão passar só pela fase 1.
Existem fármacos que vão passar só pela fase 2.
❖ Localização de enzimas metabolizadoras:
Enzimas microssomais: se localizam no retículo endoplasmático liso. Ex: CYP
Enzimas não-microssomais: mitocôndria, citoplasma e plasma.
Enzimas da flora intestinal: bactérias do intestino.
● Enzimas do citocromo P450:
-são hemeproteínas;
-superfamília de enzimas relacionadas, mas distintas;
-se diferenciam entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e
agentes indutores e na especificidade das reações;
-74 famílias de genes CYP, das quais as três principais estão envolvidas no metabolismo de
fármacos no fígado humano: CYP1, CYP2 e CYP3
-cinco CYPs (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) são responsáveis por aproximadamente 95% do
metabolismo oxidativo dos fármacos.
-polimorfismos;
➔ Exemplos de fármacos que são substratos de isoenzimas P450:
-Um mesmo fármaco, pode ser metabolizado por várias CYPs;
-Uma mesma CYP, tem vários fármacos diferentes;
-Existem fármacos que podem inibir a atividade da CYP;
-Existem fármacos que podem aumentar a expressão de CYP;
● Indutores enzimáticos: aumento da síntese de enzimas => vai aumentar a
quantidade de enzimas la nos hepatócitos
-na presença de conteúdo enzimático, o processo de biotransformação vai ser acelerado e,
consequentemente, a excreção também (o fármaco que é o substrato vai ser metabolizado
mais rapidamente);
-isso pode gerar uma diminuição do efeito terapêutico daquele fármaco que é o substrato da
enzima que está sendo induzida (redução na disponibilidade de outro fármaco substrato que
esteja sendo administrado concomitantemente);
Indutor: acelera metabolismo
-pró fármaco junto com indutor enzimático => maior metabolização, aumenta
biodisponibilidade
● Inibidores enzimáticos:
A inibição da atividade das enzimas pode ocorrer:
-formação de um complexo com o ferro hêmico do citocromo P450 ou pela depleção de
co-fatores;
-diminuição da síntese das enzimas microssomais;
Consequência: níveis elevados de outro fármaco que é metabolizado pela enzima inibida →
possível toxicidade, principalmente durante administração crônica.
❖ Fatores que interferem na biotransformação:
1. Fatores genéticos: polimorfismos - variação na capacidade de
metabolizar fármacos entre indivíduos.
Ex: Isoniazida: sofre acetilação no organismo.
- Acetiladores rápidos
- Acetiladores lentos
2. Doenças:
Hepatopatias: diminuem metabolização
Cardiopatias: podem reduzir o fluxo sanguíneo para o fígado e comprometer metabolismo
de substâncias como amitriptilina, morfina, verapamil e lidocaína;
3. Idade:
Fetos e recém-nascidos: menor conjugação e atividade enzimática reduzida;
Idosos: atividade metabólica reduzida.
4. Nutrição:
A glicina (conjugação), originam-se da dieta;
Determinados alimentos podem ser indutores ou inibidores enzimáticos:
-Brócolis, couve de bruxelas e carne grelhada: indutores CYP1A2
-Suco de toranja (grapefruit): inibidor da isoforma CYP3A4
● Citocromo P450:
Existem muitas enzimas CYP, mas apenas 5 são responsáveis pela grande maioria do
metabolismo da fase 1 => CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19.
Se o seu medicamento for um substrato dessas enzimas, a indução dessas enzimas
acelerará o processo metabólico, resultando em concentrações mais baixas de
medicamentos que são metabolizados para uma forma inativa.
A inibição dessas enzimas CYP resultará em concentrações mais altas da droga e,
portanto, em possível toxicidade.
-Para drogas que são transformadas em suas contrapartes ativas, os indutores e inibidores
têm o efeito oposto.
Sempre que você inicia a medicação, você precisa saber se o seu medicamento é um
substrato indutor ou inibidor de uma determinada enzima CYP e revisar a lista de
medicamentos do seu paciente para essa possível interação.
❖ Interações medicamentosas:
-Para o CYP3A4, tome cuidado ao prescrever macrolídeos como claritromicina e
eritromicina, pois são inibidores fortes, resultando em níveis séricos mais elevados de
sinvastatina, o que pode causar rabdomiólise.
-A carbamazepina, usada no tratamento de epilepsia, é um forte indutor de CYP3A4, que
pode levar a níveis subterapêuticos da pílula anticoncepcional e, portanto, à gravidez
indesejada.
-Para a CYP2D6, observe a fluoxetina (comumente conhecida como Prozac) é um inibidor
forte, que aumenta os níveis de risperidona, um antipsicótico atípico, aumentando assim a
chance de efeitos colaterais extrapiramidais
-Para a CYP2C9, observe que o fluconazol (antifúngico) é um inibidor forte, que pode levar
a níveis tóxicos de certos AINEs.
-Para o CYP1A2, a ciprofloxacina é um forte inibidor, causando aumento de mais de 5
vezes e, portanto, níveis possivelmente tóxicos de amitriptilina (um antidepressivo tricíclico)
e clozapina(um antipsicótico atípico).
O tabaco é um inibidor de CYP1A2. Isso significa que se o seu paciente usa clozapina e é
fumante, assim que parar de fumar, os níveis séricos de clozapina aumentarão. Isso requer
monitoramento e você pode até considerar um agente antipsicótico diferente.