Imunologia - Receptores imunológicos e transdução de sinais (ABBAS)

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RECEPTORES IMUNOLÓGICOS E A TRANSDUÇÃO DE SINAIS
Atuam em várias funções essenciais, 
como a indução da sinalização 
intracelular (ativa a célula), a adesão 
célula-célula/célula-MEC e a internalização 
de moléculas/células extracelulares.
Inicia-se com uma fase citosólica, 
com a alteração enzimática da 
porção citoplasmática ou das 
proteínas associadas.
○
Leva a uma fase nuclear, com a 
ação dos fatores nucleares.
○
→
VISÃO GERAL DA TRANSDUÇÃO DE SINAL
Iniciada a partir de receptores integrais 
da membrana plasmática, que 
reconhecem ligantes solúveis secretados 
ou estruturas ligadas à MP de outra 
célula ou à MEC, ou receptores nucleares, 
que são fatores de transcrição 
intracelulares.
Ligação cruzada: Agrupamento 
ligante-induzido de proteínas do 
receptor, alterando sua 
conformação. Em receptores da 
superfície celular.
○
→
Adição enzimática de fosfato à cadeia 
lateral de uma Tyr, Ser ou Tre na porção 
citosólica do receptor/proteína 
adaptadora é comum.
Feita por proteínas quinases, 
como tirosina quinases proteicas 
e serina/treonina quinases.
○
Quinases lipídicas fosforilam 
substratos lipídicos.
○
→
Adição covalente de moléculas de 
ubiquitina marca proteínas para a 
degradação ou as direcionam para a 
transdução de células.
→
Adição de lipídeos direciona as proteínas 
a uma região da MP em que interagem 
de maneira mais eficiente.
→
CATEGORIAS:
Tirosina quinases não receptoras: Parte 
intracelular possui uma tirosina quinase 
intracelular separada, que fosforila 
motivos específicos no receptor/proteínas 
associadas.
Receptores que reconhecem 
antígenos e as porções Fc de 
anticorpos.

1.
Tirosina quinases receptoras (RTKs): 
Ativam 1 ou + domínios tirosina 
quinase intrínsecos na cauda 
citoplasmática dos receptores quando 
formam ligações cruzadas com ligantes 
extracelulares multivalentes.
2.
Receptores nucleares: Localizados no 
núcleo ou migram a ele, atuando como 
fatores de transcrição.
Ligantes são lipossolúveis.
3.
Receptores acoplados à proteína G 
(GPCRs): Ativam proteínas ligantes de 
GTP, trocando GDP por esse, levando a 
eventos downstream.
4.
Outras classes:
Receptores da família Notch: 
Clivam proteoliticamente 
receptores e realizam 
translocação nuclear do domínio 
citoplasmático clivado.

Proteínas Wnt: Influenciam 
linfopoiese

5.
PROTEÍNAS E ADAPTADORES DE SINALIZAÇÃO MODULAR:
Muitas vezes são compostas por módulos 
distintos, com funções específicas de catálise ou 
ligação.
→
Quinases da família Src: Têm a c-Src como 
protótipo, que possui domínios como Src 
homologia 2 (SH2) e 3 (SH3).
Tem um domínio tirosina quinase 
catalítica e um N-terminal que liga-se 
ao ácido mirístico e à proteína.
○
Domínios SH2 ligam-se a peptídeos com 
fosfotirosina em certas proteínas, os 
quais recrutam quinases Syk ao 
receptor.
○
Domínios SH3 auxiliam na mediação de 
interações proteína-proteína.
○
Domínios PH, com tirosina quinase Btk, 
reconhecem fosfatidilinositol trifosfato 
(PIP3).
○
→
Principais categorias de receptores de sinalização dos sistema imune
Fases citosólicas e nucleares da sinalização originada na superfície celular
 
