Resumo de Imunologia

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RESUMO DE IMUNOLOGIA – 1ª PROVA – ANA MARIA – BÁRBARA BUITRAGO 145 
 
1. PROPRIEDADES DO SISTEMA IMUNE 
 Diversidade 
 Ativação e diferenciação 
 Migração (circulação sanguínea e linfática) 
 
2. DIVERSIDADE DOS RECEPTORES CLONAIS 
Hematopoiese: pré-natal – fígado e baço; pós-natal – medula óssea 
Células tronco hematopoiéticas (capacidade de auto-renovação)  Precursores das linhagens 
linfoide e mieloide  
Linhagem linfoide  Linfócitos B, T, células NK e células dendríticas 
Linhagem mieloide  Granulócitos e células dendríticas 
LINFÓCITOS: Em repouso, são caracterizados por grande núcleo e pouco citoplasma. Quando 
ativados, modificam sua morfologia (aumento do citoplasma). São células que vivem por muito 
tempo (células T vivem mais que as células B). 
CÉLULAS B: produtoras de Ig (imunoglobulinas) – receptores clonais* – e , quando ativadas, 
liberam essas Ig (anticorpos) na circulação. 
CÉLULAS T: possuem TCR – molécula sempre presa à membrana. Cada linfócito produz um tipo 
de anticorpo (B) e um tipo de TCR (T), sendo essa variabilidade muito maior, portanto, do que 
a das outras proteínas do organismo. 
*Receptores clonais: ao originar células filhas, os receptores na superfície da membrana 
permanecem iguais aos da célula mãe, embora diferentes dos de outras células. 
2.1. O que explica a diversidade clonal? 
 Teoria de Linus Pauling: o anticorpo é moldado pelo antígeno; 
 Teoria de Burnet: mutações ao acaso levam à produção de todos os tipos de 
imunoglobulinas que são, posteriormente, selecionadas pelo antígeno; 
 Tonegawa: rearranjo gênico. 
 
2.2. Imunoglobulina: 
Proteína globular, tetrâmero de duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L). 
Nas extremidades dessas cadeias, existe a porção variável (Fab), local de ligação ao antígeno. 
As Ig apresentam em sua estrutura pontes dissulfeto, que originam “loopings” na molécula. 
A porção cristalizada (Fc) é igual em uma espécie (só varia de acordo com os tipos de 
imunoglobulina, por exemplo, IgA, IgM, etc), o que pode gerar reações em casos de 
administração de Ig de outras espécies em humanos (ex.: soro com Ig de cavalo). 
2.3. Forças de ligação antígeno-anticorpo: 
As forças de interação entre antígeno e anticorpo são do tipo ligações de hidrogênio, forças 
hidrofóbicas e forças eletrostáticas. 
Apesar da grande variedade, a especificidade de anticorpos é um pouco degenerada (um 
anticorpo pode se ligar a vários antígenos, bem como um antígeno pode ter vários anticorpos 
diferentes ligados). 
EPÍTOPE: Região do antígeno que se liga a determinado anticorpo. Vários epítopes são 
confirmacionais, logo, são perdidos com a desnaturação. 
OBS.: Os anticorpos não se ligam apenas a agentes infecciosos. 
2.4. Tipos de linfócitos: 
Há dois tipos de linfócitos T, dependendo do tipo de TCR: α/β ou γ/δ. Os linfócitos B também 
variam de acordo com a região “constante”, sendo classificados como IgM, IgD, IgA, IgG, IgE, 
etc. Além disso, repertório/variabilidade de anticorpos é muito variável e, consequentemente, 
adaptável. Isso acontece ao longo da reposição de linfócitos e do contato com antígenos. 
2.5. Diversidade clonal – Tonegawa 
Estudos demonstraram que o DNA do linfócito maduro é diferente do DNA do precursor. Isso 
contribuiu para que concluíssem que o gene da Ig (e do TCR) é dividido em segmentos que, 
durante o processo de formação dos linfócitos, sofrem um processo de rearranjo gênico. 
A recombinação do TCR ocorre no timo e da imunoglobulina, na medula óssea. 
No linfócito B: 
 Na cadeia pesada (que sofre recombinação primeiro), a região constante depende de 
um só segmento e a parte variável depende de 3 segmentos (chamados D, V e J). 
Dentro de cada segmento, há várias regiões, sendo selecionada uma região de cada 
segmento para compor o gene do linfócito maduro. 
Obs.: Ocorre primeiro a recombinação DJ, posteriormente, V com DJ. 
 A cadeia leve apresenta, em sua porção variável, apenas dois segmentos (V e J), 
originando a cadeia do tipo κ (95%) ou do tipo λ (5%). Logo, a variabilidade da cadeia 
leve é menor, mas contribui para a variabilidade geral (combinação da cadeia pesada 
com a cadeia leve). 
Com a recombinação desse genoma, a parte não utilizada vira um “plasmídeo” e é degradada, 
o que explica a redução do DNA. 
RAG 1/ RAG 2: Para que o linfócito sofra essa recombinação, é necessária a expressão dessas 
enzimas (após o fim do processo, sua expressão também cessa). Próximo de cada segmento (V, 
D e J), há uma região sinalizadora (RSS), onde a enzima RAG pode se ligar. Por isso, esse 
processo só ocorre em linfócitos T e B, na formação do TCR e da imunoglobulina. (RAG 1: 
rearranjo da cadeia pesada ou da cadeia beta; RAG 2: rearranjo da cadeia leve ou alfa). 
OBS.: A recombinação do DNA é diferente de Crossing Over! 
No linfócito T: 
 A cadeia β é semelhante à cadeia pesada (recombinação VDJ) e a cadeia α, semelhante 
à cadeia leve (VJ). 
 A cadeia δ é semelhante à β (e à cadeia pesada), enquanto a cadeia γ é semelhante à α 
(e à cadeia leve). 
RECOMBINAÇÃO VDJ: Existe regiões sinalizadoras/ espaçadoras nas extremidades dos 
segmentos V, D e J. Devido a essas sinalizações, não ocorre recombinação entre as cadeias V e 
J (só de V com D e J com D). Essa combinação específica promove uma aproximação espacial 
das regiões a serem eliminadas, permitindo a formação do DNA circular (plasmídeo). 
MECANISMOS ADICIONAIS: Enzima TdT (terminal transferase): expressa somente na 
recombinação da cadeia pesada. Transfere nucleotídeos para o final da fita de DNA ao acaso, 
aumentando a variabilidade. Esse processo gera muito erro, porque a adição de nucleotídeos 
não múltiplos de 3 pode levar a erros de leitura. Esse processo de adição só ocorre na união 
dos segmentos V e D. 
OBS.: Exclusão alélica: só um alelo é expresso. Porém, se a recombinação desse alelo for 
incorreta, a recombinação ocorre no outro alelo. 
3. FORMAÇÃO DE LINFÓCITOS 
A medula assume as funções hematopoiéticas no final da gravidez, substituindo o baço e o 
fígado. Essa função se dá principalmente nos ossos chatos (crânio, pelve, vértebras, etc). 
Na diferenciação, ocorre comprometimento com a linhagem (menor capacidade de 
diferenciação), por meio da expressão de receptores e ativação de genes por sinalizadores que 
se ligam a esses receptores. 
