Leucemias Agudas e Crônicas

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1 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nos EUA, a cada 10 000 indivíduos, um desenvolve leucemia. 
É uma neoplasia maligna aguda, que possui elevada letalidade 
9ª neoplasia mais comum no Brasil em homens e 10ª em mulheres. 
A forma mais comum é a LMA (leucemia mieloide aguda), por sua 
maior incidência em populações orientais. 
Em países ocidentais a forma mais comum é a LLC (Leucemia 
linfocítica crônica). 
Na criança com menos de 15 anos – leucemias costumam ser 
agudas – sendo mais frequente a LLA (leucemia linfoblástica aguda) 
– que também é o câncer mais comum em crianças. 
O que caracteriza leucemias como agudas → acúmulo de 
progenitores linfoide ou mieloide, que recebem denominação de 
blastos – que são incapazes de se dividir e diferenciar em células 
maduras. Bloqueio da maturação é o marco da doença. 
CRÔNICA → Acúmulo de células maduras ou quase maduras. 
Podem ser derivadas de clones neoplásicos mais jovens, que 
seguiram o processo normal de maturação. 
PATOGÊNESE 
A doença começa quando uma célula progenitora, ao sofrer 
mutações genéticas, se torna incapaz de prosseguir na 
diferenciação hematopoiética. 
Essa célula não vai além da forma jovem e começa a se proliferar 
descontroladamente, ocupando a MO e impedindo o crescimento e 
diferenciação de células normais. 
A célula-tronco inicialmente se diferencia em 2 tipos celulares (CFU) 
– Um composto com a linhagem linfoide (para produzir linfócitos) e 
outro para linhagem mieloide (para produzir granulócitos, monócitos, 
hemácias e plaquetas) 
 
 
 
 
 
 
Qualquer uma dessas células pode sofrer uma 
transformação neoplásica – inviabilizando o processo de 
maturação. 
Na LMA, clone pode ter origem → célula tronco, CFU 
Mieloide, CFU-GM, ou CFU-E, entre outras. 
Cada subtipo morfológico de LMA depende do tipo de 
célula que sofre transformação. 
Assim, a morfologia do blasto irá caracterizar 8 subtipos 
de LMA, segundo classificação da FAB. 
Na LLA, como vimos, o clone neoplásico vem de um progenitor 
linfoide, uma célula pré-T ou pré-B precoce. Todas essas células 
são os linfoblastos. 
80% das LLA são de origem da linhagem B. 20% da T. 
Na de origem de células T, a leucemia pode cursar com 
proliferação de linfoblastos no timo, levando a uma 
entidade análoga ao linfoma linfoblástico – um tipo de 
linfoma não Hodgkin, de alto grau de malignidade em 
crianças. 
São 3 subtipos morfológicos de LLA. 
A identificação precoce e precisa do subtipo de LMA ou LLA é 
fundamental – porque há implicações no quadro clínico, prognóstico 
e tratamento. 
EVOLUÇÃO DA LEUCEMIA AGUDA 
Os blastos leucêmicos primeiramente infiltram a MO, ocupando 
mais de 20-30% do total de células nucleadas, podendo chegar a 
80-100% de ocupação. 
Primeira consequência é a supressão da hematopoiese 
normal. 
Essa expansão então culmina em pancitopenia 
Blastos anormais também secretam fatores inibitórios e 
indutores de fibrose – tornando a disfunção medular ainda 
Tutorial 7 
 