Essas proteínas sinalizadoras atuam como 
eixos moleculares que se ligam a 
diferentes enzimas, formando complexos 
de moléculas sinalizadoras.
LAT (linker for the activation of 
T cells) são integrais de 
membrana; BLNK (B cell linker), 
SLP-76 (SH2 domain-containing 
linker protein) e GADS (Grb-2-
related adaptor protein 
downstream of Shc) são 
citosólicas.
○
Contém domínios SH2 e SH3, os 
quais possuem resíduos tirosina 
que podem ser fosforilados, 
determinando onde domínios SH2 
específicos ligam-se à PIP3-
quinase.
○
Trechos ricos em prolina podem 
ligar-se a um domínio SH3 em 
uma tirosina quinase distinta.
○
→
Cria o ''fenômeno das redes sociais", 
com um sinal inicial resultando na 
ativação de enzimas específicas que 
influenciam a localização celular ou 
fatores de transcrição a downstream.
→
POLIMERIZAÇÃO E SINALIZAÇÃO DO TIPO PRÍON:
Príons são proteínas anormais capazes de 
propagar alterações conformacionais a 
outras moléculas da mesma proteína.
Conformação a-hélice solúvel 
dobrada erroneamente em B-
folha, a qual catalisa a alteração 
conformacional de outras 
moléculas com a conformação a-
hélice.
○
→
Via de RIG-I: MAVS.
Após a ligação do dsRNA à 
RIG-1, forma IFN-I.
○
→
Via NLRP3: Proteína ASC.
Fibras ASC direcionam a 
formação do inflamassoma e a 
produção de IL-1.
○
→
FAMÍLIA DOS RECEPTORES IMUNOLÓGICOS
Receptores com proteínas integrais de 
membrana da superfamília de 
imunologulinas (Ig) envolvidos no 
reconhecimento dos ligantes.
Associação a proteínas 
transmembrana de sinalização 
com motivos ricos em Tyr.
Motivos de ativação 
baseados na tirosina do 
imunorreceptor (ITAMs).

Motivo de inibição 
baseado na tirosina do 
imunorreceptor (ITIM).

○
Próximos a tirosina quinases não 
receptoras da família Src.
○
→
Motivos ITAM são fosforilados por 
quinases da família Src na 
ativação dos receptores, 
recrutando Syk/ZAP-70, com 
domínios SH2, alterando a 
conformação e ativando os 
receptores.
○
Motivos ITIMs fosforilados 
recrutam tirosina 
fosfatases/fosfatases lipídicas de 
inositol, removendo fosfato da 
porção fosfotirosina e 
neutralizando a ativação do 
receptor pela ITAM.
○
Receptores antigênicos de células B e 
células T e porções Fc em células 
mieloides e mastócitos e receptores de 
ativação e de inibição em células NK, T 
e B.
Formam complexos com ITAM 
envolvidos na transdução de 
sinais.
○
Proteínas CD3 do complexo 
receptor da célula T (TCR).
○
→
IgA e IgB de receptores antigênicos de 
células B.
○
Componentes de receptores Fc em 
células NK.
○
CARACTERÍSTICAS GERAIS DA SINALIZAÇÃO DOS 
RECEPTORES ANTIGÊNICOS:
Ligantes multivalentes agrupam receptores, 
ativando uma quinase da família Src, alterando 
a conformação da cauda, que expõe os resíduos 
Tyr do motivo ITAM citosólico.
1.
Quinase Src ativada fosforila Tyr dos ITAMs.2.
Tirosina quinase da família Syk, com domínios 
SH2, reconhece 2 tirosinas fosforiladas em 1 
ITAM.
3.
Quinase Syk é ativada, com a fosforilação da 
Tyr de proteínas adaptadoras e enzimas.
4.
Alterações na força de sinalização do TCR e 
BCR influenciam as respostas de linfócitos em 
seu desenvolvimento e ativação.
Sinalização fraca de receptores mantém 
clones com receptores funcionais vivos.
○
Sinalização forte de receptores 
funcionais induz apoptose de receptores 
antigênicos autorreativos.
○
→
Há 3 mecanismos que ajustam a sinalização do 
receptor antigênico.
Uso progressivo do ITAM: Um número 
maior é fosforilado de acordo com a 
ligação forte/prolongada do antígeno. 
Indica a afinidade do antígeno pelo 
TCR.
I.
Aumento da ativação celular por 
correceptores: Possuem enzimas de 
sinalização ligadas a sua cauda 
citoplasmática, facilitando a fosforilação 
de ITAMs.
II.
Modulação da sinalização por receptores 
de inibição: CTLA-4 e PD-1 são de 
células T e CD22 e FcyRIIB, em células 
B.
III.
Receptores coestimuladores: Fornecem 
segundos sinais aos linfócitos, como 
CD28 (células T).
IV.
→
Estrutura modular de tirosina quinases
Membros selecionados da família de 
receptores imunes
 
