Leucemias Agudas

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Gabriela Medeiros – Hematologia | 2
Leucemias Agudas
Conceito: proliferação maligna de um único clone de células jovens da medula óssea, que recebem a denominação de blastos.
· Uma neoplasia maligna extremamente agressiva, que possui elevada letalidade.
· Para se dizer que o indivíduo tem leucemia aguda é imperativo a presença de blastos. Pois o que caracteriza a leucemia é proliferação de células imaturas, que são os blastos. A depender da linhagem tem as leucemias mieloides aguda e leucemias linfoides agudas. 
· O que caracteriza as leucemias como “agudas” é o acúmulo de progenitores de linhagem linfoide ou mieloide, células que recebem a denominação de blastos (blasto = célula jovem). Os blastos leucêmicos são incapazes de se diferenciar em células maduras, devido a um bloqueio de maturação, o grande marco fisiopatológico da doença.
Linfopoiese:
O que se encontra no sangue periférico é linfócito, se estiver presente linfoblasto indica que algo está ocorrendo de forma inadequada.
Divide-se em: 
1. Leucemia Linfoide Aguda (LLA) = proliferação maligna das células jovens do tecido linfoide, ou seja, linfoblastos.
2. Leucemia Mieloide Aguda (LMA) = proliferação maligna das células jovens do tecido mieloide, ou seja, mieloblastos.
A célula-tronco (célula totipotente ou stem cell) inicialmente se diferencia em dois tipos celulares (progenitores multilinhagem ou “CFU” – Colony Forming Units): um comprometido com a linhagem linfoide (formação dos linfócitos), e outro comprometido com a linhagem mieloide (formação de granulócitos, monócitos, hemácias e plaquetas).
Os progenitores multilinhagem se diferencia em progenitores de linhagem única, os quais se destinam a produzir um tipo celular específico. Qualquer uma dessas células pode sofrer uma transformação neoplásica, inviabilizando o processo normal de maturação e resultando em proliferação e acúmulo de um “clone” (população de células idênticas).
Mieloblasto é a células mais imatura do setor granulócito. 
Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
Doença linfoproliferativa maligna clonal, caracterizada pelo acúmulo de linfoblastos na medula óssea. A presença de um único blasto no sangue periférico, esse paciente precisa ser visto pelo especialista.
· Leucemia aguda é uma URGÊNCIA. 
 
Incidência:
· Crianças = maior incidência (1 – 5 anos)
· Adolescência e adultos jovens = diminui
· Após os 60 anos = aumenta
· É um pouco mais comum no sexo masculino.
· É o tipo mais comum na infância. 
· LLA infantil responde muito bem a quimioterapia, com alta chances de cura (90%).
· Ocorre no adulto, porém com pior prognostico, responde bem a quimioterapia de indução com até 90% de remissão completa. No entanto, a maioria experimenta recaída da doença. 
Etiologia:
Desconhecida, porém há os fatores predisponentes ao seu desencadeamento.
· Fatores predisponentes
· Exposição à radiação evidências em sobreviventes das bombas atômicas e acidentes de reatores nucleares 
· Exposição a produtos químicos quimioterápicos, produtos químicos, incluindo benzeno (solvente utilizado na produção de borrachas, refinarias de petróleo, fabricação de sapatos, gasolina, fumaça do cigarro, colas, produtos de limpeza, detergentes, material de artes e decapantes)
· Infecções virais infecções com células do vírus HTLV-1 pode causar um tipo raro de LLA-t (tricoleucemia).
· Síndromes hereditárias a LLA não parece ser uma doença hereditária.
· Síndromes hereditárias com alterações genéticas que parecem aumentar o risco de LLA síndrome de Downs, síndrome de Klinefelter, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e neurofibromatose.
· Etnia a LLA é mais comum em brancos do que em negros, mas as razões para isso não estão claras. 
· Gênero em geral, o risco de LLA é mais comum em homens do que em mulheres, mas a razão disso é desconhecida.
· Gêmeo idêntico com LLA este risco é limitado ao primeiro ano de vida, devido as células de leucemia serem passadas de um feto para o outro enquanto a criança ainda está no útero.
Fisiopatologia / Mecanismos de indução:
· Incluem: 
· Expressão de proto-oncogenes
· Translocações cromossômicas
· Genes de fusão ativando quinases e fatores de transcrição e hiperdiploidia. 
· Estas alterações contribuem para a transformação leucêmica da célula-tronco hematopoiética e de seus precursores. 