2 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
mais grave do que o esperado somente pela ocupação de 
espaço. 
Esses blastos podem ser lançados na corrente sanguínea 
– determinando o termo leucemia, com frequência 
atingindo um grande número de células a ponto de 
determinar uma leucocitose. 
E como essas células não tem capacidade de 
amadurecer, não exercem nenhuma função fisiológica. 
As defesas do organismos vão depender dos poucos 
neutrófilos e monócitos existentes. 
Uma vez no sangue, os blastos podem infiltrar órgãos, com 
preferência pra linfonodos, baço, fígado, gengiva, órbita, SNC, 
meningite, testículo, pele. O paciente vai a óbito pela infiltração 
tecidual maciça e pela pancitopenia e suas consequências (anemia, 
infecção, hemorragia) 
TIPAGEM E IMUNOFENOTIPAGEM 
Os blastos da LMA são um pouco maiores que os da LLA e 
geralmente apresentam grânulos azurófilos em seu citoplasma, o 
que define a linhagem granulocítica. 
Presença de bastonetes de auer no citoplasma de 
filamentos eosinofílicos – patognomônico de LMA. 
A citoquímica – ajuda na diferenciação. Coloração positiva 
para mieloperoxidase indica LMA mieloblástica, e para 
esterases não específicas indica LMA monoblástica. 
Coloração positiva para PAS – Sugere LLA de células B. 
Já a coloração positiva para fosfatase ácida indica LLA 
derivada de células T. 
Para definir com precisão o subtipo de célula leucêmica, criou-se a 
imunofenotipagem – Método padrão ouro para tipar as leucemias. É 
a pesquisa de marcadores na membrana ou citoplasma do blasto – 
através da administração de anticorpos específicos ligados a 
substâncias imunoflorescentes. 
Marcadores são vistos na citometria de fluxo, sendo nomeados 
como CD (Cluster Designation). 
Cada subtipo de leucemia tem uma combinação própria de 
marcadores: 
CD13, 14 e 33 – Definem a origem mieloide do blasto. 
CD 34 determina que vem de célula tronco, tendo pior 
prognóstico. 
TdT é um marcador detectado nos linfoblastos. 
C10, 19, 20 – Blasto linfoide 
Fator de Von Willebrand e Glicoproteína IIb/IIIa na 
superfície do blasto caracteriza a LMA-M7 
(Megacariocítica) 
CITOGENÉTICA 
Hoje se sabe que por trás da maioria das neoplasias está a 
expressão de um ou mais oncogenes – responsáveis pela produção 
celular desordenada ou bloqueio da apoptose. 
Normalmente os oncogenes estão em regiões inativas do 
genoma. 
Diversas formas de mutação podem transformar os 
oncogenes inativos em oncogenes ativos. 
Os antioncogenes – são responsáveis pela inibição dos 
oncogenes, podendo ser inativados, o que facilita 
expressão de oncogenes. 
Mutações identificadas nas leucemias agudas se 
associam a desarranjos estruturais nos cromossomos, 
recebendo a denominação genérica de anomalias 
citogenéticas – Que são deleções, inversões, 
translocações e perdas cromossomias completas que 
podem ativar oncogenes e suprimir os antioncogenes. 
Anomalias citogenéticas podem ser visualizadas no 
exame do cariótipo ou pela técnica de FISH. 
Anomalias citogenéticas mais comuns leucemia. – 
Deleções, inversões e translocações. 
Alterações citogenéticas na LMA → Translocações e inversões. 
Alterações citogenéticas na LLA → Hiperploidia. Um número de 
cromossomos acima de 46, podendo chegar a mais que 60. Indica 
forma infantil, com bom prognóstico. Se ocorre translocação o 
prognóstico não vai ser tão bom assim. 
FATORES DE RISCO 
As leucemias podem ser primárias quando surgem em um paciente 
sem nenhuma doença hematológica e sem uso prévio de 
quimioterápicos leucemogênicos, ou secundárias, quando surgem 
em pacientes com doenças hematológicas pré-leucêmicas, tais 
como síndromes mielodisplásicas, mieloproliferativas, uso prévio de 
certos quimioterápicos... 
Toda leucemia secundária tem prognóstico mais reservado, porque 
o clone neoplásico é mais resistente ao tratamento. 
Leucemias secundárias são geralmente LMA 
Radiação Ionizante, Exposição A Benzeno, Inseticidas, Herbicidas, 
Agentes Alquilantes, Inibidores Da Topoisometase, Distúrbios 
Hereditários, Anomalias Citogenéticas Congênitas. 
CLASSIFICAÇÃO OMS 
Feita em 2008. A OMS reclassificou as 
leucemias agudas, sendo muito importante 
para a terapia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Leucemia Mieloide Aguda 
É o tipo mais comum no mundo. Sua incidência é elevada a partir 
dos 15 anos e aumenta progressivamente com a idade. Assim, um 
adulto com leucemia aguda provavelmente tem LMA. A doença 
prefere o sexo masculino. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Evolução dos sintomas pode ser aguda (dias) ou subaguda 
(semanas), embora metade dos pacientes apresentem queixas 
inespecíficas nos últimos 3 meses. 
Tríade → Astenia, hemorragia e febre 
 
3 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
Astenia é o sintoma inicial em metade dos casos. Esses pacientes 
geralmente desenvolvem uma anemia moderada a grave de 
instalação rápida. 
Outros sintomas da síndrome anêmica também podem estar 
presentes – dispneia,cefaleia e tontura postural. 
Sangramento – Pela plaquetopenia grave e eventual distúrbio da 
coagulação (chamado de CIVD) 
Se o sangramento for por plaquetopenia – petéquias, equimoses, 
gengiva, epistaxe, metrorragia, digestiva... 
Se for por CIVD – Sangramentos orgânicos graves, intracraniana, 
pulmonar. 
Febre – Neutropenia ou disfunção neutrofilia que favorece infeções 
sistêmicas. Tem também a febre neoplásica, que é consequente da 
rápida proliferação clonal. Todo paciente com leucemia aguda que 
se apresenta com febre deve ser avaliado e tratado como se 
possuísse infecção grave. 
Hepatoesplenomegalia – infiltração leucêmica 
Linfadenopadia – pode ocorrer, mas é mais comum na LLA. 
Dor óssea – Mais comum na LLA – mas é um sintoma decorrente 
da expansão medular pela proliferação dos blastos ou invasão do 
periósteo. 
Manifestações infiltrativas – Sangramento gengival (nos subtipos M4 
e M5). Placas eritrematosas ou violáceas, cloroma (tumor de órbita 
– mais comum por uma translocação) 
Quando a leucometria alcança valores exorbitantes – uma condição 
conhecida como hiperleucocitose se instala – Leucostase. 
Leucócitos aumentam a viscosidade sanguínea e podem 
se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outros 
órgãos, como o cérebro 
Sintomas neurológicos, pulmonares, geniturinários 
(priapismo, IRA). 
Esta condição trata com leucoaférese (tirar leucócitos do 
sangue) + quimioterapia. 
 