COMPLEXO RECEPTOR E A SINALIZAÇÃO EM 
CÉLULAS T
ESTRUTURA DO RECEPTOR ANTIGÊNICO DAS 
CÉLULAS T:
Aqueles restritos ao MHC são heterodímeros 
com 2 cadeias polipeptídicas 
transmembrana, TCR a e B, covalentemente 
ligadas uma à outra por pontes dissulfeto.
Células T aB são as mais comuns.○
→
Há um domínio N-terminal variável (V) do 
tipo Ig e um constante (C), do tipo Ig.
Regiões V: Contém trechos curtos 
de aminoácidos, com variabilidade 
concentrada (regiões 
hipervariantes). 
Há 3 CDRs na cadeia alfa 
e 3 regiões similares na 
beta, formando a região 
que reconhece os 
complexos peptídeo-MHC.

○
Domínio V da cadeia B possui 
uma quarta região hipervariável 
que não participa do 
reconhecimento.
○
Regiões C: Em dobradiças curtas 
com resíduos Cys, seguidas poruma porção hidrofóbica 
transmemrbana.
Há Lys na cadeia alfa e 
Arg na B, interagindo com 
outros polipeptídeos 
carregados negativamente.

○
→
Proteínas CD3 e ζ estão associadas de 
forma não covalente no heterodímero TCR, 
formando o complexo e transduzindo sinais 
quando há o reconhecimento antigênico.
CD3y, δ e ɛ são homólogas entre 
si, com a porção N-terminal 
apresentando um domínio Ig.
○
As 3 cadeias CD3 têm 1 resíduo 
de aspartato que se liga a 
resíduos carregados positivamente 
das cadeias a e B do TCR.
○
→
Cada complexo TCR tem um heterodímero 
TCR aB associado a um heterodímero CD3 
γɛ, um heterodímero CD3 δɛ e um 
homodímero ζ ligado por pontes dissulfeto.
→
Proteínas CD3 γ, δ e ɛ têm um ITAM, 
enquanto a ζ é expressa como 
homodímero, estando associada a 
receptores de sinalizaçaõ em outros 
linfócitos, como Fcy de células NK.
→
INICIAÇÃO DO SINAL:
Ligação dos complexos MHC-peptídeo ao 
TCR agrupa correceptores com o receptor 
antigênico e os resíduos tirosina do ITAM 
do CD3 e ζ são fosforilados.
→
PAPEL DO CD4 E CD8 NA ATIVAÇÃO DAS 
CÉLULAS T:
CD4 e CD8 são correceptores 
que se ligam às regiões não 
polimórficas do MHC, facilitando 
a sinalização pelo complexo TCR.
Células T aB maduras 
expressam CD4 ou CD8, 
que interagem com MHC 
de classe II e I, 
respectivamente.
○
→
CD4 é expresso como monômero 
Ig em células T periféricas e 
timócitos, assim como em 
fagócitos mononucleares e 
algumas células dendríticas.
Dois domínios N-
terminais ligam-se aos 
domínios não 
polimórficos a2 e B2 do 
MHC de classe II.
○
→
CD8 está como heterodímeros 
ligados por dissulfeto com duas 
cadeias CD8a e CD8B.
Ambas cadeias têm 1 
domínio extracelular Ig, 
uma região 
transmembrana 
hidrofóbica e uma 
caudacitoplasmática.
○
Liga-se ao domínio a3 
do MHC de classe 1, a 
parte do a2 e com o 
B2-microglobulina.
○
→
Lck fica próxima às ITAMs no 
CD3 e na ζ, fosforilando os 
resíduos Tyr, o que permite o 
recrutamento da ZAP-70.
Essa fosforilação inicial 
às ITAMs é promovida 
pela porção tirosino-
quinase do CD3 e CD4.
○
→
ATIVAÇÃO DE TIROSINA QUINASES E DE 
QUINASES LIPÍDICAS DURANTE A 
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T:
→
 
