Sinalização celular

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Sinalização celular 
Introdução 
Moléculas sinalizadoras podem transmitir informações atuando como 
ligantes que se conectam a receptores expressos em suas células-
alvo. Algumas moléculas sinalizadoras podem atuar sobre a 
superfície celular após se ligar a receptores da superfície da célula; 
outras podem atravessar a membrana plasmática e se ligar a 
receptores intracelulares no citoplasma e no núcleo. 
Hormônios e ligantes 
A ligação de um hormônio ou de um ligante ao seu receptor inicia 
uma cascata de reações intracelulares (chamada transdução de sinal) 
que regula funções críticas, como desenvolvimento embrionário e 
fetal, proliferação e diferenciação celular, movimento, metabolismo e 
comportamento. 
Os ligantes incluem: 
• Hormônios esteroides 
• Hormônios peptídicos, neuropeptídeos e fatores de 
crescimento 
• Óxido nítrico 
• Neurotransmissores 
• Eicosanoides 
Receptores da superfície celular 
A ligação com receptores de hormônios e fatores de crescimento 
ativa uma série de alvos intracelulares localizados a jusante do 
receptor, em particular a atividade de proteínas intracelulares, ou, 
como receptores de neurotransmissores, controlando o fluxo de 
água (aquaporinas) e eletrólitos através de canais iônicos mediante 
ligantes localizados na membrana plasmática. 
Receptores acoplados à proteína G 
Membros da família G estão presentes no folheto interno da 
membrana plasmática. 
➔ Quando uma molécula sinalizadora ou ligante do receptor 
se une à porção extracelular de um receptor da superfície 
celular, seu domínio citosólico sofre uma mudança 
conformacional que permite a ligação do receptor à 
proteína G. 
 
 
Tirosina cinase receptoras e não receptoras 
1. Tirosina cinase receptoras: são proteínas transmembrana 
com domínio extracelular receptor e domínio cinase 
intracelular 
2. Tirosina cinase não receptoras: estão localizadas no 
citosol, no núcleo e no folheto interno da membrana 
plasmática. 
Os receptores tirosina cinase, são enzimas que fosforilam substratos 
proteicos nos resíduos de tirosina. 
A maioria dos receptores proteicos do tipo tirosina-cinase consiste 
em um único polipeptídio, embora o receptor de insulina e de outros 
fatores de crescimento seja formado por um par de cadeias 
polipeptídicas. 
A ligação de um ligante (como fator de crescimento) ao domínio 
extracelular desses receptores induz à dimerização do receptor que 
resulta na autofosforilação do receptor (as duas cadeias 
polipeptídicas se fosforilam mutuamente). A autofosforilação 
determina a ligação do domínio tirosina-cinase às moléculas 
sinalizadoras a jusante na via de sinalização. 
➔ Na ausência de um ligante, as tirosinas-cinases receptoras 
não são fosforiladas e se mantêm monoméricas, enquanto 
as tirosina-cinases não receptoras são mantidas em estado 
inativo por inibidores de proteínas celulares. 
 