Processo de formação de linfócitos: 
 Fatores de transcrição: envolvidos na sinalização para a diferenciação. São produzidos 
e ativados no citoplasma, após contato com algo externo, e migram para o núcleo, 
onde ativam genes. 
São utilizados para diferenciar as linhagens (ex.: Ikaros: fator de transcrição expresso 
na linhagem linfoide). 
 Citocinas (IL) e receptores (CD): citocinas são mediadores químicos produzidos em 
uma célula e que atuam em outra célula. Ao se ligarem em receptores, promovem a 
sinalização para ativação de fatores de transcrição. 
Apresentam ação autócrina (na própria célula), parácrina (nas proximidades) – maioria 
das citocinas -, e endócrina (age distante do local de produção). 
ÓRGÃOS LINFÓIDES: Primários: local de produção – timo e medula óssea (também podem 
atuar como secundários); secundários: presença de células efetoras – linfonodo, baço, 
intestino (também podem atuar como primários); terciários: local de inflamação crônica. 
4. PRODUÇÃO DE LINFÓCITOS B 
A produção de linfócitos B ocorre na medula. Lá, células estromais possuem receptores para as 
células precursoras de linfócitos e produzem IL-7, fator essencial para a diferenciação. 
Toda célula em diferenciação entra em proliferação (Go  G1), processo que deve ser muito 
regulado, só ocorrendo sob sinalização. Caso esse processo seja desregulado, origina-se uma 
célulacancerosa. 
PROCESSO DE PRODUÇÃO DE LINFÓCITOS B 
Células tronco hematopoiéticas  progenitor multipotente  linhagem linfoide(ikaros)  ELP 
e CLP  CLP: Pré-NK e pré-B; ELP  Pré-T 
Célula linfoide  (rearranjo da cadeia pesada)  Célula pró-B (DJ) (expressão da RAG)  
Célula pré-B (VDJ)  (rearranjo da cadeia leve)  célula B imatura (fim da expressão da RAG) 
 PASSO A PASSO: 
Célula linfoide  recombinação da cadeia pesada (DJ, depois VDJ)  Pré-B  produção de 
pré-Ig (cadeia leve “falsa”, sem recombinação)  origina um pré-receptor (expresso na 
membrana junto com as proteínas Igα, Igβ, acopladas à Ig e responsáveis pela sinalização – 
grande porção intracitoplasmática)  ativação de genes apoptóticos*  ligação a auto-
antígenos ao pré-Ig (proteínas próprias da medula óssea)  seleção (linfócitos que não se 
ligam ou se ligam muito fortemente aos auto-antígenos são eliminados)  rearranjo da cadeia 
leve  produção da IgM (célula B imatura)  fim do processo de proliferação  ligação do 
receptor Ig-M a proteínas próprias  amadurecimento (fim do rearranjo, expressão de IgM e 
IgD)  células B convencionais (B2) 
*Apoptose: programação da morte celular, empacotamento de proteínas, degradação do DNA 
e outras mudanças que facilitam uma posterior fagocitose. 
Linfócito maduro: IgD em maior quantidade que IgM. A diferença entre esses tipos de 
imunoglobulina está na cadeia invariável, resultado de splicing e não de recombinação. A 
diferença entre IgM e IgD só é perceptível quando os anticorpos são secretados. 
CÉLULA B1: 
 Primeiras células B produzidas, ainda no período fetal (maioria das cél B no 
nascimento); 
 Na adolescência, os linfócitos B2 passam a ser maioria; 
 Produzidas no omento, nunca passam pela medula óssea; 
 Continuam existindo por toda a vida (produzidas em menor escala); 
 Maior produção de IgM do que IgD 
 Grande parte migra para o intestino (metade do total de linfócitos no intestino); 
 Maior quantidade de IgM auto-reativos (porém, de baixa afinidade); 
 Possuem marcador de superfície CD5 que os diferencia dos linfócitos B2. 
 
5. APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS 
 Imunidade humoral: ação de anticorpos secretados (solúveis no soro); 
 Imunidade celular: célula apresentadora de antígeno – linfócito T (o TCR está sempre 
na superfície do linfócito T, ele não é secretado). 
CÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENO (APC): Capta o antígeno, coloca o epitopo em uma 
molécula (MHC – complexo de histocompatibilidade) que apresenta o antígeno ao linfócito T. 
Os epitopos são gerados na APC pela ação de enzimas e podem ser diferentes do epitopo que 
se liga à imunoglobulina (mesmo se tratando do mesmo antígeno). 
5.1. COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC): Descoberto por meio de 
experimentos com animais isogênicos (produto de acasalamento repetido dentro de uma 
mesma prole), usados para estudar rejeição a transplantes. 
EXPERIMENTOS: 
 Transplante entre animais da mesma raça isogênica: aceitação; 
 Transplante entre animais de raças diferentes: rejeição; 
 Acasalamento de animais de raças diferentes: filhotes aceitavam transplante de 
ambos. 
Descobriu-se um complexo gênico relacionado á rejeição, que controla a apresentação de 
antígenos. Ele é herdado inteiramente (não sofre crossing-over), o que explica a aceitação 
pelos filhotes de transplantes de ambos os pais. 
 MHC II: 
 Expresso em APC: células dendríticas (principal APC), macrófago e linfócitos B 
 Relacionado à endocitose e degradação do antígeno 
 Mostra o que está em volta da célula – proteínas dentro de vesículas (ex: bactérias, 
produtos de inflamação) 
 Linfócitos TCD4 se ligam ao MHC II, ajudando a ancorar as duas células 
 Estrutura: cadeia α e cadeia β formando um “bolso” – peptídeos maiores 
(extremidades abertas) 
 
 MHC I: 
 Expresso por todas as células (exceto espermatozoides e hemácias) 
 Apresenta antígenos da própria célula (ex.: Turn Over: renovação das moléculas velhas 
que vão perdendo a função por ação de radicais, oxidação, etc. Ou proteínas 
cancerosas) ou incorporados (ex.: vírus) 
 Linfócitos TCD8 se ligam ao MHC I, também com função de ancoragem 
 Estrutura: só a cadeia α forma o “bolso”. A cadeia β é somente auxiliar. Portanto, o 
antígeno apresentado é, em geral, menor (degradação muito controlada dentro da 
célula pelo proteassomo) 
Em humanos: MHC = HLA (cromossomo 6) 
 HLA classe I: HLA-A, HLA-B, HLA-C 
 HLA classe II: HLA-DR (mais imunogênico), HLA-DP, HLA-DQ 
 HLA classe III 
MHC I: moléculas A, B e C; 
MHC I like: moléculas E, F e G (no trofoblasto, sua expressão evita o ataque por células NK)  
não apresentam antígenos. 
VARIABILIDADE NOS GENES DO HLA: 
 Polimorfismo (reduzido com a cosanguinidade) 
Os genes do HLA são muito polimórficos (grandes variações entre indivíduos da mesma 
espécie). HLA-DR é o mais polimórfico, por isso, o mais imunogênico. HLA-A e B são mais 
polimórficos que o C. 