ACHADOS LABORATORIAIS 
Hemograma caracterizado por ANEMIA + PLAQUETOPENIA. 
Anemia é universal, sendo moderada a grave, 
normocítica, normocrômica e sem reticulocitose. 
Leucocitose é comum, embora alguns casos abram com 
leucopenia. 
Blastos no esfregaço de sangue periférico, podendo ser 
contados no hemograma. 
Numa minoria, os blastos estão aumentados na periferia, 
sendo encontrados apenas na MO, uma condição 
denominada leucemia aleucêmica. 
Blastos são leucócitos de maior tamanhom com cromatina 
nuclear imatura e contendo mais de um nucléolo. 
Bastonetes de auer. 
Hiperuricemia – 50% dos casos – pelo aumento na 
produção de ácido úrico pela hiperproliferação celular. 
Síndrome da lise tumoral – Temida complicação da 
quimioterapia, devendo ser prevenida. 
Aumento do nível sérico de lisozima – característico do 
subtipo M4 e M5 – Pode levar a lesão tubular renal, 
levando a IRA. 
 
DIAGNÓSTICO 
Sempre confirmado pelo mielograma – aspirado de MO. Obtido da 
crista ilíaca. 
Necessária presença de mais de 20% de blastos entre as 
células nucleadas do aspirado. 
Aspirado é analisado do ponto de vista morfológico, 
citoquímico, imunofenotípico, citogenético e molecular. 
Exames devem tipar a subtipar a leucemia, definindo 
dados prognósticos. 
Biópsia de MO também deve ser realizada para análise das 
alterações displásicas. 
LMA – M3 – um caso à parte 
Os promielócitos neoplásicos secretam fatores pró-coagulantes, tais 
como o fator tecidual, induzindo a CIVD (Coagulação intravascular 
disseminada) 
Pacientes vão apresentar quadro marcado pelo 
sangramento, desproporcional ao grau de plaquetopenia. 
Graves hemorragias, como AVE hemorrágico. 
Hoje, com advento da terapia com ácido trans retinóico (ATRA) 
pacientes tem melhor prognóstico, se tornando a LMA com melhor 
prognóstico. 
ATRA induz maturação dos promielócitos. 
TRATAMENTO E PROGNÓSTICO 
TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES – SUPORTE 
NEUTROPENIA FEBRIL – antibioticoterapia empírica após a 
imediata coleta de duas amostras de hemocultura. ATBterapia deve 
ser feita com ATB de amplo espectro e cobertura antipseudomonas 
→ Cefepime, ou Imipenem ou Meropenem ou Ceftazidime. 
Vancomicina deve ser acrescentada se casos mais graves 
Após 3 dias de tratamento, deve-se reavaliar paciente. 
Se o paciente se torna afebril, mas cresceu um germe 
específico na hemocultura: direciona a antibioticoterapia e 
mantem ela por 14 dias. 
Se o paciente está afebril, clinicamente estável e não 
houve crescimento de nenhum germe na hemocultura: 
mantêm antibioticoterapia enquanto a contagem 
neutrofílica estiver abaixo de 500. 
Se a febre se manter: reavaliar antibioticoterapia, 
considerar o resultado da hemocultura. 
Se a febre persistir por mais de 5-7 dias ou se houver recidiva, há 
chance de ser infecção fúngica. Por isso, deve-se acrescenter um 
antifúngico empírico → Anfotericina B. 
Em pacientes neutropênicos febris considerados de “baixo risco” 
(neutrófilos maior que 1000/mm³) podem ser tratados 
ambulatorialmente com: Ciprofloxacina + Amoxicilina + Clavulanato. 
O uso de GM-CSF reduz a neutropenia em cerca de 5 dias, mas 
não tem benefício na redução da mortalidade. Portanto NÃO são 
recomendados rotineiramente. 
PLAQUETOPENIA – Transfusão de plaquetas profilática ou 
terapêutica. Sempre transfundir plaquetas com HLA compatível. 
ANEMIA – Transfusão de concentrados de hemácias – manter 
hemoglobina acima de 8g/dl. 
CIVD – ATRA. 
 