A ZAP-70 vira um substrato para a Lck, 
que fosforila resíduos Tyr específicos.
→
O recrutamento de múltiplas ZAP-70 para 
os ITAMs fosforilados permite superar o 
limiar para iniciar as respostas 
downstream.
→
PIP3-quinase é recrutada para o 
complexo TCR e proteínas adaptadoras 
associadas, fosforilando o PIP2 a PIP3.
Permite que proteínas com 
domínio PH liguem-se.
○
→
RECRUTAMENTO E MODIFICAÇÃO DE PROTEÍNAS 
ADAPTADORAS:
ZAP-70 ativa fosforila proteínas 
adaptadoras, que se ligam a moléculas 
de sinalização.
→
LAT: Liga-se diretamente à PLCy1, que 
coordena o recrutamento de outras 
proteínas adaptadoras, como SLP-76, 
GADS e Grb-2.
Forma o sinalassoma.○
▫
FORMAÇÃO DA SINAPSE IMUNOLÓGICA:
Várias moléculas de superfície das células 
T e sinalizadoras intracelulares vão ao 
sítio de contato entre células T e APC 
após o contato com MHC.
→
Isso cria um aglomerado de ativação 
supramolecular (SMAC).
TCR; correceptores CD4 ou CD8; 
receptores coestimuladores; 
enzimas (PKC) e proteínas 
adaptadoras.
○
c-SMAC é a SMAC central.○
→
Integrinas na periferia da sinapse 
estabilizam a ligação entre células T e 
APCs, formando a p-SMAC.
→
Sinalização do TCR e do receptor 
coestimulados é iniciada em balsas 
lipídicas, promovendo rearranjos no 
citoesqueleto que aglutinam as balsas.
→
FUNÇÕES:
Criar um contato estável entre célula T 
antígeno-específica e uma APC.
1.
Garantir a transferência específica do 
conteúdo de grânulos secretórios e 
citocinas de uma célula T às APCs/alvos 
em contato com a célula.
Acúmulo de moléculas favorece 
as interações CD40L-CD40.
▫
2.
Sítio importante ao turnover de 
moléculas sinalizadoras, pela 
ubiquitinação e transferência aos 
endossomos tardios e lisossomos.
3.
VIAS DE SINALIZAÇÃO DA PROTEÍNA QUINASE 
ATIVADA POR MITÓGENO:
Proteínas G estimulam ao menos 3 
proteínas quinases ativadas por mitógeno 
(MAP) diferentes, que ativam fatores de 
transcrição distintos.
→
Ras e Rac são membros dessa família 
ativos downstream. 
→
VIA RAS:
Ligação do TCR ativa a quinase ativada 
por receptor extracelular (ERK).
1.
ERK ativa fatores de transcrição 
downstream.
2.
Ras é fosforilada, indo de GDP a GTP.3.
A ZAP-70 fosforila LAT no local de agrupamento 
TCR, que permite o acoplamento do domínio 
SH2 de Grb-2.
→
Grb-2 recruta SOS, um fator de troca GDP/GTP 
da RAS, ativando a cascata de 3 quinases MAP.
→
RAS ativa Raf, que fosforila e ativa MEK-1, que 
fosforila e ativa ERK.
→
ERK vai ao núcleo e fosforila Elk, que estimula 
a transcrição de c-FOS (fator de transcrição da 
proteína de ativação 1, AP-1).
→
Papel da PI3-quinase nas respostas de células 
T
 