Todo o polimorfismo é expresso no “bolso” (região de ligação ao peptídeo). Consequência: o 
peptídeo que uma pessoa apresenta em seu MHC é diferente da outra. Esse é um exemplo de 
variabilidade individual da resposta imune (os TCRs que vão se ligar a esse MHC serão 
diferentes). Cada pessoa reconhece apenas seu próprio MHC, logo, após a seleção de linfócitos 
no timo, o repertório de linfócitos de cada pessoa fica diferente. Um gene muito envolvido, 
portanto, em doenças auto-imunes é o do MHC. 
 Poligenia (MHC I: seis complexos gênicos diferentes expressos na superfície da célula 
 2A, 2B e 2C). 
OBS.: Há TCR que reconhece tanto o antígeno quanto o MHC. Outros reconhecem somente o 
MHC e outros, somente o antígeno. 
CÉLULAS NK: Muito citotóxica. Possuem receptores que reconhecem a região não-polimórfica 
do MHC I. Esse reconhecimento inativa a célula NK, evitando o ataque a células próprias. 
Células tumorais perdem a expressão do MHC I (se tornam insensíveis ao TCD8), logo, não são 
reconhecidas pelas células NK como próprias do organismo. 
CÉLULAS NKT: linfócitos T, do tipo αβ, com TCR não variável e que não apresentam CD4 nem 
CD8. Não se ligam, portanto, a peptídeos de MHC I ou MHC II. Reconhece apenas a molécula 
CD1 (semelhante ao MHC I) que apresenta lipídeos. CD1 está presente em células dendríticas e 
células epiteliais. 
OBS.: NA GRAVIDEZ, as células param de expressar HLA-A e B (se tornam insensíveis aos 
linfócitos TCD8, mas se tornam sensíveis às células NK). Para evitar ataque, o trofoblasto passa a 
expressar HLA-G, capaz de se ligar a receptor NKG e inativar a atividade das células NK. 
5.2. VIAS DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS 
 Endocítica 
Ligação de receptores de membrana  endocitose  endossomo (clatrina) + 
lisossomo  endossomo tardio (com peptídeo)  + endossomo (MHC II)  ligação 
MHC II + peptídeo  saída da célula  ligação MHC II + TCR (baixa intensidade) + CD4 
(ancoragem – manutenção da ligação por mais tempo – permite a regulação do 
processo e criação de memória) 
 
 Citosólica 
Ubiquitinação: marcação da proteína para que sofra ação do proteassomo. 
Proteassomo  degração de proteínas em peptídeos  transporta de peptídeos (TAP 
– transportador na superfície do RE) para o interior do RE  No RE: ligação peptídeo + 
MHC I  vesícula até a superfície  ligação MHC I + TCR (baixa afinidade) + CD8 
(ancoragem). 
Porque o peptídeo do citoplasma não se liga a MHC II no RE? O MHC II é produzido junto a 
uma molécula chamada cadeia invariante que “tampa” seu “bolso”, impedindo a ligação de 
peptídeos dentro do RE. Quando o lisossomo se une ao endossomo (originando o endossomo 
tardio), a molécula HLA-DM auxilia a retirada da cadeia invariante, para permitira ligação com 
o peptídeo dentro do endossomo. 
6. FORMAÇÃO DE LINFÓCITOS T NO TIMO 
Timo fetal: células tronco progenitoras podem originar linfócitos B 
Timo adulto: células tronco progenitoras comprometidas com a linhagem T 
 Localizado adjacente à aorta, acima do coração; 
 Um dos mais afetados pelo envelhecimento (involução precoce e substituição por 
tecido adiposo); 
 Originado do ecto (cápsula e estroma com células epiteliais diferenciadas - TEC) e 
mesoderma (células hematopoiéticas) 
 Dividido em córtex (mais TEC), junção córtico-medular e medula tímica (mais 
linfócitos) 
TCR 
 Tipo α/β ou γ/δ 
No timo fetal, 100% dos linfócitos produzidos são do tipo γ/δ. Com o amadurecimento, 
eles vão sendo substituídos pelos α/β. 
 Domínio C (não variável) e domínio V (variável) 
 CD3: sempre acompanha o TCR. Possui grande porção citoplasmática, responsável 
pela sinalização 
 Receptores de membrana: CD4 (linfócito T helper*) ou CD8 (linfócito T citotóxico)  
esses receptores não interferem no reconhecimento do antígeno pelo TCR, se ligam a 
outras regiões do MHC 
 Recombinação parecida com a da Ig: cadeia α e δ em um cromossomo (por isso, não 
existe TCR α/δ). Recombinação α e γ: VJ, recombinação β e δ: VDJ. 
 CDR: Regiões de hipervariabilidade dentro dos genes com regiões variáveis 
*Linfócito T helper: coordenação da resposta imunológica: auxilia o linfócito B na produção de 
anticorpos e auxilia na ativação do TCD8. 
DIFERENCIAÇÃO: 
No timo fetal: Linhagem linfoide (ikaros)  pré-T (duplo-negativo ou também chamado de 
“triplo negativo”) – sem CD4, CD8 e CD3  rearranjo da cadeia δ  rearranjo da cadeia γ  
aparecimento do CD3  linfócitos γ/δ CD4- CD8-. 
No timo adulto: Linhagem linfoide (ikaros)  pré-T (duplo-negativo ou também chamado de 
“triplo negativo”) – sem CD4, CD8 e CD3  rearranjo da cadeia β  rearranjo da cadeia α  
aparecimento do CD3  célula duplo-positiva (CD4+ CD8+) – na junção córtico-medular  
seleção tímica  célula simples positiva (CD4 ou CD8) – na medula tímica. 
OBS.: Na fase de duplo (triplo) negativa, há expressão de outras moléculas: CD44 – auxilia na 
migração do córtex para a medula; CD25 – receptor de IL-2. 
 PASSO A PASSO: 
Célula duplo-nagativa  escolha da cadeia α/β  rearranjo da cadeia β  síntese da cadeia 
pré-α (sem variabilidade)  origina um pré-TCR (+ CD3 e vai para a superfície)  ativação do 
processo de apoptose  pré-TCR se liga a MHC I e MHC II das TEC  rearranjo da cadeia α  
formação de TCR definitivo  chegada da célula na junção córtico-medular  ativação do 
processo de apoptose  seleção tímica (TCRs que se ligam com afinidade média) 
Consequências da seleção tímica: 
 Seleção de repertório (TCR); 
 Restrição pelo MHC próprio (todas as células T do nosso corpo só reagem com 
peptídeos apresentados pelo MHC próprio); 
 Escolha de CD4 ou CD8 (somatória da sinalização – depende do reconhecimento de 
mais MHC I ou mais MHC II) 
OBS.: No processo de diferenciação dos linfócitos T no timo, existem dois momentos de 
sinalização/ de morte: célula duplo-negativa (expressão do pré-TCR) e célula duplo-positiva 
(expressão do TCR definitivo). 
Envelhecimento: redução do número de precursores da linhagem linfoide; menor saída de 
linfócitos T do timo; menor quantidade de linfócitos jovens na periferia; menor variabilidade 
de linfócitos (dificuldade de vacinação) e maior quantidade de linfócitos de memória. No geral, 
há uma manutenção da quantidade total de linfócitos. 
7. ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. 