· Fator predisponente
· Proliferação exagerada de linfoblastos 
· Esses através de um processo mecânico ou por liberação de substâncias impedem que a hematopoese ocorra de forma normal
· Acomete a produção celular: prejudicada nos 03 setores:
· Eritrocítico, granulocítico e megacariocítico 
Tríade clássica: anemia, infecção e manifestações hemorrágicas (sangramento). 
· No setor leucocitário posso ter: leucocitose, leucócitos normais ou leucopenia. A depender da fase de diagnóstico. O diferencial vai estar comprometido, presença de um único tipo celular que é o blasto. 
Classificação:
· Grupo F.A.B. (French – American – British) = pela morfologia e citoquímica, complementada pela imunofenotipagem. 
· Grupo M.I.C (morfológica, imunológica e citogenética).
· OMS
Classificação F.A.B:
· LLA L1 = Com linfoblastos pequenos e homogêneos. Mais em crianças (85%).
· LLA L2 = Com células mais heterogêneas, sendo o subtipo mais comum. Mais presente em adultos. 
· LLA L3 ou tipo Burkitt = Os linfoblastos são cheios de vacúolos, também chamada leucemia/linfoma de Burkitt. É a que tem pior prognóstico. Mais agressiva e pior prognostico. 
Organização Mundial de Saúde (OMS):
· LLA de precursor B ou T = subtipos L1 e L2
· Neoplasias da célula B madura = Subtipo L3
Imunofenotipagem:
· A imunofenotipagem por citometria de fluxo consiste em uma técnica a laser que permite estudar uma população de células, determinando suas características físicas e biológicas.
· O objetivo da técnica é avaliar o tamanho, a complexidade e a expressão antigênica das células de interesse.
· A avaliação das características celulares é feita através da citometria de fluxo. Nessa técnica, as células em estudo são marcadas com anticorpos ligados a fluorocromos. O papel do anticorpo é interagir com a célula de interesse, normalmente células doentes; o papel do fluorocromo é destacar esse anticorpo quando houver luz incidida sobre ele, destacando as células doentes.
· A amostra é então submetida à leitura no citômetro, onde o laser incide sobre cada célula individualmente. Cada célula irá dispersar a luz de uma maneira diferente, de acordo com suas características físicas e biológicas. permitindo uma análise gráfica sobre o perfil daquela população de células.
Através desse exame podemos determinar: 
· Diagnóstico preciso se é mieloide ou linfoide
· Classificação se é LLA L1, L2 ou L3; ou LMA M1, M2, M3, M7.
· Estadiamento
· Monitoramento – serve para seguimento com início do tratamento.
· Caracterização fenotípica das células hematopoiéticas patológicas.
· Proposta terapêutica.
· Por isso é tido como o padrão ouro. 
Mielograma (aspirado de MO): 
· Exame utilizado para avaliar a medula óssea. Coleta-se através da punção (agulha específica) e uma seringa, uma amostra de sangue da medula óssea do paciente. É realizada no osso ilíaco ou no osso externo.
· Esse material será encaminha para realizar imunofenotipagem, citogenética (cariótipo), e lâmina.
· Ele diz se tem uma leucemia aguda, mas se é mieloide ou linfoide é a imunofenotipagem.
· Citoquímica também diz se é mieloide ou linfoide, mas não é o mais seguro.
Citogenética:
A citogenética é o estudo dos cromossomos e a sua herança. O cariótipo permite a visualização de alterações do número e da estrutura dos cromossomos. 
A técnica de hibridização in situ fluorescente (FISH) utiliza sondas de DNA e possibilita a identificação de perdas ou ganhos cromossômicos submicroscópicos, ou seja, que não são vistos através do cariótipo tradicional.
Vai determinar:
· Clonalidade celular na neoplasia hematológica
· Evidência da linhagem celular do clone neoplásico - gênese
· Indicação dos mecanismos de leucegênese· Demonstração de fatores etiológicos implicados no processo neoplásico
· Confirmação do diagnóstico
· Informação sobre a classificação e estadiamento da neoplasia
· Indicação de prognóstico
· Evidência de regressão da doença
· Acompanhamentos de T.M.O (transplante de MO)
QUADRO CLÍNICO
· ANEMIA = fraqueza e cansaço, palidez.
· NEUTROPENIA = febre e infecção
· PLAQUETOPENIA = sangramentos de pele ou mucosas 
· Infiltração de órgãos que já foram hematopoiéticos = HEPATOESPLENOMEGALIA, ADENOMEGALIAS cervical ou generalizada. Por contiguidade ou por via hematogênica. 