4 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
PREVENÇÃO DA SÍNDROME DE LISE TUMORAL – Ocorre em 
50% dos casos pela liberação aguda de ácido úrico pela lise dos 
blastos, gerando nefropatia por obstrução tubular por cristais de 
ácido úrico. Hidratação venosa, alopurinol VO – antes da 
quimioterapia. Em casos mais graves trata-se com diálise. 
LEUCOSTASE – Tratamento é pela própria quimioterapia da LMA 
ou com hidroxiureia em altas toses. Leucoaférase para casos em 
que quimioterapia não pode ser iniciada de imediato. 
A leucostase gera taquidispneia, hipoxemia, distúrbios neurológicos 
e predisposição à hemorragia. 
TERAPIA ESPECÍFICA DE LMA 
Deve ser feita com quimioterapia de alto poder mielotóxico para 
tentar destruir completamente o clone mieloblastico. 
Transplante alogênico de células hematopoiéticas é um importante 
item da terapia, sendo única chance de cura em alguns pacientes. 
Terapia é dividida em 2 fases – indução da remissão e terapia pós 
remissão 
INDUÇÃO DA REMISSÃO 
É para exterminar o clone neoplásico (produção de blastos). 
Remissão completa – Desaparece blastos do sangue periférico, MO 
com menos de 5% dos blastos, ausência de células com bastonetes 
de Auer, recuperação hematopoiética. 
Avaliação da remissão completa é feita 1 semana após terminar a 
QT pela realização de novo mielograma e uma nova hematoscopia. 
Único ciclo de potentes agentes citotóxicos – arabnosídeo C + 
daunorrubicina. 
Se depois de um ciclo não houver remissão completa, faz outro 
ciclo. 
Remissão é atingida em 60-80% os casos. 
TERAPIA PÓS-REMISSÃO 
Terapia depois do paciente atingir a remissão completa. É 
obrigatória e tem como objetivo prolongar a remissão completa, 
através da prevenção da recaída da doença, maximizando a chance 
de cura. 
Sem essa terapia, a remissão é alta, ocorrendo em poucos meses. 
Há 3 maneiras: quimioterapia de consolidação, transplante 
alogênico de células hematopoiéticas, transplante autólogo de 
células hemaotpoiéticas. 
Quimioterapia de consolidação – Altas doses de citarabina (ARA-C). 
Transplante de células hematopoéticos – Alogênico é a terapia mais 
eficaz de LMA. 
TERAPIA DE RECIDIVA 
A recidiva da LMA quase sempre ocorre na MO com aumento 
percentual de blastos. 
A recidiva da LMA após QT de consolidação pode ser curável ainda 
com transplante alogênico de células hematopoiéticas. (por isso a 
terapia de escolha) 
FATORES PROGNÓSTICOS NA LMA 
Fenótipo MDR-1 – Significa presença de uma bomba na membrana 
dos blastos leucêmicos que retira o quimioterápico da célula, 
tornando a doença resistente a quimioterapia. 
Idosos – Grupo de pior prognóstico. Tem menor tolerância às doses 
de quimioterapia, mortalidade proibitiva no transplante alogênico. 
Há também a classificação pelo status de performance – Paciente 
assintomático, sintomático ambulatorial, sintomático com menos de 
50% do tempo acamado, sintomático mais de 50% do tempo 
acamado, acamado o tempo todo. 
Leucemia Linfocítica Aguda 
É a leucemia mais comum na infância. Com pico de incidência entre2-10 anos. 
Mais comum na raça branca e tem discreta predominância no sexo 
masculino. 
LLA responde muito bem à quimioterapia, com chance de cura 
infantil pero de 90%. 
LLA também pode ocorrer no adulto, apresentando pior prognóstico. 
Respondem bem a quimioterapia, mas a remissão ocorre quase 
sempre. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Semelhante ao LMA, tendo algumas diferenças. 
Dor óssea – Mais frequente. 80% Casos. 
Adenomegalia cervical / generalizada – Mais frequente – 75% dos 
casos. 
Massas mediastinais no subtipo de células T do timo. 
Acometimento do SNC e testículos – Mais comum 
Febre neoplásica – Mais comum – 70% casos. 
Hiperplasia gengival – Não tem. 
 
DIAGNÓSTICO E TIPAGEM 
O critério diagnóstico para LLA é a presença de linfoblastos na MO 
em >25% do total de células nucleadas. 
A diferença entre linfoblastos e blastos da LMA é feita por critérios 
morfológicos, citoquímicos e imunofenotipagem. 
LINHAGEM LINFOIDE IMATURA → Ausência de grânulos 
azurófilos e bastonetes de Aueres, coloração positiva para PAS 
(Células B) ou fosfatase ácida (Célula T) na citoquímica e presença 
de TdT citoplasmático e dos antígenos CD10, CD5, CD19, CD20 na 
membrana. 
Pelos critérios da FAB tem 3 subtipos de LLA. L1 é o mais comum 
na fase infantil. L2 nos adultos. L3 menos comum. 
LLA de células T é menos frequente. Nesse caso, o clone 
neoplásico é idêntico ao do linfoma linfoblástico e geralmente se 
apresenta com massa mediastinal (origem no Timo) 
TRATAMENTO E PROGNÓSTICO 
Terapia de suporte é a mesma para LMA, a diferença é a menor 
mielotoxicidade do esquema indutor de remissão da LLA infantil, 
com critérios prognósticos favoráveis e necessidade de profilaxia 
com sulfametoxazol-trimetropim contra a pneumocistose devido ao 
alto uso de corticoide. 
TERAPIA ESPECÍFICA DE LLA 
A quimioterapia da LLA divide-se em 4 fases: Indução da remissão 
(4 semanas), profilaxia do SNC, consolidação da remissão (2-8 
meses) e manutenção 
INDUÇÃO DA REMISSÃO 
LLA INFANTIL → Corticoesteroide VO + Vincristina + L-
asparaginase. 4 semanas. 
Adulto prognóstico desfavorável → Acrescenta Antraciclina no 
esquema 
 