 Fagocitose/ endocitose; 
 Expressão do MHC II 
 Coestimulação (CD28/ CTLA-4 – expressas na superfície do linfócito; receptores na 
superfície da APC) 
 Capacidade de ativação de linfócitos T (macrófagos e linfócitos B normalmente 
reativam os linfócitos T) 
 Uma mesma célula dendrítica ativa vários linfócitos 
 A ativação sempre ocorre em um órgão linfoide 
LINFONODOS 
 Folículos: região de linfócito B 
 Região paracortical: presença de linfócitos T 
 Hilo: vasos linfáticos eferentes (saída principalmente de linfócitos T ativados). Os vasos 
linfáticos eferentes desembocam no ducto torácico que se comunica com a circulação 
sanguínea (v. cava). É dessa forma que os linfócitos T ativados atingem a circulação 
(linfócitos B e plasmócitos, em geral, não atingem a circulação). 
 Veia de endotélio alto: chegada de linfócitos NAIVE (“virgens”) de outros órgãos onde 
são produzidos (medula óssea, timo). 
Infecção: a quantidade “normal” de linfócitos que sai do linfonodo é bem reduzida (CD69: 
promovem a manutenção dos linfócitos no linfonodo durante o processo de ativação)  
posterior eliminação de grande quantidade de linfócitos de uma só vez. 
Células dendríticas na pele  ativação/ migração pela circulação linfática  no linfonodo: 
ativação de linfócitos 
Para a ativação, são necessárias moléculas de adesão que mantenham as células unidas por 
mais tempo: TCR (baixa afinidade), ancoragem de CD4, anticorpo (de baixa a alta afinidade) e 
fatores de crescimento/ interleucinas (alta afinidade). 
ETAPAS DO PROCESSO DE ATIVAÇÃO: 
 1º sinal: ligação do TCR (estimula o início do ciclo celular) 
 2º sinal: ligação de coestimuladores (CD28 – impede a morte celular) 
IL-2: ajuda a entrar no ciclo de divisão (proliferação – ANTES DO 3º SINAL)  linfócito T 
ativado: expressão do gene da IL-2 e do receptor de alta afinidade para IL-2 
 3º sinal: secreção de citocina pela célula apresentadora (interferem na diferenciação) 
 ativação ≠ inflamação (algumas citocinas estimulam, outras inibem a inflamação). 
A inflamação depende da quantidade de coestimuladores e do tipo de citocina liberada. 
OBS.: CTLA-4: produzido em células cronicamente estimuladas. O CTLA-4 se liga a receptores 
B7.1 (CD80) e B7.2 (CD86) com afinidade muito maior do que o CD28 e dá um sinal negativo, 
parando a proliferação e reduzindo a resposta inflamatória. 
LINFÓCITOS T HELPER: Podem se diferenciar em vários tipos (Th1, Th2, Th17, Treg, etc). Essa 
diferenciação depende do 3º sinal e a diferença entre os tipos gerados está no tipo de citocina 
que secretam. 
 Treg: regulação da inflamação (supressores da resposta de linfócitos T, impedindo a 
inflamação contra auto-antígenos, por exemplo); 
 Outros: resposta a infecções, participantes em doenças auto-imunes. Muitas vezes, a 
própria agressividade da inflamação que causa danos ao tecido. Por isso, a importância 
do controle. 
o Th1: ativa macrófagos (IFN γ) 
o Th2: ativa eosinófilos (alergia) 
o Th17: ativa neutrófilos (IL-17) 
CÉLULAS DE MEMÓRIA: antes do 3º sinal (citocinas), algumas células se desligam do 
apresentador de antígeno e param a diferenciação. 
OBS.: Relação CD4 – CD8: para que o linfócito TCD8 exerça sua função (citotóxico), ele tem que 
ser ativado por uma célula dendrítica. O linfócito TCD4, muito ativado, libera IL-2 que é 
capturado pelo CD8 (não produz IL-2 suficiente para sua própria ativação). Com isso, o CD8 
libera perfurinas e granzinas que formam poros na membrana da célula alvo  a célula morre 
pela saída de substâncias pelos poros e pela ativação do mecanismo de apoptose pela 
granzina. 
7.1. SINALIZAÇÃO CELULAR – LINFÓCITOS T 
A ligação antígeno-anticorpo é apenas uma ligação entre proteínas, só suficiente para a 
neutralização. Esse complexo é, em geral, direcionado para uma célula, responsável por uma 
resposta. Para que essa resposta ocorra, são necessários mecanismos de sinalização de 
receptores para a célula (primeiro para o citoplasma e, depois, para o núcleo  ativação de 
fatores de transcrição  transcrição de novos genes  diferenciaçãocelular). 
Por não terem porções citoplasmáticas significativas, as moléculas de Ig e TCR são sempre 
acompanhadas de moléculas sinalizadoras: Igα/Igβ e CD3, respectivamente. As moléculas de 
CD3 possuem um domínio ITAM (porção sinalizadora rica em tirosina). O pré-TCR já possui 
essa molécula de sinalização, o que permite o término da sua diferenciação. 
“Cross Linking”: recrutamento de várias moléculas para a realização da “sinapse 
imunológica” (ligação entre linfócitos T e B). OBS.: P-56 (proteína tirosina quinase): molécula 
atraída pelo CD4/CD8, promove a fosforilação do ITAM e a ligação LFA-1 com ICAM-1. 
PRINCÍPIOS GERAIS DA SINALIZAÇÃO 
 Fosforilação: realizada por quinases (ex: P-56), importante para ativação de fatores de 
transcrição. 
 Ativação de Cálcio: aumento de cálcio intracelular, importante para função de várias 
proteínas dependentes de cálcio. 
 Proteínas G: troca GDP por GTP 
ITAM fosforilados  cascata de fosforilação/ ativação  fosforilação de fosfolipase (clivam 
fosfolipídeos) e ativação de proteínas G 
 Fosfolipase  clivagem de fosfolipídeos  IP-3 e Diacilglicerol (DAG) 
 IP-3  aumenta o cálcio intracelular (aumenta a entrada de Ca externo e a 
mobilização de Ca do retículo) 
 DAG  ativa proteína quinase (PKC) 
 Ativação de proteínas G: troca GDP por GTP. Ex.: Ras: fosforila fatores importantes 
para ativar a proliferação celular  transcrição, modificações celulares e diferenciação. 
Dois tipos de sinalização: 
 Família das Janus quinases (JAKs); 
 Família de transdutores de sinais e ativadores de transcrição (STATs) – ativados pelas 
JAKs. 
OBS.: Controle de proliferação: célula efetora muito ativada deixa de expressar CD28 e passa a 
expressar CTLA-4. A expressão do CTLA-4 depende de um fator de transcrição que faz parte do 
final do processo de proliferação. O CTLA-4 se liga com maior afinidade aos receptores de 
CD28 (B7.1 e B7.2/ CD80 e CD86). Por não ter domínio ITAM, mas sim ITIM, o CTLA-4 recruta 
moléculas desativadoras da proliferação. 
Outras moléculas que podem ser expressas no linfócito: PD-1 (promotor de morte 
celular/apoptose: ativa a via das caspases  citocromo C e apoptossomo que ativa substratos 
dos eventos apoptóticos). Faz L (ligante do Faz, que também leva a apoptose). 
SINALIZAÇÃO POR CITOCINAS: O IL-2, após os dois primeiros sinais (TCR e coestimuladores), 
estimula o gene que leva ao inicio da proliferação. Após a proliferação, a sinalização por outras 
citocinas leva à diferenciação. 
