ANEMIA SIDEROBLÁSTICA

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A Anemia Sideroblástica (AS) representa um grupo 
de desordens heterogêneas que possuem como 
característica comum, além de anemia, a presença 
de depósitos de ferro nas mitocôndrias dos 
eritroblastos. A mitocôndria "carregada" de ferro 
assume localização 
perinuclear nessas 
células vermelhas 
jovens, que 
recebem, por isso, 
o nome de 
sideroblastos em 
anel. 
Esses distúrbios resultam de defeitos na 
biossíntese do anel porfirínico do heme ou no 
metabolismo do ferro que ocorrem no interior das 
mitocôndrias. 
Já foram descritas formas hereditárias e adquiridas 
da anemia sideroblástica. Embora esses distúrbios 
se manifestem frequentemente como anemia 
microcítica e às vezes hipocrômica também, os 
pacientes acometidos podem exibir eritrócitos 
normocrômicos e normocíticos. 
 
 
Embora as anemias sideroblásticas adquiridas 
sejam relativamente raras, elas são muito mais 
prevalentes que as formas hereditárias. 
 
A verdadeira incidência da anemia sideroblástica 
adquirida não é conhecida, em parte por causa da 
heterogeneidade das causas e das apresentações 
clínicas. 
 
 
 
 
As anemias sideroblásticas hereditárias ligadas ao 
X geralmente se manifestam na infância ou no 
início da idade adulta. 
 
 
A patogênese dessa anemia tem como base um 
distúrbio da síntese do heme, desde que não seja a 
carência de ferro. 
O heme é formado pela incorporação do ferro (no 
seu estado de íon ferroso, ou Fe+2) à 
protoporfirina IX. Todo esse processo, desde a 
síntese da protoporfirina até a incorporação do 
ferro, ocorre no interior da mitocôndria dos 
eritroblastos. Deficiências enzimáticas ou defeitos 
mitocondriais podem prejudicar a síntese do heme. 
Duas consequências surgem nesse momento: 
o prejuízo à síntese de hemoglobina, levando 
à hipocromia e anemia; 
o acúmulo de ferro na mitocôndria. 
Fisiologicamente, o heme inibe a captação de ferro 
pelo eritroblasto (um tipo de feedback negativo) – 
como pouco heme é formado, o ferro continua se 
acumulando cada vez mais na célula, culminando 
com a formação dos sideroblastos em anel. 
 