5 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
90-95% das crianças e 75% dos adultos atinge a remissão 
completa. 
PROFILAXIA DO SNC 
Ao contrário da LMA, a LLA tem grande tendência à recidiva no 
SNC após quimioterapia. 
SNC funciona como um santuário para os linfoblastos, 
pois os quimioterápicos não passam pela barreira 
hematoencefálica. 
Profilaxia é iniciada junto com o esquema de indução, 
sendo feita com Metotrexate (MTX) intratectal (por punção 
lombar). 
Alguns usam esquema triplo: MTX + ara-C + prednisona 
CONSOLIDAÇÃO DA REMISSÃO 
Sem essa fase, todos os casos recidivam em poucos meses. 
Esquemas contendo drogas diferentes das utilizadas na indução 
são utilizadas. 
Geralmente é o MTX em doses intermediárias. 
Exige o “resgate” com ÁCIDO FOLÍNICO para diminuir a toxicidade 
medular e da mucosa. 
Esquemas duram de 2-8 meses. Sendo divididos em intensificação 
precoce, ínterim e intensificação tardia. 
MANUTENÇÃO 
Feita com: 6-mercaptopurina VO + metotrexate por 2-3 anos. 
Com essas 4 fases de tratamento, há cura em 70-85% dos casos 
em crianças e cerca de 30-40% em adultos. 
RECIDIVA DA LLA 
Observada em 15-30% dos casos de LLA em crianças e 60-70% em 
adultos. 
Maioria das recidivas ocorre na MO. 
Um novo curso de QT pode curar as recidivas que ocorreram após 2 
anos da primeira QT. Mas, se ocorrerem nos primeiros 2 anos 
durante a fase de consolidação, as chances de cura são precárias. 
Nas recidivas precoces a melhor terapia é o transplante alogênico 
de células hematopoiéticas, com chance de cura entre 20-40%. 
Recidivas no SNC → Suspeitadas por cefaleia, náuseas, vômitos e 
outros sinais de hipertensão intracraniana, além de paralisias de 
nervos cranianos. 
O diagnóstico é feito pelo exame do líquor revelando blastos. Trata 
com radioterapia craniana + QT intratectal + QT sistêmica com 
drogas de maior penetrância no SNC 
Testículo – Trata recidiva com Radioterapia. 
COMPLICAÇÕES TARDIAS DA QUIMIOTERAPIA 
Declínio neurocognitivo das crianças, com déficit de aprendizado, 
relativamente comum naquelas que recebem radioterapia craniana 
ou QT intratectal. 
Tumores intracranianos também são comuns. 
Pacientes que receberam QT de consolidação mais intensa 
possuem risco de 5% de desenvolver LMA. 
Cardiotoxicidade – Pode ocorrer com altas doses cumulativas de 
antraciclina. 
Déficit de crescimento em algumas crianças. 
 
FATORES PROGNÓSTICOS NA LLA 
Prognóstico desfavorável → Idade <1 ano ou >10 anos, 
hiperleucocitose e o cromossomo Filadélfia. Lactentes costumam ter 
a translocação. 
 
 
 
Caracterizam-se pelo acúmulo lento e gradativo de leucócitos 
neoplásicos na MO e sangue. 
Ao contrário das leucemias agudas, as células que se acumulam 
estão numa fase tardia de maturação. 
Representadas pela LMC (leucemia mieloide crônica), LLC 
(leucemia linfocítica crônica) e Leucemia de células pilosas 
(tricoleucemia). 
Embora insidiosas, se não tratadas, provocam redução na sobrevida 
do paciente. 
LMC gira em torno de 2-5 anos de sobrevida. Na LLC, dependendo 
do estágio, de 1-10 anos. 
Nos países ocidentais, a LLC é a mais comum. 
 
Leucemia Mieloide Crônica 
É uma síndrome mieloproliferativa crônica, junto com a policitemia 
vera, mielofibrose idiopática e trombocitemia essencial. 
Fomam um grupo de neoplasias hematológicas que se origina da 
célula tronco ou de um progenitor próximo a esta em sua 
maturação. 
Porém, ao contrário das leucemias agudas, esse clone segue o 
curso normal de maturação até as células finais – Granulócitos, 
hemácias, plaquetas – não há bloqueio de maturação. 
Pico de incidência é na fase adulta – 55 anos, podendo ocorrer em 
crianças também. Predomínio no sexo masculino. 
PATOGÊNESE 
O clone neoplásico da LMC provavelmente é uma célula tronco. 
Por razões desconhecidas, essas células adquirem uma 
anomalia citogenética que se denomina cromossomo 
filadélfia – que é uma translocação entre os braços longos 
do cromossomo 9 e 22 t(9;22) 
Essa simples translocação aproxima o gene c-abl, 
presente no cromossomo 9, a um gene do cromossomo 
22 denominado bcr. → aposição desses genes forma um 
oncogene chamado de BCR/ABL (detectado na MO ou 
sangue periférico) – responsável pela síntese da proteína 
P210 → aumenta divisão celular e bloqueia apoptose 
(morte celular programada). 
Cerca de 95% dos pacientes com LMC apresenta o cromossomo 
Filadélfia. Nos 5% restantes detecta-se o oncogene BCR/ABL 
Clone neoplásico é capaz de se diferenciar em células 
maduras, diferente das leucemias agudas – diferenciação 
ocorre preferencialmente para a série granulocítica, 
levando ao acúmulo na MO e no sangue periférico de 
neutrófilos, bastões, metamielócitos e mielócitos. 
Monócitos e plaquetas podem se elevar, mas a 
hematimetria tende a reduzir (anemia), por conta da 
ocupação medular neoplásica, inibindo eritropoiese. 
 