 Pleiotropia: a mesma citocina pode atuar em diferentes células; 
 Redundância: várias citocinas podem ter a mesma função (exceções: TGF-β - 
insubstituível); 
 Sinergia: várias citocinas se unem para atuar em uma mesma célula; 
 Antagonismo: funções opostas (ex.: IL-4 e IFN-γ). 
Famílias de receptores de citocinas: receptores de interferons, classe das hematopoietinas, 
receptores TNF, receptor de quimiocinas, etc. 
8. ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B 
ANTICORPOS: Naturais: IgM – baixa afinidade; resposta a antígenos: IgG, IgE (mais 
inflamatórios), IgA (não inflamatório) 
Células B maduras: IgM e IgD (anticorpo de membrana, pouco secretado). Migração para 
órgãos linfoides, onde são ativadas. 
 Troca de isotipo: formação de novas classes de Ig, com auxílio do linfócito TCD4. A 
parte variável (escolhida na diferenciação) não muda mais. A região Fc (constante) é 
que vai variar, originando anticorpos IgA, IgG, IgE, etc. 
A parte Fc é a região de atividade biológica, que define se os anticorpos são 
inflamatórios ou não. 
OBS.: Anticorpos que ativam a cascata do complemento (inflamatórios): IgG e IgM; atravessam 
a placenta: IgG; presentes no linfócito maduro: IgM e IgD. 
 Receptores: 
o FC μR: IgM (mastócitos, em menor quantidade) 
o FC γR: IgG (células NK) 
o FC εR: IgE (mastócitos) 
o FC αR: IgA (intestino)  IMUNOEXCLUSÃO: carrega antígenos para fora. 
 
 PASSO A PASSO: 
Ligação com antígeno  Sinal para ativação (1º)  proliferação  maturação de 
afinidade (mutação somática)  Ligação com o linfócito T (2º e 3º sinais - Liberação de 
citocinas pelo linfócito T)  troca de isotipo  Diferenciação terminal 
SINAIS PARA ATIVAÇÃO 
 1º sinal: ligação do antígeno ao Ig (endocitose, quebra em peptídeos menores); 
Maturação de afinidade: algumas mutações somáticas podem alterar a região variável da Ig. As 
mutações que aumentam a afinidade com o antígeno aumentam a capacidade proliferativa 
dos linfócitos, originando linfócitos de alta afinidade. 
 2º sinal: apresentação do peptídeo no MHC II (com a ativação de linfócito T, há ligação 
entre uma molécula CD40L ao CD40 da membrana do linfócito B, dando o sinal de 
sobrevivência para o linfócito); 
 3º sinal: liberação de citocinas pelo linfócito T  a célula pode originar plasmócitos ou 
células de memória. 
Troca de isotipo: citocinas liberadas pelo linfócito T marcam qual tipo de Ig será produzida, 
determinando onde o DNA será quebrado (região após a quebra: codifica o tipo de Ig). Se a 
ativação continuar, pode haver outro corte e a expressão de outros tipos de Ig (nova troca de 
isotipo). Só não há como formar uma Ig cujo DNA já foi retirado. OBS.: CD40: prepara a célula 
para a troca de isotipo. 
Diferenciação terminal: plasmócitos ou células de memória. 
OBS.: ANTÍGENOS T INDEPENDENTES x ANTÍGENOS T DEPENDENTES 
 T independentes: polissacarídeos de bactérias capazes de gerar o 1º e o 2º sinais 
(geralmente dado pelo linfócito T). Nesse caso, há secreção de IgM (a falta de contato 
com o linf. T impossibilita a troca de isotipo). 
 T dependentes: ligação com o antígeno (sinal 1) e com linfócito T (sinais 2 e 3). 
 
8.1. SINALIZAÇÃO CELULAR – LINFÓCITOS B 
Ig α e Ig β são moléculas sinalizadoras com grande porção intracitoplasmática. Elas possuem 
domínios ITAMs que se ligam a moléculas sinalizadoras. 
Ligação do antígeno  “Capping” (união de várias Ig)  Fosforilação de Src quinases  
Recrutamento de outras moléculas  Src quinases fosforilam moléculas de BtK, BLNK e PLC-γ2 
(origina IP3 e DAG). 
OBS.: CD19: coestimuladora; CD22: domínio ITIM: recruta moléculas desativadoras, ativando 
fosfatases (desfosforilação) e levando à desativação. 
9. MIGRAÇÃO CELULAR 
Como os micro-organismos são distinguidos pelos macrófagos e células dendríticas das células 
próprias? TLR (receptores do tipo Toll): promovem o reconhecimento de padrões moleculares 
associados a patógenos (PAMPs), como ácidos nucleicos de bactérias e vírus. Esses receptores 
não estão presentes somente em células hematopoiéticas, mas em várias células do corpo. 
 Moléculas de adesão celular (CAMs): mantém os tecidos unidos e podem ser usadas 
por leucócitos para interagir com as células teciduais. As CAMs nos leucócitos servem 
para aumentar a força das interações funcionais entre células do sistema imune. A 
maioria das CAMs pertence a quatro famílias: selectinas, mucina-semelhantes, 
integrinas e superfamília de imunoglobulinas. 
 Selectina: glicoproteínas de membrana que se ligam a grupos específicos de 
carboidratos. Podem ser do tipo selectina-L, selectina-E e selectina-P. A maioria dos 
linfócitos apresenta selectina-L, enquanto as do tipo E e P estão presentes nas células 
endoteliais vasculares. Moléculas de selectina são responsáveis pela adesão inicial dos 
leucócitos ao endotélio vascular. 
 Mucinas: apresentam sítios de ligação para selectinas. 
 Integrinas: proteínas com uma cadeia α e uma cadeia β, não covalentemente 
associadas à superfície. A combinação de integrinas permite a essas células ligarem-se 
a diferentes CAMs na parede do endotélio. 
 CAMs da superfamília de Ig (ICAMs): moléculas expressas nas células endoteliais 
vasculares e que se ligam amoléculas de integrinas. 
 Quimiocinas: família de polipeptídeos que controlam seletivamente a adesão, a 
quimiotaxia e a ativação de alguns tipos de leucócitos. 
o Recrutamento de leucócitos circulantes 
o Controle da migração dentro dos tecidos, segundo um gradiente de 
concentração (quimiocinese) 
o Movimentação de células dendríticas 
o Desenvolvimento de órgãos linfoides 
EXTRAVAZAMENTO DE LEUCÓCITOS 
Citocinas e mediadores inflamatórios agem nos vasos, induzindo o aumento da expressão de 
CAMs (ativação do endotélio). Leucócitos reconhecem o endotélio inflamado e aderem de 
forma forte o bastante para não serem arrastados pela corrente sanguínea. 
Lesão no endotélio  modificações na parede do vaso  redução do volume do vaso ou 
vasodilatação  quebra do fluxo laminar (transporte de células com alta velocidade no 
interior do vaso)  turbilhonamento  células “trombam” com o endotélio, o que facilita as 
ligações entre selectinas/ integrinas e ICAMs. 
 Rolamento: mediado por selectinas (ligação selectina-carboidrato de baixa afinidade); 
essa interação prende os leucócitos brevemente às células endoteliais, mas a força da 
corrente sanguínea logo desprende a célula. 