RECRUTAMENTO PARALELO DE VAV:
Grb-2 e SOS recrutam e ativam a Vav, 
uma proteína de troca GTP/GDP, que 
atua em Rac, gerando Rac-GTP.
→
Rac-GTP inicia uma cascata MAP quinase 
paralela, com a ativação de JNK (Quinase 
N-terminal c-Jun), que fosforila c-Jun e 
essa, p38, que ativa vários fatores de 
transcrição.
→
VIAS DE SINALIZAÇÃO MEDIADAS POR CÁLCIO E 
PROTEÍNA QUINACE C EM LINFÓCITOS T:
Leva à ativação da isoforma y1 da 
enzima fosfolipase C (PLCy1), e os 
produtos da hidrólise dos lipídeos de 
membrana mediada por PLCy1 ativam 
eventos de sinalização adicionais que 
induzem fatores de transcrição em células 
T.
PLCy1 é uma enzima citosólica 
recrutada por tirosinas 
fosforiladas da LAT, sendo 
fosforilada pela ZAP-70 e outras 
quinases.
○
Catalisa a hidrólise do 
fosfolipídeo fosfatidilinositol 4,5-
bifosfato PIP2, gerando IP3 e 
DAG.
○
→
IP3 aumenta o cálcio citosólico livre após 
a ativação das células T pela abertura do 
canal de cálcio do RE regulado por 
ligante.
Cálcio atua com a calmodulina, 
ativando enzimas como 
calcineurina (serina/treonina 
fosfatase).
○
→
DAG ativa a algumas isoformas de PKC 
associadas à membrana, mudando sua 
conformação e tornando seu sítio 
catalítico acessível aos substratos.
PKC- está na sinapse imunolótica 
e ativa o NF-kB.
○
→
ATIVAÇÃO DE FATORES DE TRANSCRIÇÃO QUE 
REGULAM A EXPRESSÃO GÊNICA DAS CÉLULAS T:
Enzimas geradas pela sinalização TCR 
ativam vários fatores de transcrição que 
se ligam a regiões reguladoras de vários 
genes em células T, aumentando sua 
transcrição.
→
NFAT: Está inativo em linfócitos T em 
repouso, sendo ativo via desfosforilação 
pela calcineurina (fosfatase cálcio-
calmodulina-dependente), revelando um 
sinal de localização nucelar. Liga-se a 
regiões reguladoras do gene IL-2 e 
outros.
▫
AP-1: Ativo por sinais mediados pelo 
TCR. Formado pelas proteínas Fos e Jun, 
associando-se a outros fatores de 
transcrição.
▫
Ativação de fatores de transcrição em células T
 
NF-kB: Fatores de transcrição 
relacionados e ativos em resposta a 
sinais do TCR.
Homodímeros e heterodímeros de 
proteínas homólogas ao produto 
de um proto-oncogene celular c-
rel.

▫
miRNA: Formam RISC (Complexo de 
silenciamento induzido por RNA), que 
silencia mRNAs complementares.
▫
MODULAÇÃO DA SINALIZAÇÃO DA CÉLULA T:
Tirosina fosfatases removem porções de 
fosfato de resíduos de tirosina em 
proteínas, inibindo a sinalização do TCR.
SHIP-1 e SHIP2 (inositol fosfatase 
contendo domínio SH2) removem 
um grupo fosfato do PIP3, 
antagonizando a PIP3-quinase.
○
Recrutadas aos ITIMs, sendo 
fosforilados pelas tirosina-
quinases na ativação dos 
linfócitos.
○
→
CD45 é uma tirosina fosfatase receptora 
em todas as células hematopoéticas, com 
cauda citoplasmática que mantém essa 
função.
Desfosforila resíduos inibidores de 
tirosina em quinases da família 
Src.
○
→
SINALIZAÇÃO DE RECEPTORES COESTIMULADORES:
Sinais coestimuladores são gerados por 
receptores que reconhecem ligantes nas 
APCs e cooperam com sinais do TCR para 
ativar células T.
→
FAMÍLIA CD28:
B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) são 
expressas em células dendríticas ativadas 
e outrasAPCs, ligando-se ao receptor 
CD28.
→
Coestimulador induzível (ICOS) desenvolve 
células T auxiliares foliculares.
→
FAMÍLIA CD2 (MOLÉCULA DE ATIVAÇÃO DA 
SINALIZAÇÃO LINFOCÍTICA):
Família SLAM: Proteína integral de 
membrana com dois domínios Ig 
extracelulares e uma cauda 
citoplasmática longa.
Cauda citoplasmática SLAM 
contém o motivo de troca com 
base na tirosina do 
imunorreceptor (ITSM). Depende 
do adaptador SAP (Proteína 
associada a SLAM), mediando a 
alteração de uma função de 
inibição.
○
SLAM de células T podem 
interagir com o de células 
dentríticas.
○
→
ITSM medeia a troca da ligação 
de uma tirosina fosfatase SHP-2 
por uma tirosina quinase.
○
Domínios Ig de SLAM fazem interações 
homofílicas, com o motivo ITSM ligando-
se à SAP, que forma uma ponte entre 
SLAN e Fyn (ligada à CD3 em células 
T).
→
2B4 está em células NK, T CD8+ e T 
γδ. Liga-se à proteína adaptadora SAP, 
recrutando Fyn.
→
ALTERAÇÕES METABÓLICAS NA ATIVAÇÃO DE 
CÉLULAS T:
Maior transporte de glicose.→
Produção de energia passa a ser feita 
por glicólise, no efeito Warbug.
Não usa substratos além da 
glicose, proporcionando 
moléculas necessárias à síntese 
de novas macromoléculas.
○
→
COMPLEXO RECEPTOR ANTIGÊNICO DO LINFÓCITO 
B
Forma transmembrana de um anticorpo 
associado a duas cadeias de sinalização.
→
ESTRUTURA:
São IgM e IgD de membrana, com 
caudas muito pequenas para transduzir 
sinais gerados.
Igα e Igβ, unidas por ligação 
dissulfeto, são associadas à Ig 
de membrana, exercendo 
funções iguais à CD3 e ζ na 
sinalização do TCR.
Motivos ITAM nas 
caudas citoplasmáticas.