 
6 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Muitos pacientes com LCM são descobertos em fase assintomática 
– com exame físico mostrando esplenomegalia e hemograma com 
leucocitose neutrofílica acentuada com desvio à esquerda. 
Esplenomegalia pode ser indolor ou dolorosa 
Existe relatos de rotura esplênica espontânea – bastante 
dramático, capaz de levar ao óbito por choque 
hemorrágico. 
Hepatomegalia indolor presente em 50% dos casos. 
Sintomas mais comuns da doença são decorrentes do estado 
hipercatabólico, da esplenomegalia, da anemia e da disfunção 
plaquetária. 
Febre, perda ponderal, astenia, sudorese noturna, 
desconforto abdominal no hipocôndrio esquerdo, 
saciedade precoce, palpitação, dispneia, equimoses. 
Infecções na LMC não são frequentes, nem caracterizam 
a doença, pois o neutrófilo maduro possui função normal. 
Achado pouco comum: dor óssea por expansão da 
medula. 
EXAMES LABORATORIAISAcentuada leucocitose neutrofílica. 
Intenso desvio para a esquerda, havendo muitas formas 
jovens granulocíticas na periferia – bastões, 
metamielócitos, mielócitos e até mieloblastos. 
Contagem de eosinófilos e basófilos está tipicamente alta. 
LMC é uma das poucas causas de basofilia proeminente e 
persistente. 
Anemia normocítica e normocrômica presente em 50% 
dos casos. 
Trombocitose é regra. Apesar disso, pacientes estão 
propensos ao sangramento, porque há disfunção 
plaquetária. Também no mesmo tempo tem risco de 
trombose – pela leucostase e trombocitose acentuada. 
Apesar da contagem de leucócitos ser maior na LMC do que na 
LMA – A síndrome é mais frequente na LMA. 
Blastos aumentam mais a viscosidade sanguínea que os neutrófilos 
maduros, considerando a mesma contagem na periferia, devido ao 
seu tamanho maior com citoplasma grande. 
Na LMC, como as células leucêmicas são relativamente maduras, a 
hiperleucocitose não costuma gerar sintomas. 
Outros achados laboratoriais são hiperuricemia (risco gota), 
aumento dos níveis de B12, aumento de LDH e lisozima. 
ANEMIA + HIPERLEUCOCITOSE + TROMBOCITOSE 
DIAGNÓSTICO 
Inicialmente suspeitado diante da presença de leucocitose 
acentuada da presença de esplenomegalia. 
Confirmação é dada pela detecção do RNAm da mutação BCR/ABL 
– que pode ser feito através da técnica de RT-PCR no sangue 
periférico. 
Aspirado de MO não é indispensável – acaba sempre sendo 
realizado, porque estratifica melhor o paciente, também vendo 
outras anomalias como o aumento na contagem de blastos e 
presença de alterações cromossômicas adicionais. Também melhor 
de acompanhar a resposta terapêutica. 
Histologicamente – Medula apresenta hiperplasia mieloide 
acentuada. Pode ocorrer algum grau de mielofibrose, que 
eventualmente pode ser acentuado. 
Avaliação citogenética – Acha o cromossomo Filadélfia nas células 
do aspirado/biópsia. 
EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO 
Maioria dos pacientes com LMC é diagnosticada ainda na fase 
crônica da doença. 
Após 3-5 anos de LMC não tratada, evolui para crise aplásica – 
Uma leucemia aguda rapidamente fatal, sendo a causa mais comum 
de óbito na doença, apresentando sobrevida média de 3 meses. 
Alguns pacientes não evoluem diretamente para a crise aplásica, 
antes chegam numa fase acelerada de LMC – Caracterizada por 
uma alta contagem granulocítica e esplenomegalia refratárias à 
terapia mielossupressora e perda progressiva da capacidade de 
diferenciação do clone neolplásico, surgindo maior número de 
blastos na medula e sangue 
periférico. Logo, irão complicar 
para leucemia aguda. 
SOKAL – Modelo prognóstico 
que divide os pacientes em 
categoriais de risco baixo, 
intermediário e alto, a partir de 
variáveis → idade, tamanho do 
baço, contagem plaquetária, 
basófilos, eosinófilos e blastos. 
 
TRATAMENTO 
TERAPIA MEDICAMENTOSA ESPECÍFICA 
(INIBIDORES DA TIROSINA QUINASE) 
Mesilato de imatinibe (Glivec) – revolucionou a terapêutica da LMC 
ao propiciar taxas impressionantes de remissão da doença. 
Tratamento de primeira linha. 
Ele atua nas células neoplásicas, transformando o clone neoplásico 
em uma célula que segue o curso normal de maturação e apoptose, 
evitando seu acúmulo no organismo 
Efeitos adversos são leves – anasarca, náuseas, diarreia, 
hemorragias, cãibras e rash cutâneo. 
Ocorre normalização do hemograma e da esplenomegalia após 3 
meses. 
Pode haver desaparecimento do cromossomo philadelfia. 
Monitoramento → dosagem de bcr/abl por PCR quantitativa a cada 
3 meses e com exame citogenético do aspirado de MO a cada 6 
meses. 
Transplante alogênico de células hematopoiéticas em segundo 
plano. 
TRANSPLANTE DE MO 
É indicado para portadores de LMC que falham na terapia com 
inibidores de tirosina quinase. 
Pré-requisito: Idade <55-60 anos. Deve se buscar um doador com 
HLA compatível (irmão). Chance de cura aumenta para 50-60%. Se 
menos de 50 anos, aumenta para 70-80% 
TERAPIA PARA ALGUNS SINTOMAS 
Drogas mielossupressoras: bussulfan e hidroxiureia. Promovem 
remissão hematológica e controla sintomas e esplenomegalia. 
Alopurinol utilizado na prevenção para gota e nefropatia por 
deposição de urato. 
 