 Ativação: estímulos quimiotáticos; o processo de rolamento desacelera a célula o 
bastante a ponto de permitir interações com quimiocinas apresentadas na superfície 
do endotélio. 
 Parada e adesão: mediados por integrinas ligadas aos ICAMs. A ligação de quimiocinas 
a receptores acoplados à proteína G nos linfócitos leva à ativação de moléculas de 
integrina nas membranas. Isso permite que a célula se ligue mais fortemente ao 
endotélio, impedindo que ela seja carregada pelo sangue. 
 Migração transendotelial. Outras integrinas ligadas a proteínas de matriz extracelular 
permitem aos leucócitos seguir um gradiente quimioatrativo até o local da infecção. 
Extravazamento de neutrófilos: eles são, geralmente, os primeiros a se ligar ao endotélio 
inflamado e extravasar para dentro dos tecidos. 
RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS: O processo de recirculação permite que um número máximo 
de linfócitos comprometidos antigenicamente encontre antígenos. 
Vênula de endotélio alto: naturalmente preparada para passagem de linfócitos T virgens. No 
caso de inflamação, os linfócitos ficam alguns dias retidos no linfonodo para ativação. Como o 
linfócito “sabe” que está na hora de deixar o linfonodo? A saída é regulada pelo lipídeo S1P 
(receptor S1PR1 presente no linfócito). Todos os nossos tecidos possuem uma enzima S1Pase, 
exceto o sangue e a linfa. Quando estão no sangue, os linfócitos estão saturados de S1P. nos 
linfonodos, há pouca S1P disponível, logo, os receptores que vão sendo trocados deixam de 
estar saturados. A partir daí, o linfócito percebe maior quantidade de S1P fora do linfonodo e 
começa a seguir esse gradiente, saindo do linfonodo. 
10. INFLAMAÇÃO 
Lesão no endotélio  Fator de Hageman  
 Trombina  fibrina (coágulo) + fibrinopeptídeos (aumentam a permeabilidade 
vascular, quimiotaxia de neutrófilos, vasodilatação, aumentam a expressão de 
selectina P) 
 Histamina  vasodilatação e aumento da expressão de selectina P 
 Bradicinina  aumenta a permeabilidade vascular, quimiotaxia de neutrófilos, dor 
 Plasmina  ativação do complemento (OPSONIZAÇÃO* e degranulação de mastócitos 
com liberação de histamina) + degradação da fibrina 
*Opsonização: ligação de fatores de complemento, facilitando a fagocitose. 
CARACTERÍSTICAS DA INFLAMAÇÃO 
 Resposta fisiológica para sinais de dano celular, patógeno e substâncias irritantes; 
 Evento necessário para o reparo tecidual; localizado e inespecífico (imunidade inata); 
 Função protetora: neutralização, destruição ou diluição de agentes nocivos; 
 Indução de eventos de cicatrização e reparo da lesão (regulação: evitar danos 
subsequentes); 
 Calor (vasodilatação e aumento do metabolismo celular), rubor (vasodilatação e 
hiperemia), edema (aumento da permeabilidade e do extravasamento de fluido), dor 
(sensibilização de terminações nervosas) e perda de função do tecido temporária. 
COMPONENTES DA INFLAMAÇÃO 
 Tecido adjacente 
 Sistema vascular (vasodilatação, edema, chegada de células) 
 Células sanguíneas/ fatores plasmáticos 
Os agentes causadores podem ser: temperaturas extremas, radiação, traumas, danos 
químicos, doenças auto-imunes e fatores irritantes vivos. 
CITOCINAS ENVOLVIDAS NO PROCESSO INFLAMATÓRIO 
 IL-1, TNF-α e IL-6: indutores de febre, síntese de proteínas de fase aguda (fígado), 
aumento da permeabilidade vascular, aumento da expressão de moléculas de adesão, 
indução de quimiocinas, ativação de linfócitos T e B. 
 INF-γ: inflamação crônica (atração e ativação de macrófagos) 
 IL-2: diferenciação de Th1 pró-inflamatório 
 TGF-β: limitação da resposta inflamatória. Acúmulo e proliferação de fibroblastos e 
deposição de matriz extracelular para reparo tecidual. 
MEDIADORES DE INFLAMAÇÃO (FOSFOLIPÍDEOS DE MEMBRANA) 
Fosfolipídeos de membrana  ÁCIDO ARACDÔNICO e PAF 
Ácido aracdônico  via da ciclooxigenase  tromboxano (agregação plaquetária e 
vasoconstrição) e prostaglandinas (vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, 
atração de neutrófilos) 
Ácido aracdônico  via da lipoxigenase  leucotrienos (quimiotaxia de neutrófilos, 
contração do m. liso bronquial) 
PAF: agregação plaquetária, quimiotaxia de eosinófilos, ativação de neutrófilos. 
PÓS-INFLAMAÇÃO 
 Resolução: restauração ao normal (angiogênese, apoptose das células inflamatórias, 
drenagem do edema, cicatrização – proliferação de fibroblastos/ substituição por 
tecido conjuntivo, neutralização de substâncias químicas) 
 Inflamação purulenta: morte do tecido, fibrose, formação de pus 
 Inflamação crônica: infecção persistente, auto-imunidade 
IFN-γ: ativação de macrófagos (inflamação aguda: expansão do MHC II, maior 
produção de citocinas... Inflamação crônica: produção de reativos de oxigênio 
e intermediários de nitrogênio - dano tecidual) 
AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS 
 Anticorpos (contra ICAMs, integrinas, etc) 
 Corticosteroides (lise de linfócitos induzida por esteroides e alterações no padrão de 
migração dos linfócitos) 
 Menor capacidade de fagocitose e de eliminação de macrófagos e neutrófilos 
 Menor quimiotaxia 
 Menor expansão do MHC II por macrófagos 
 Estabilizam as membranas lisossomais de leucócitos (menos liberação de 
enzimas nos locais de inflamação) 
 AINEs (anti-inflamatórios não esteroides): inibição da via da ciclooxigenase (menor 
produção de prostaglandinas e tromboxano)  efeitos colaterais gastrointestinais 
(somente inibidores de Cox-1). 
 
11. TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
TOLERÂNCIA: Medawar – camundongos receptores de células alogênicas (de camundongos de 
outra linhagem genética) durante o período embrionário passavam a aceitar enxertos de pele 
de camundongos da linhagem doadora, ou seja, desenvolviam tolerância a esses enxertos. 
Descoberta também de que gêmeos dizigóticos, portanto, geneticamente diferentes, 
aceitavam enxertos de pele de um para o outro e que essa tolerância mútua era específica. 
TEORIA DA SELEÇÃO CLONAL: a tolerância ao self se estabelecia durante o período 
embrionário e neonatal. Todas as especificidades clonais seriam produzidas e os linfócitos 
reativos aos antígenos próprios seriam eliminados, só restando os clones de linfócitos reativos 
a antígenos estranhos. 
 Gene AIRE: controle da expressão tímica de antígenos de outros tecidos e órgãos do 
corpo. 