Formam o complexo 
BCR.

○
Esses grupos Ig estão associados 
a tirosina quinases da família 
Src, como Lyn, Fyn e Blk.
○
→
Células B de memória contém IgG, IgA 
ou IgE.
→
INICIAÇÃO DO SINAL PELO RECEPTOR DAS 
CÉLULAS B:
Ocorre por ligação cruzada ao BCR.→
Ligação cruzada da Ig de membrana 
por antígenos multivalentes aproxima 
moléculas Src (Lyn) uma das outras.
Ativa outras enzimas, permitindo 
a fosforilação de resíduos Tyr 
das ITAMs de Igα e Igβ.
○
→
Aciona os eventos downstream, com os 
Ig ligados entrando em balsas lipídicas.
→
Resíduos de Tyr fosforilados formam um 
sítio de ancoragem à SH2 da Syk.
Syk é homóloga à ZAP-70, com 
as funções dessas, mas em 
células B.
○
→
Proteínas Syk e Src ativam Btk.→
RECEPTOR DO COMPLEMENTO CR2/CD21:
Proteínas do complemento e o complexo 
correceptor CD21 conectam a resposta imune 
inata à humoral adaptativa.
→
O receptor CD21/CR2 liga-se ao C3d produzido 
por proteínas do sistema complemento.
→
O complexo CR2-CD19-CD81 liga-se aos antígenos 
pelo C3d ligado, aproximando CD19 às quinases 
associadas ao BCR.
CD19 é fosforilada, ativando a quinase 
PI3, que gera PIP3.
○
PIP3 liga-se e ativa Btk e PLCy2, 
analogamente à ativação de PDK1 em 
células T.
○
→
 
VIAS DE SINALIZAÇÃO DOWNSTREAM AO RECEPTOR 
DAS CÉLULAS B:
Após a ligação ao BCR, Syk e outras 
tirosina-quinases ativam vias de 
sinalização downstream reguladas por 
proteínas reguladoras.
→
ITAMs associados e Syk a esses são 
fosforilados.
→
Syk fosforilada fosforila resíduos de Tyr 
de proteínas adaptadoras, como SLP-65, 
proteínas de troca de nucleotídeo 
guanina que ativam Ras e Rac, PLCy2 e 
tirosina quinase Btk.
→
CASCATAS DE SINALIZAÇÃO:
Via Ras-MAP: SLP-65 recruta SOS por 
ligação ao Grb-2, convertendo GDP em 
GTP, o que ativa a Ras e a via MAPk.
1.
Fosfolipase C (PLC) específica ao 
fosfatidilinositol: Expressa em resposta ao 
BCR, com a isoforma y2 da PLC.
PLCy2 torna-se ativa quando se 
liga à BLNK e é fosforilada por 
Syk e Btk.