O ferro mitocondrial acumulado é potencialmente 
lesivo ao eritroblasto, eventualmente levando à 
sua destruição na própria medula (eritropoiese 
ineficaz). Isso explica o encontro de uma leve 
hiperplasia eritroide na medula óssea, sem 
elevação da contagem de reticulócitos periférica. 
A redução da síntese do heme, em conjunto com a 
eritropoiese ineficaz, estimula a absorção intestinal 
de ferro. 
Após vários anos, o paciente evolui com um estado 
de sobrecarga de ferro (hemossiderose ou 
hemocromatose). Para diferenciar da 
hemocromatose primária e da secundária a 
múltiplas transfusões, este tipo de sobrecarga 
corporal de ferro é denominada Hemocromatose 
Eritropoiética (mesmo fenômeno que ocorre nas 
talassemias). 
FATORES GENÉTICOS 
MUTAÇÃO: ALA sintase 
Ligado ao cromossomo X. Há uma mutação na 
primeira enzima da síntese protoporfirínica – a ALA 
sintase. Essa enzima catalisa a reação limitante do 
processo: a síntese do ALA (ácido aminolevulínico), 
a partir da glicina e do succinil-CoA. 
Essa enzima tem como principal cofator a vitamina 
B6 (sob a forma de piridoxal 5-fosfato). O mutante 
da ALA sintase só “funciona” quando altas doses 
(suprafisiológicas) de vitamina B6 são oferecidas ao 
paciente. Estas mutações podem afetar a afinidade 
da enzima pelo fosfato de piridoxal ou a sua 
estabilidade estrutural, sítio catalítico ou 
suscetibilidade às proteases mitocondriais. 
MUTAÇÃO: PROTEÍNA hABC7 
Existe ainda um tipo de anemia sideroblástica 
hereditária causada por uma mutação na proteína 
hABC7 (proteína transportadora que se liga ao 
ATP), que auxilia a enzima ferroquelatase a 
incorporar o ferro ao heme. 
OUTROS 
Além das duas causas ligadas ao X, também já 
foram descritas formas autossômicas dominantes 
e recessivas da anemia sideroblástica hereditária. 
Entretanto, os mecanismos exatos envolvidos 
nesses distúrbios não são conhecidos. 
EXPOSIÇÃO A DROGAS OU TOXINAS 
ALCOOL 
A forma mais comum de anemia sideroblástica 
adquirida resulta de deficiência nutricional ou da 
exposição a drogas ou toxinas exógenas, sobretudo 
ao álcool. Embora a anemia sideroblástica não seja 
um achado comum no alcoolismo, o consumo 
abusivo de álcool observado nas culturas 
ocidentais é responsável pela sua alta incidência. 
 O álcool inibe diretamente a eritropoiese, mas em 
geral a anemia sideroblástica só é vista nos casos 
de alcoolismo associado a deficiências nutricionais. 
ETANOL 
O etanol pode interferir na interação entre a 
piridoxina (vitamina B6) e a ALA sintase, inibir 
diversas enzimas da síntese protoporfirínica e 
promover disfunção mitocondrial. 
DEFICIÊNCIA DE COBRE 
A deficiência de cobre provoca anemia 
sideroblástica, provavelmente pelo fato da enzima 
mitocondrial que converte Fe +3 em Fe+2 
(citocromo oxidase) conter cobre em sua 
composição. 
As principais causas de deficiência de cobre na 
prática médica são nutrição parenteral total, 
gastrectomia e reposição desnecessária de sais de 
zinco. O excesso de zinco induz à formação de uma 
proteína intestinal (metalotioneína) capaz de 
quelar todo o cobre da dieta. 
OUTROS 
Outros casos bem documentados de anemia 
sideroblástica associada a drogas incluem a 
exposição à isoniazida, ao cloranfenicol e à 
cicloserina. 
A anemia sideroblástica também foi atribuída à 
exposição ao chumbo, mas não há dados 
suficientes que sustentem esse vínculo. 
FORMA IDIOPÁTICA 
A causa importante de anemia sideroblástica 
adquirida é a idiopática associada a síndromes 
mielodisplásicas. 
A. REFRATÁRIA COM SIDEROBLASTOS EM ANEL 
caracteriza- se pelo encontro de anormalidades 
nas três linhagens de células hematopoéticas, além 
da presença de sideroblastos em anel. 
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA PURA 
apresenta uma associação menor com as 
anormalidades citogenéticas e caracteriza-se pela 
presença de displasia somente das células 
progenitoras da linhagem eritroide e ausência de 
citopenias, com exceção da anemia. 
Não se conhece bem onde está o distúrbio na 
síntese do heme. Contudo, há fortes indícios de 
que mutações no DNA mitocondrial (lembre-se de 
que a mitocôndria também contém ácido nucleico) 
prejudicam a ação de uma enzima que converte o 
íon férrico (Fe+3) em íon ferroso (Fe+2). O íon 
férrico não consegue ser incorporado à 
protoporfirina IX. Tais mutações podem 
determinar outras consequências nas células 
hematopoiéticas da medula, provocando uma 
síndrome mielodisplásica. 
 
 
Em virtude da natureza heterogênea das anemias 
sideroblásticas, muitas das manifestações clínicas 
variam de acordo com a causa fisiopatológica 
subjacente. Na maioria das vezes, essa anemia é 
moderada a grave, e os níveis de hemoglobina 
entre 4 a 10 g/dL. 
FORMA HEREDITÁRIA 
O grau de anemia é variável, podendo ser leve, 
moderada ou grave (Hg < 7 g/dl). 
A anemia é microcítica (o VCM podendo chegar na 
faixa entre 50-60 fL) e hipocrômica, com intensa 
anisocitose (aumento do RDW) e poiquilocitose. 
CASOS LEVES E MODERADOS 
Os casos leves a moderados podem ser 
descobertos somente na idade adulta, já quando 
existe hemossiderose, representada por 
hepatoesplenomegalia ao exame físico. 
CASOS GRAVES 
Os casos mais graves podem evoluir com as lesões 
orgânicas da hemossiderose (cardiomiopatia, 
cirrose hepática, hiperpigmentação, diabetes 
mellitus secundário). 
Mulheres heterozigotas podem apresentar uma 
leve anemia ou apenas uma curva de anisocitose 
“bífida” no hemograma. 
FORMA IDIOPÁTICA 
Estes pacientes geralmente são adultos de meia-
idade ou idosos (raramente jovens e crianças), sem 
preferência de sexo. 
A anemia é leve a moderada, lentamente 
progressiva até um grau de estabilidade (o 
paciente mantém aquele hematócrito por longos 
anos). 
Também existe hemocromatose eritropoiética, 
justificando oachado de hepatoesplenomegalia 
em 1/3 a 1/2 dos casos. 
 