Receptores de citocinas 
Podem ser classificadas em: 
1. Receptores de citocinas tipo I e receptores de citocinas do 
tipo II. 
2. Receptores e ligantes de quimiocinas 
3. Superfamília do receptor do fator de necrose tumoral 
4. Receptor do fator de crescimento de transformação β 
(TGFβ) 
Todos os receptores de citocinas estão associados a um ou mais 
membros da família da via JAK-SKAT. Citocinas e receptores de 
citocinas podem regular a hematopoese, a resposta imune, a 
inflamação e a cicatrização tecidual através da via JAK-SKAT, o que 
consequentemente representa um potente alvo terapêutico. 
Os membros da família TGFβ são proteínas cinases que fosforilam 
resíduos de serina e tronina (em vez de tirosina). O TGFβ inibe a 
proliferação da sua célula-alvo. Tal como receptores de tirosina 
cinase e de citocina, a ligação com o ligante do receptor TGFβ induz 
a dimerização do receptor, e o domínio citosólico serina ou treonina 
cinase realiza a fosforilação cruzada das cadeias polipeptídicas do 
receptor. 
Principais vias de transdução de sinal 
Após a ligação ao ligante, a maioria dos receptores de superfície 
celular estimula enzimas-alvo intracelulares para transmitir e 
amplificar o sinal. Um sinal amplificado pode ser propagado até o 
núcleo para regular a expressão de genes em resposta a um 
estímulo celular externo. 
A via do AMPc 
Quando o ligante se liga ao seu receptor, há um aumento da 
concentração intracelular de AMPc. 
➔ O AMPc é formado a partir de adenosina trifosfato (ATP) 
através da ação da enzima Adenil ciclase e é degradado 
em adenosina monofosfato (AMP) pela enzima AMPc 
fosfodiesterese. 
Este mecanismo conduz ao conceito de um primeiro mensageiro 
mediando um efeito de sinalização celular através de um segundo 
mensageiro. 
Os efeitos intracelulares de sinalização do AMPc são mediados pela 
enzima proteína cinase dependente de AMPc (ou proteína cinase A). 
Na sua forma inativa, a proteína cinase A é um tetrâmetro composto 
por duas subunidades reguladoras (as quais o AMPc se liga) e duas 
subunidades catalíticas. A ligação do AMPc resulta na dissociação 
das subunidades catalíticas. 
O AMPc também tem um efeito na transcrição de genes-alvo 
específicos que contêm uma sequência reguladora chamada de 
elemento de resposta ao AMPc (CRE). As subunidades catalíticas da 
proteína cinase A entram no núcleo após a dissociação das 
subunidades reguladoras. No núcleo, as subunidades catalíticas 
fosforilam um fator de transcrição chamado proteína de ligação ao 
CRE, a qual ativa genes induzidos pelo AMPc. 
Via do Ca+2 – fosfolipase C 
Outro segundo mensageiro envolvido na sinalização intracelular 
deriva do fosfolipídio PIP2 presente no folheto interno da membrana 
plasmática. 
A hidrólise do PIP2 pela enzima fosfolipase C (PLC) produz dois 
segundos mensageiros: o diaglicerol (DAG) e o IP3. Esses dois 
mensageiros estimulam duas vias de sinalização em cascata: a via da 
proteína cinase C e a via de mobilização do Ca+2 . 
O DAG, derivado da hidrólise do PIP2, ativa os membros da família 
proteína-cinase C, a qual ativa outros alvos intracelulares, tais como 
as proteínas da via MAP-cinase para produzir a fosforilação de 
fatores de transcrição que levam a mudanças na expressão gênica e 
na proliferação celular. 
 
1. Uma molécula sinalizadora se liga e ativa os domínios 
proteínas-cinase de um receptor dimerizado 
2. A fosfolipase C contém um domínio SH que medeia sua 
associação com o receptor tirosina-cinase de proteínas 
ativado. 
3. A fosforlipase C catalisa a hidrólise do PIP2 para produzir 
DAG e IP3 
4. O DAG ativa a proteína-cinase C 
5. O IP3 sinaliza a liberação do Ca+2 dos locais de 
armazenamento intracelular. 
Via do Ca+2- calmodulina 
Embora o segundo mensageiro DAG permaneça associado à 
membrana plasmática, o outro segundo mensageiro – o IP3, 
derivado do PIP2- é liberado no citosol para ativar bombas iônicas e 
liberar o Ca+2 de locais de armazenamento intracelular. 
A calmodulina é uma proteína Ca+2 dependente que é ativada quando 
a concentração de cálcio aumenta. 
As via de Ras, Raf e MAP cinases 
Esta via envolve proteínas cinases evolutivamente conservadas, com 
funções de crescimento e diferenciação celular. As MAP cinases são 
proteínas ativadas em serina ou treonina por fatores de crescimento 
e outras moléculas sinalizadoras. 
➔ As MAP cinases são proteínas ativadas em serina ou 
treonina por fatores de crescimento e outras moléculas 
sinalizadoras. 
Uma forma bem caracterizada de MAP cinase é a família da ERK. 
Membros da família ERK atuam por intermédio da tirosina-cinase de 
proteínas ou por receptores associados À proteína G. 
➢ A ativação da ERK é mediada por duas proteínas-cinases: 
A Raf, uma serina ou treonina-cinase de proteínas, a qual, 
por sua vez, ativa uma segunda cinase denominada MEK. 
A estimulação de um receptor de um fator de crescimento 
leva à ativação da proteína Ras de ligação ao GTP, que 
interage com a Raf. 
➢ A Raf fosforilae ativa a MEK, a qual, em seguida, ativa a 
ERK por meio da fosforilação de resíduos de serina ou 
treonina. A ERK então fosforila proteínas-alvo nucleares e 
citosólicas. 
As mutações no gene da Ras estão ligadas ao câncer humano. 
 
Via da JAK-STAT 
A via da JAK-STAT fornece uma conexão íntima entre as tirosina-
cinases de proteínas e os fatores de transcrição porque afeta 
diretamente fatores de transcrição. 
As proteínas STAT são fatores de transcrição com domínio SH2 que 
estão presentes no citoplasma em estado inativo. A estimulação de 
um receptor pela ligação de um ligante recruta proteínas STAT, que 
se ligam à porção citoplasmática da tirosina-cinase JAK associada ao 
receptor, por meio do seu domínio SH2, e torna-se fosforilada. As 
proteínas STAT fosforiladas, em seguida, dimerizam-se e se 
translocam para dentro do núcleo, onde ativam a transcrição dos 
genes-alvo.