7 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
Leucemia Linfocítica Crônica 
Representa cerca de 30% das leucemias. Acomete população idosa 
(> 60 anos) com predominância de 2:1 em homens. 
Praticamente não é vista em pessoas com menos de 30-40 anos e 
não acomete crianças. 
São colocadas ao lado dos linfomas, no grupo das síndromes 
linfoproliferativas. 
Tem curso indolente, o clone neoplásico é linfócito B maduro, 
bloqueado na sua fase de diferenciação, que impede que ele se 
transforme em plasmócito, célula que produz anticorpos 
Esse linfocito tem bastante IgM no citoplasma, mas pouco na 
membrana. Além de ter marcador do linfócitos B (CD19, CD20….) 
ele também tem o CD5, que é marcador dos linfócitos T, sendo o 
grande marco da doença, junto com a negatividade do FMC7. 
Cerca de 3% da população tem uma populaçao de celulas B com 
marcadores idênticos aos da LLC, e hoje sabe-se que essa 
condição é precursora da LLC. 
A imunofenotipagem é bem importante para o diagnóstico da 
patologia. Porque ser positivo pra CD38 e ZAP 70 indica um subtipo 
de LLC de pior prognóstico. 
A LLC não tem relação com radiação ionizante, benzeno ou agente 
alquilantes. 10% têm história familiar positiva. 
A LLC é uma doença cumulativa, e não proliferativa como as outras. 
Os linfócitos B neoplásicos CD5+ são células de turnover lento, com 
meia vida bem superior à do linfócito B normal. A doença evolui com 
o acúmulo desses linfócitos na MO, passando para o sangue 
periférico e atingindo linfonodos, baço e fígado. O paciente vai se 
tornando debilitado e propenso a morrer de infecções bacterianas. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS 
Maioria diagnosticado na fase assintomática da doença, com 
encontro de linfocitose (> 3.000/mm³). 
Ocorre também adenomegalia cervical. Os linfonodos aumentados 
são menores que 2 cm, depois aumentam, podendo se tornar 
grandes massas cervicais. A adenomegalia pode atingir até 
linfonodos viscerais. 
A mononucleose infecciosa e a coqueluche também são causas de 
linfocitose acentuada, acometendo pessoas mais jovens. (DD) 
Linfocitose é a principal característica da doença, sendo definida por 
valores acima de 5.000/mm³, mas podendo ser entre 25.000/mm³- 
150.000/mm³. 
O esfregaço de sangue periférico mostra que esses linfócitos são 
morfologicamente idênticos aos linfócitos normais. Pode ser 
encontrado linfócitos destruídos ou amassados / smudge cells/ 
manchas de gumprecht. 
Pode ter também esplenomegalia (40%), hepatomegalia (10%) e 
derrame pleural ou ascite. 
Pode ter anemia hemolítica autoimune com anticorpos quentes 
“IgG”. 
Pode haver púrpura trombocitopênica imune. 
Anemia: normocítica normocrômica hipoproliferativa (reticulócitos 
baixos). 
Hipogamaglobulinemia: decorre do bloqueio de maturação dos 
linfócitos B. Isso gera infecções de repetição por bactérias 
encapsuladas, sinusite, pneumonia. 
 
 
DIAGNÓSTICO 
Confirmado por um dos seguintes critérios: 
1. Linfocitose persistente > 10 mil + aspirado de MO com > 
30% de linfócitos 
2. Linfocitose persistente > 5 mil + aspirado de MO com > 
30% de linfócitos + imunofenotipagem com marcadores 
de linfócitos B maduro com o marcador CD5. 
ESTADIAMENTO E PROGNÓSTICO 
Baseado no exame físico e hemograma. Elementos utilizados: 
linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, anemia, plaquetopenia. 
Mais utilizado: estadiamento de Rai. 
Quanto mais alto o estágio, menor a sobrevida do paciente 
A maioria dos pacientes vai à óbito devido associação com 
infecções bacterianas que se transformam em sepse. 
Uma complicação grave é a síndrome de Richter, em 5% dos casos. 
É uma transformação neoplasica do LLC em linfoma não hodgkin 
agressivo. Sobrevida de poucos meses. 
TRATAMENTO 
LLC em estágios iniciais (RAI0 ou I) = não necessitam de 
tratamento, apenas acompanhamento, pois os efeitos adversos da 
quimioterapia não resultam em benefício. 
A indicação para tratamento ocorre quando o paciente desenvolve 
os seguintes sintomas: fadiga progressiva, linfadenopatia 
sintomática, anemia, trombocitopenia. 
Pacientes com menos de 70 anos, sem comorbidades tem como 
esquema de primeira escolha: Fludarabina + Rituximab podendo ou 
não ser associada a Ciclofosfamida. 
Pacientes com mais de 70 anos de idade e com comorbidades 
significativas tem como esquema: Clorambucil + Obinutuzumab. 
TERAPIA DE RESGATE 
Se tiver recidiva da LLC após tratamento inicial ou refratariedade ao 
tratamento inicial 
Presença de fatores de prognóstico altamente adversos. (Sobrevida 
aumenta pra mais de 2 anos, o que é um grande avanço) 
Usa o Ibrutinib, inibidor da tirosina quinase específico de linfócitos B, 
porém o efeito colateral é agravar a linfocitose no início do 
tratamento. 
ANEMIA HEMOLÍTICA E/OU TROMBOCITOPENIA AUTOIMUNE 
Complicação da LLC e deve ser tratada com corticoterapia em dose 
imunossupressora 
TRANSPLANTE 
Não há estudos que comprovem benefício de sobrevida com essa 
modalidade e transplante. 
TERAPIAS ADJUVANTES 
Esplenectomia, radioterapia local (reduzir massas linfonodais), 
leucoferese, repor imunoglobulina humana endovenosa em casos 
de infecção grave por repetição quando há hipogamaglobulinemia. 
 