 Seleção de linfócitos T no timo: surgiu a teoria de que a eliminação de clones auto-
reativos ocorreria no timo durante a vida toda como parte do processo de seleção de 
linfócitos. Estudos subsequentes mostraramque há uma intensa morte de linfócitos 
no período de maturação. Essa morte ocorre por apoptose e se relaciona com a 
sinalização via TCR. 
 Diferenciação de linfócitos T: um aspecto importante da diferenciação é que ela 
depende da ligação do TCR a antígenos próprios no ambiente dos órgãos linfoides 
centrais (timo e medula óssea). Esse sinal de ativação pode levar a uma seleção 
positiva dos linfócitos de avidez intermediária e uma seleção negativa e seleção 
negativa daqueles que não se ligam ou se ligam com avidez muito alta. 
 Restrição pelo MHC: morte dos linfócitos que se ligam ao complexo antígeno-MHC 
com avidez muito baixa. 
CRÍTICAS À TEORIA DA SELEÇÃO CLONAL: nessa teoria, a auto-reatividade é proibida e a 
tolerância é um processo passivo pelo qual linfócitos auro-reativos são eliminados. Porém essa 
teoria não explica algumas situações/processos, como: 
 Existência de anticorpos auto-reativos para vários auto-antígenos, sem a ocorrência de 
uma doença auto-imune; 
 Tolerância periférica induzida pela administração oral ou injeção intravenosa de 
antígenos; 
 Tolerância gerada durante a gravidez; 
 Nem todos os auto-antígenos do corpo são expressos no timo pela ação dos produtos 
do gene AIRE e, mesmo assim, a tolerância abrange o repertório completo de auto-
antígenos. 
TOLERÂNCIA COMO UM PROCESSO ATIVO: a manutenção da tolerância aos auto-
componentes depende de processos ativos e periféricos, como a ação de células supressoras e 
anticorpos antiidiotípicos. 
 Células supressoras ou reguladoras 
SUPRESSORAS: Inicialmente chamadas de células T supressoras, restritas à subpopulação de 
linfócitos TCD8+. Foram descobertas por meio da transferência adotiva de células de um 
animal tolerante para animais virgens. 
CÉLULAS T REGULADORAS NATURAIS OU TÍMICAS: Atualmente, as células T reguladoras (Treg) 
têm o fenótipo CD4+CD25+ e se originam no timo nos períodos precoces do desenvolvimento. 
OBS.: Timectomia em camundongos entre os dias 3-6 após o nascimento: emergência de 
doenças auto-imunes devido à eliminação de uma subpopulação de células T tímicas com 
fenótipo CD4 CD25 que surge nessa época do desenvolvimento. 
o Expressão da cadeia alfa do receptor de alta afinidade do IL-2 (CD25), mas não 
outras moléculas típicas de linfócitos ativados. Não se sabe se a IL-2 atua como 
fator de diferenciação, de sobrevivência ou na indução da atividade 
reguladora, mas sabe-se que a deficiência genética do receptor CD25 resulta 
em doenças auto-imunes. 
o Expressão do receptor de glicocorticoide induzido por TNF (GITR) 
o Expressão da molécula CTLA-4, que, como já dito, se liga às moléculas CD80 e 
CD86 (B7.1 e B7.2), desativando e inibindo a proliferação de linfócitos 
o Expressão intracelular do fator de transcrição FoxP3, considerada essencial 
para sua atividade reguladora. 
o Sua ação supressora é feita pelo contato direto com a célula T inibida e não 
pela secreção de citocinas anti-inflamatórias (Treg da periferia). Uma proposta 
é de que essa ação dependa da ação indireta de APCs que colocariam em 
proximidade células Treg com outros linfócitos T, por meio da apresentação 
pela mesma APC de antígenos para os dois tipos de linfócitos. 
o Reconhecem um antígeno próprio e esse reconhecimento é essencial para sua 
função. 
o Envolvidas na regulação da reatividade a auto-antígenos e no controle de 
doenças auto-imunes, alérgicas e inflamatórias. Além disso, elas também 
atuam modulando a resposta a antígenos externos. 
CÉLULAS REGULADORAS GERADAS NA PERIFERIA (INDUZIDAS) OU ADAPTATIVAS: induzidas por 
órgãos linfoides periféricos ao longo da vida pelo contato com antígenos externos por vias 
tolerogênicas (mucosa ou endovenosa)  tolerância induzida pela via mucosa aos antígenos 
da dieta e da microbiota autóctone. 
o Medeia sua atividade por citocinas anti-inflamatórias secretadas (IL-10 e TGF-
β) ou expressas na superfície (TGF-β/LAP). 
o Podem inibir a ação de outras células T e também de células não linfoides que 
participam da atividade imunológica. 
OBS.: O LAP (latente associated peptide) é um peptídeo associado ao precursor da citocina 
TGF-β. 
OUTRAS CÉLULAS REGULADORAS: Linfócitos TCD8. Ainda se sabe pouco sobre sua forma de 
atuação. 
o Para antígenos apresentados pelo MHC I, é possível que atuem diretamente 
nas células-alvo, inibindo a ação de outros linfócitos TCD8 inflamatórios. 
o Para antígenos apresentados pelo MHC II, o mecanismo de co-apresentação, 
por uma APC, a linfócitos T CD8 e CD4 é proposto. 
o Outras células como linfócitos TCR γδ e linfócitos NKTi já foram propostas 
como reguladoras, mas não se sabe sua forma de atuação. 
 
 Teoria da Rede idiotípica 
Os anticorpos são proteínas muito variáveis ente si e podem atuar também como antígenos 
próprios, sendo, portando, capazes de reagir uns com os outros. As regiões variáveis das Ig 
contêm sítios combinatórios (parátopos) que se ligam a determinantes antigênicos (epítopos). 
Essas reações entre anticorpos ocorrem entre a porção variável, e os determinantes capazes 
de reagir com outros anticorpos foram denominados idiótipos. Os anticorpos capazes de 
reagir com parátopos de outros anticorpos são chamados idiótopos. 
As conexões criadas por essas interações antiidiotípicas criariam uma rede de interações com 
propriedades sistêmicas (rede idiotípica), e não apenas a simples somatória da ação de cada 
anticorpo isolado. Alguns anticorpos seriam estimuladores e outros inibidores e a rede, assim, 
teria capacidade de se auto-regular. A maioria das interações antiidiotípicas, segundo Jerne, 
seria supressora. A teoria da rede é, portanto, uma proposição sobre a atividade imunológica 
como algo derivado da interação entre anticorpos. 
OBS.: Em doenças como a hemofilia auto-imune desencadeada por anticorpos antifator VIII de 
coagulação, a terapia com administração de altas doses de misturas de imunoglobulinas de 
indivíduos saudáveis tem gerado sucesso. A hipótese que explica essa terapia é a de que uma 
coleção de Ig normais teria capacidade de reestabelecer interações idiotípicas perdidas nos 
indivíduos doentes. 
ANERGIA 
Estado de paralisia na célula com inibição da proliferação e da secreção de IL-2. Esse estado 
pode ser induzido pela ligação de TCR na ausência de sinais co-estimuladores. A adição de IL-2 
no meio de cultura é capaz de reverter o estado de anergia e restaurar a capacidade 
proliferativa da célula. 