 
ESFREGAÇO DE SANGUE PERIFÉRICO 
Pode ser encontrado dois tipos de eritrócitos: 
o um hipocrômico e microcítico 
o outro normocítico e, eventualmente, 
macrocítico. 
A isso denominamos dimorfismo eritrocitário. Esse 
dimorfismo (ou bimorfismo) pode ser identificado 
por um RDW aumentado. 
Na forma herdada de doença, predominam os 
micrócitos (típica redução do VCM), enquanto que, 
na forma adquirida, geralmente predominam os 
macrócitos (aumento do VCM). Os macrócitos são 
decorrentes da eritopoiese acelerada dos 
eritroblastos não afetados pela doença, por 
estímulo da eritropoietina. 
Como há um estímulo à absorção intestinal de 
ferro, ele se acumula no organismo 
(hemocromatose eritropoiética). 
Como consequência, teremos: 
o ferro sérico alto (> 150 μg/dl) 
o ferritina sérica normal ou alta (> 100-200 
ng/ml) 
o TIBC normal 
o saturação de transferrina alta (30-80%). 
Devemos suspeitar de anemia sideroblástica 
sempre quando houver a coexistência paradoxal 
de hipocromia com ferro sérico alto, saturação da 
transferrina elevada e ferritina elevada. 
Em alguns pacientes com AS, as hemácias 
circulantes podem reter as mitocôndrias 
sideróticas por um breve período. Nesses casos, 
um esfregaço de sangue periférico identifica 
precipitados de ferro conhecidos como 
corpúsculos de Pappenheimer (inclusões 
basofílicas de ferro que formam conglomerados na 
periferia da célula). 
 
 
A confirmação do diagnóstico se dá pelo aspirado 
da medula óssea, com o uso do corante azul da 
Prússia, que evidencia o ferro. Essa coloração 
revela a presença de siderossomos verde-azulados 
anormalmente grandes e numerosos no interior de 
no mínimo 15% dos eritroblastos, o que dá a essas 
células a aparência característica em anel. 
 
ASPIRADO DE MEDULA ÓSSEA 
A confirmação do diagnóstico se dá pelo aspirado 
da medula óssea, com o uso do corante azul da 
Prússia, que evidencia o ferro. 
Essa coloração revela a presença de siderossomos 
verde-azulados anormalmente grandes e 
numerosos no interior de no mínimo 15% dos 
eritroblastos, o que dá a essas células a aparência 
característica em anel. 
 
 
TRATAMENTO DA DOENÇA SUBJACENTE 
A maioria das formas de anemia sideroblástica não 
possui um tratamento específico voltado para o 
mecanismo subjacente. 
As exceções são aqueles tipos causadas pelo álcool 
ou por drogas, para as quais a remoção do agente 
agressor geralmente leva à resolução, ou pelo 
menos à melhora, da anemia. A abstinência de 
álcool geralmente reverte as alterações da 
biossíntese do heme em 1 a 2 semanas, conforme 
evidenciado pelo desaparecimento dos 
sideroblastos em anel da medula. 
A piridoxina melhora de maneira significativa os 
casos relativamente raros de deficiência 
nutricional, que na maioria das vezes estão 
associados ao alcoolismo, e algumas formas de 
anemia sideroblástica hereditária ligada ao X nas 
quais há um defeito na ligação da piridoxina com a 
ALAS-2. Nos casos em que há resposta, ocorre 
reticulocitose em 2 a 3 semanas, e o nível de 
hemoglobina melhora com o passar dos meses. 
Foi constatado que, em alguns pacientes com 
anemia sideroblástica ligada ao X, a administração 
de piridoxina em altas doses leva a uma superação 
do defeito na atividade da ALAS-2, mas o 
tratamento prolongado com altas doses dessa 
substância pode estar associado a neuropatia 
periférica. 
TRANSFUSÃO 
As transfusões de hemácias ainda são a base do 
tratamento para a maioria das anemias 
sideroblásticas graves. 
Por causa dos riscos da terapia transfusional a 
longo prazo, esse tratamento deve visar à 
obtenção de um bom estado geral, e não de um 
nível de hemoglobina específico predeterminado. 
Os depósitos de ferro devem ser monitorados 
regularmente, e a terapia de quelação do ferro 
deve ser utilizada nos casos de sobrecarga de ferro. 
ERITROPOETINA 
A terapia com eritropoietina, acompanhada ou não 
de fator estimulador de colônias de granulócitos 
(G-CSF), beneficia uma pequena porcentagem de 
pacientes com anemia sideroblástica adquirida 
resultante de mielodisplasia. 
 
 
Depende diretamente do mecanismo causador da 
anemia sideroblástica, sendo as formas adquiridas 
através de drogas ou toxinas, geralmente o 
prognóstico é favorável com a retirada do fator 
causador. 
Entretanto, na anemia sideroblástica vinculadas a 
mielodisplasias, geralmente o prognóstico é ruim, 
por causa da coexistência frequente de 
pancitopenia e incidência elevada de progressão 
para leucemia aguda.