IP3 leva à liberação de cálcio e 
DAG, ativa isoformas da PKC.

2.
Quinase PI3 facilita eventos celulares 
cruciais.
3.
ATENUAÇÃO DA SINALIZAÇÃO DOS RECEPTORES 
IMUNOLÓGICOS
Sinalização de inibição dos linfócitos é 
mediada primariamente por receptores 
inibidores e por enzimas ligases E3, que 
marcam certas moléculas para 
degradação.
Receptores inibidores: Recrutam e 
ativam fosfatases que revertem 
as fosforilações dos receptores 
antigênicos.
○
→
RECEPTORES INIBIDORES DAS CÉLULAS NK, 
CÉLULAS B E CÉLULAS T:
Células NK possuem receptores inibidores 
chamados KIRs, com domínios 
extracelulares Ig que reconhecem HLA de 
classe I. Alguns desses contém motivos 
ITIM citosólicos.
CD94/NKG2A liga-se a MHC de 
classe I atípica HLA-E, com sua 
cadeia NKG2A contendo motivos 
ITIM citosólicos.
○
→
Quinases da família Src ligadas à 
ativação de linfócitos recrutam tirosina 
fosfatases com domínio SH2 SHP-1 e 
SHP-2, atenuando a sinalização iniciada 
pelas tirosinas-quinases em células NK e 
em BCR e TCR de células B e T.
→
 
Proteínas da família CD28 são os 
principais receptores inibidores de células 
T.
CTLA-4 (CD152): Maior afinidade 
por proteínas B7 que por CD28, 
inibindo interações B7-CD28.
○
PD-1: Possui motivos citosólicos 
ITIM e ITSM, que contribuem 
para sinais inibidores que 
bloqueiam a ativação de células 
T pelo complexo TCR.
○
→
Células B possuem FcyRIIB, que se ligam 
a complexos IgG por domínios 
extracelulares Ig e recrutam o SHIP, 
antagonizando a PI3 quinase.
→
DEGRADAÇÃO UBIQUITINA-DEPENDENTE DE 
PROTEÍNAS SINALIZADORAS:
Ubiquitina tem ativação dependente de 
ATP, mediada pela enzima E1, seguida 
pela transferência à enzima E2, a qual 
liga a ubiquitina a resíduos de lisina.
→
Ubiquitina ligases E3 específicas 
reconhecem a ubiquitina.
Dependendo da posição da 
ubiquitina, pode ser marcada 
para degradação por 
proteassomas ou gera estruturas 
de acoplamento a outras 
proteínas, direcionando pelas 
células.
○
Cbl-b é recrutada ao complexo 
TCR, monoubiquitinando e 
direcionando o TCR à 
degradação.
○
→
CD28 bloqueia o sinal da Cbl-b.→
RECEPTORES DE CITOCINA E SINALIZAÇÃO
São uma ou mais proteínas 
transmembrana cujas porções 
extracelulares são responsáveis pela 
ligação à citocina, enquanto as 
citoplasmáticas iniciam vias de sinalização 
celular.
→
CLASSES:
RECEPTORES DE CITOCINA DO TIPO I:
Dímeros ou trímeros com cadeias únicas 
de ligação ao ligante e 1/+ de 
transdução do sinal.
→
Trecho peptídico proximal da membrana 
contém motivo triptofano-serina-X-
triptofano-serina.
→
Cadeia y comum: Grupo IL-4, IL-7, IL-9, 
IL-15 e IL-21.
→
Sinalização gp130: IL-6, IL-11 e IL-27.→
RECEPTORES DE CITOCINA DO TIPO II:
Domínios extracelulares têm cisteínas 
conservadas, mas sem o mesmo motivo 
que o do tipo I.
→
Receptores para IFN-I e IFN-II, bem 
como IL-10, IL-20 e IL-22.
→
FAMÍLIA DO RECEPTOR DE TNF:
Estimulam a expressão gênica, mas 
induzem apoptose em alguns casos.
→
Receptores TNFRI, TNFRII, proteína CD40, 
Fas, receptor de linfotoxina e família de 
receptores BAFF.
→
Ligantes são ligados aos receptores pré-
formados, induzindo a alteração 
conformacional e o recrutamento de 
proteínas adaptadoras.
→
Adaptadoras incluem ubiquitina ligases 
E3 (poliubiquitinação não-degradativa), 
proteínas quinases, ...
○
 