A anergia foi proposta como um mecanismo alternativo de indução da tolerância periférica em 
linfócitos T auto-reativos que escapassem da eliminação clonal. A anergia seria, portanto, um 
mecanismo pelo qual linfócitos T auto-reativos poderiam ser desativados temporariamente 
por APCs que apresentassem os antígenos na ausência de sinais co-estimuladores. A anergia 
poderia ser induzida também pela ligação de CTLA-4 aos receptores B7 durante o processo de 
ativação. 
Críticas ao conceito de anergia: estudos levantam a possibilidade de que essas células 
anérgicas não funcionem de maneira passiva (anergia não seja apenas um estado de paralisia). 
Foi visto que os linfócitos T podem secretar grandes quantidades de citocinas mesmo na 
ausência de proliferação. Algumas citocinas anti-inflamatórias são produzidas exatamente 
nessas situações. 
TOLERÂNCIA DE LINFÓCITOS B 
Por existirem antígenos T independentes, alguns autores sugerem a necessidade de 
mecanismos de tolerância de células B, que seriam a eliminação clonal e a anergia. Durante a 
linfopoiese, realmente ocorre morte por apoptose dessas células na medula de forma análoga 
à de linfócitos T. Além disso, essas células podem ser induzidas a reativar seus genes RAG1 e 
RAG2 e expressar uma nova cadeia levede imunoglobulina. Porém, esses processos são 
marginais, já que a maioria dos antígenos são linfócitos T dependentes e as células B contam 
com outros mecanismos de tolerância, como a rede idiotípica. 
NOVOS MODELOS PARA EXPLICAR A TOLERÂNCIA 
 Homunculus imunológico 
o Necessidade de reatividade com o próprio como forma de assegurar a 
tolerância 
o A tolerância aos auto-componentes seria dirigida a grupos de antígenos 
imunologicamente dominantes com relação a outros. Os antígenos próprios 
homunculares dominantes seriam aqueles capazes de selecionar, no timo, 
linfócitos T auto-reativos de baixa afinidade, que por sua vez, estariam 
vinculados a redes celulares contendo linfócitos reguladores 
o A rede de grupos de linfócitos reativos a antígenos próprios limitados e 
dominantes, assim como linfócitos antiidiotípicos seriam a representação 
imunológica do corpo, denominada homunculus 
o Na presença de infecções, as moléculas microbianas seriam captadas e 
processadas por APCs, as quais apresentariam tanto peptídeos compartilhados 
quanto peptídeos específicos dos microorganismos. As células T reativas aos 
peptídeos análogos aos auto-epítopos seriam parte do homunculus e a 
resposta imune a eles seria fortemente controlada. Os epítopos específicos 
não estariam representados nessas redes e, portanto, seriam capazes de gerar 
respostas inflamatórias. 
Resumindo a teoria: 
Antígenos próprios homunculares  linfócitos T auto-reativos de alta avidez  linfócitos T 
anti-linfócitos T auto-reativos  Homunculus: auto-imunidade regulada 
Antígenos próprios não homunculares  linfócitos T auto-reativos de baixa avidez  
Capacidade de reagir a antígenos estranhos 
 Tolerância dominante 
 
 Enxertos de tecidos não linfoides embrionários alogênicos  rejeição 
 Enxertos de epitélio tímico durante o período embrionário  aceitação de qualquer 
tecido alogênico (tolerância completa do animal adulto) 
Esses experimentos demonstraram que a capacidade de tolerância parece estar relacionada à 
formação de uma quimera tímica no receptor do transplante, construída pelas células 
epiteliais do seu timo e do timo do doador. Mesmo com a presença de linfócitos T do receptor 
não tolerantes a antígenos do doador, a tolerância é completa. Isso sugere que a seleção 
positiva de clones de linfócitos T auto-reativos do doador capazes de impor aos demais a 
tolerância aos antígenos tolerados. 
O modelo de tolerância dominante tenta explicar como ocorre tolerância de antígenos tecido-
específicos não expressos no timo. 
o O epitélio tímico seleciona positivamente células T auto-reativas (com uma 
maior avidez de ligação) que, em vez de se tornarem inflamatórias, 
desempenham atividade reguladora sobre outros linfócitos auto-reativos. 
Essas células podem reconhecer, em todos os tecidos do organismo, antígenos 
compartilhados com o epitélio tímico. 
OBS.: Esses antígenos compartilhados pelo epitélio tímico e pelo tecido podem ser 
representados como os antígenos dominantes da teoria do homunculus. 
o A rejeição a transplantes poderia ser explicada por uma maior frequência de 
células tecido-específicas inflamatórias e citotóxicas, quando comparadas à 
frequência de células Treg. Logo, a terapia anti-inflamatória seria mais 
indicada do que o uso de imunossupressão, já que células Treg são sensíveis a 
imunossupressores. 
 
 Fisiologia conservadora do sistema imune 
o Conectividade interna de linfócitos, mantida por interações antiidiotípicas e 
outras interações, criam a fisiologia do sistema imune. Para isso, a diversidade 
de receptores é importante, para manter o sistema conectado. 
o O modelo se opõe à noção de especificidade clonal: todas as perturbações 
são detectadas pelo sistema como um todo, ou seja, todos os elementos da 
rede se envolvem na reatividade a um antígeno. Cada linfócito, ao ser ativado, 
interage com outros, de forma que a expansão de alguns clones é estimulada e 
a de outros é inibida. 
o A teoria enfatiza um aspecto estável e conservador da atividade do sistema 
imune: Em um estado de “estabilidade robusta”, os linfócitos que contatam 
antígenos e são ativados tendem a ser assimilados à dinâmica do sistema. 
Dessa forma, vários linfócitos diferentes são ativados e nenhum deles 
sobressai (“estado de conservação da fisiologia do sistema”). 
o Expansão oligoclonal: segundo essa teroria, estados que levam a essa 
expansão de linfócitos são potencialmente patológicos, porque esses linfócitos 
se tornam independentes das interações que compõem o sistema imune. 
Logo, “patologias de independência clonal” são doenças auto-imunes, 
infecções ou alergias nas quais microorganismos são capazes de levar à 
expansão de alguns clones de forma desconectada (a resposta imunológica 
deixa de ser um estado de ativação de diferentes clones). 
OBS.: Memória imunológica: as respostas imunes são progressivamente mais altas em 
exposições consecutivas a antígenos. Essa reatividade progressiva derivaria da expansão dos 
poucos clones reativos ao antígeno. Por outro lado, mesmo com exposição crônica a auto-
antígenos, a frequência de clones auto-reativos permanece em níveis estáveis. 
 Modelo do perigo 
o O sistema imune está mais envolvido com a proteção do indivíduo do que com 
a discriminação entre self e non-self. 
o Qualquer evento ou agente que cause dano ou estresse celular pode ser 
classificado como perigoso. 
o A maneira pela qual esse perigo ativaria os linfócitos seria através de células 
apresentadoras de antígenos (APCs) ativadas por qualquer estresse, seja ele 
externo ou interno. A ativação dos linfócitos, por sua vez, conta com dois 
sinais: a ligação do TCR ao complexo MHC-peptídeo e o sinal de co-
estimuladores. Sem o segundo sinal, os linfócitos T seriam eliminados ou 
desativados (por anergia). 
o Como, nesse modelo, a tolerância seria resultado apenas de eliminação de 
linfócitos ou anergia, toda a atividade efetora de linfócitos seria inflamatória.