 
 
8 Tutorial 7 – Vitor Benincá 
Leucemia de Células Pilosas 
Tricoleucemia. 
Muito importante fazer o diagnóstico dela, pois o prognóstico é 
muito favorável e tem ótima resposta terapêutica. 
Acomete adultos, com idade em 50 anos, 5:1 Homens. 
O clone neoplásico é derivado do linfócito B, que infiltra MO e 
produz fatores de fibrose. Tem o citoplasma em forma de pelo. 
Parecido com síndromes mieloproliferativas, com esplenomegalia e 
rara adenomegalia. 
Hemograma com pancitopenia, monocitopenia (marco da doença). 
Pancitopenia + Esplenomegalia De Grande Monta 
Linfocitose relativa + monocitopenia + aspirado seco porque tem 
fibrose na MO. 
Paciente propenso a infecções, sepse, tuberculose, doenças 
fúngicas etc. 
Cansaço, sangramentos, dor abdominal e saciedade precoce. 
Confirma diagnóstico → biopsia de MO, com linfócitos maiores que 
o normal. 
Tratar com Cladribina, com boa resposta ao tratamento. Pode usar 
também Pentostatina. 
 
 
 
Células tronco transplantadas podem ser extraídas não só da MO, 
mas também do sangue periférico e do cordão umbilical de RN. 
Tipos de Transplante 
1. Alogênicos: doador é outro ser humano. Considerado o 
melhor tipo de transplante para se obter a cura. O ideal é que 
seja um parente de primeiro grau (irmão) com HLA compatível. 
Mas também pode ser o doador parcialmente compatível 
(50%). 
2. Singênico: o doador é um irmão gêmeo univitelino. 
Transplante com menor complicação de rejeição, porém com 
grande chance de recidiva de leucemias. 
3. Autólogo: doador é o próprio paciente. Extração das células 
citopreservadas para serem infundidas após quimio ou 
radioterapia mieloablasiva. 
COMPLICAÇÕES 
1. Rejeição do enxerto, Falha de enxertia → a recuperação 
hematopoiética esperada ocorre após uma média de 3 
semanas após o transplante bem-sucedido. Definida então 
com contagem de neutrófilos acima de 500/mm³ e de 
plaquetas acima de 20.000/mm³. 
 
2. Reações adversas não infecciosas imediatas → náuseas, 
vômitos, diarreia, enterite, estomatite, alopecia, convulsões. 
 
3. Infecções → Junto com a reação enxerto vs. Hospedeiro, são 
as maiores responsáveis pela mortalidade relacionada ao 
transplante de células hematopoiética. 
Infecções bacterianas são as mais comuns. 
A imunização (vacinação) está indicada em contra alguns 
micro-organismos após o transplante. Os pacientes devem 
tomar vacina antipneumocócica polivalente, anti-hemófilo tipo 
B, anti-influenza, anti-hepatite B. 
 
4. Doença enxerto vs. Hospedeiro aguda → Uma das principais 
causas de mortalidade após o transplante alogênico. Ocorre 
em 30% dos casos quando o irmão é o doador, em 60% 
quando o HLA é parcialmente compatível ou não aparentado. 
Paciente se apresenta com: febre, rash cutâneo 
maculopapular, anorexia, náuseas, vômitos, diarreia, icterícia 
com elevação de enzimas hepáticas. 
Deve ser diferenciada da sepse. 
Tratamento: metilprednisolona. 
 
5. Doença enxerto vs. Hospedeiro crônica → Ocorre em 20-50% 
dos pacientes que sobrevivem após 3 meses de transplante. 
Mesmos fatores de risco para a aguda (idade avançada, não 
compatibilidade total do HDL e do doador). 
Doença semelhante a uma autoimune, manifestando-se com 
rash malar, poliartrite, síndrome de Sjogren, colestase intra-
hepática. 
Tratamento: prednisona + ciclofosporina. 
 
6. Outras complicações → Disfunção gonadal (amenorreia, 
esterilidade), hipotireoidismo, linfomas não Hodgkin