FAMÍLIA DA IL-1:
IL-1R ou TLRs, cujo engajamento 
dimeriza o receptor e recruta um ou 
mais adaptadores com domínio TIR.
Esses adaptadores conectam os 
TLRs à família da quinase 
associada ao receptor de IL-1 
(IRAK).
○
IRAKs conectam adaptadores à 
TRAF6, ubiquitina ligase E3 
necessária à ativação do NF-kB.
○
Ativam MAP quinase e fosforilam 
IRF3 e IRF7.
○
→
FAMÍLIA DA IL-17:
Oligômeros pré-formados que incluem 
combinações das cadeias A, B, C, D e E 
do IL-17R.
→
Cadeia contém 2 domínios extracelulares 
de fibronectina do tipo III e 1 
intracelular SEFIR (liga-se ao adaptador 
ACT-1, que também tem um domínio 
SEFIR).
ACT-1 recruta TRAF6 e ativa NF-
kB.
○
→
SINALIZAÇÃO POR JANUS QUINASES, 
TRANSDUTORES DE SINAL E ATIVADORES DE 
TRANSCRIÇÃO:
Receptores de citocina das famílias de 
receptores do tipo I e II usam vias de 
transdução de sinal que envolvem Janus 
quinases (JAKs) e fatores de transcrição 
transdutores de sinais e ativadores de 
transcrição (STATs).
→
JAKs estão unidas à porção citosólica dos 
receptoresde citocinas.
Fosforilam resíduos Tyr da 
porção citoplasmática dos 
receptores agrupados quando o 
ligante de liga ao receptor.
○
→
Porções fosforiladas ligam-se a domínios 
SH2 de proteínas STAT, que migram ao 
núcleo, onde se ligam a sequência de 
DNA específica de genes promotores.
JAK3 é usada por receptores de 
citocinas do subgrupo I.
○
Esses usam JAK2 para ativar 
STAT3.
○
→
MECANISMOS DE REGULAÇÃO NEGATIVA:
Proteínas supressoras da sinalização de 
citocinas (SOCS) atuam como adaptadoras 
à atividade de ligase E3 
multissubunidades.
→
Tirosina fosfatases, como SHP-1 e SHP-2 
desfosforilam e inativam moléculas JAK.
→
Inibidores proteicos de STAT ativado 
(PIAS).
→
VIAS DE ATIVAÇÃO DO NF-kB:
Grupos de fatores de transcrição 
estruturalmente relacionados que 
desempenham papel central na 
inflamação, ativação de linfócitos, 
sobrevivência celular e formação de 
órgãos linfoides secundários.
→
Ativo por citocinas IL-1, TNF e IL-17.→
Todas têm um domínio de homologia 
Rel. 
P65/RealA; RelB e c-Rel.○
→
VIA CANÔNICA:
TLRs, IL-1R e alguns membros da família 
TNFr e TNFRI.
→
Heterodímeros com NF-kB1/p50 residem 
no citosol, estando ligados ao receptor 
IkBα.
→
NF-kB induz a marcação e degradação 
do IkBα, permitindo o NF-kB1 migrar 
ao núcleo.
○
Sinalização upstream ativa 1 tipo de ubiquitina 
ligase E3, adicionando uma proteína NEMO ou 
IKKy.
1.
IKKb ativa e fosforila a proteína inibidora 
ligada ao NF-kB, IkBα.
2.
IkBα poliubiqutinada é marcada para 
degradação no proteassomo e o heterotímero 
NF-kB canônico é liberado para entrar no 
núcleo.
3.
Sinalização através do receptor de TNF pode resultar na ativação de NF-kB e de MAP 
quinase ou na indução de morte apoptótica
 
Vias canônica e não canônica do NF-kB