· Dor óssea = pela expansão clonal da MO
· Massa mediastinal (MASSA BULKY) – comum no L3, indício de ruim prognostico = dispneia e síndrome da veia cava superior.
· Hiperuricemia, úlceras orofaríngeas, infecções pulmonares, sinusites.
· Meningite leucêmica = infiltração de SNC, tem tropismo SNC
· Santuários leucêmicos SNC e testículos.
· Faz QT intra-tecal de forma profilática para prevenir recidiva em SNC.
DIAGNOSTICO
Exame físico:
· Linfonodomegalias / hepatoesplenomegalias
· Sinais de infecção
· Pele / sangramentos
· Inspecionar bem cavidade oral
· Neutropênico = não deve fazer toque retal. 
· Palidez. 
· Olhar fundo de olho. 
· Dispneia, confusão mental, coma, podendo ser fatal = sinais de hipóxia = LEUCOESTASE (>/= 50.000leuc/mm³, pelo acúmulo de blastos na microcirculação, especificamente em pulmão e cérebro. Pode levar ao óbito. 
Hemograma: 
Pode evidenciar anemia, neutropenia e/ou plaquetopenia, com ou sem linfoblastos circulantes. 
Mielograma:
· Medula óssea (MO) hipercelular, às custas de linfoblastos, em percentagem superior a 25%. 
· < 25% de linfoblastos = linfoma
· Hipoplasia nos demais setores da MO
Citoquímica
· P.A.S = positivo
· Sudan-black = negativo
· Peroxidase = negativo
Imunofenotipagem
· Realizada com painel amplo de anticorpos monoclonais, por citometria de fluxo.
· Identifica as características imunofenotípicas das células blásticas e seu grau de diferenciação.
LLA PRÓ-B 
· Estágio mais precoce ou a chamada LLA de precursor B primitivo (pró-B). 
· São responsáveis por 10% das LLA do adulto.
· A t (4,11) está presente em cerca de 38% dos pacientes, que são predominantemente do sexo masculino
· Têm hiperleucocitose. alta incidência de infiltração do SNC.
LLA COMUM 
· No estágio intermediário, os blastos expressam CD10. acometem 50% dos portadores de LLA-b. 
· Há alta prevalência de idosos 
· Cromossomo Philadelphia (Ph) está presente em cerca de 40% dos pacientes, conferindo um pior prognóstico.
· 
LLA PRÉ-B 
- Estágio mais maduro da diferenciação do precursor
- Os blastos expressam cadeia mu de citoplasma. 
- Imunoglobulina de superfície está ausente, mas quando presente, o diagnóstico de LLA de precursor B não está excluído
- Acomete 1 a 2% dos portadores de LLA-B. 
apresenta prognóstico desfavorável, principalmente se o cromossomo Ph estiver presente. 
LLA-T 
- Acometem 25% dos portadores de LLA
- Apresentam hiperleucocitose
Alta taxa de infiltração de SNC e massa mediastinal
Cariótipo/Citogenética
- Demonstra as alterações cromossômicas das células neoplásicas (ocorre em 70% das LLA).
- Achados são de valor prognóstico e utilizados para modificar o tratamento na doença pediátrica. 
Testes moleculares 
- Fish ou RT-PCR = A pesquisa dos rearranjos gênicos específicos pode ser feita por método molecular indicados especialmente nos casos com características clínicas de prognóstico favorável (como idade, leucometria e cariótipo normais) para a pesquisa da t (12;21) e nos casos de adultos para a pesquisa de Bcr/abl. 
- Na prática diária não é o que se pede, só em algumas situações específicas, exame oneroso, plano de saúde não cobre. 
Biópsia de medula óssea 
- Rotineiramente = desnecessário no diagnóstico da LLA
indicada em situações peculiares: 
 Punção seca, seja por compactação das células na medula exageradamente infiltrada ou por componente de fibrose.
- Imuno-histoquímica realiza o papel da imunofenotipagem quando é feito a biopsia, o que vai dizer com propriedade as características. 
Punção liquórica 
- Ao diagnóstico menos de 10% dos pacientes com LLA apresentam infiltração do SNC
- Profilaxia não realizada = cerca de 40% recairão no SNC
- Risco reduzido para 5% quando se realiza a profilaxia. 
- Fatores que predispõem: idade, LLA-T ou Burkitt e aumento da beta-2 microglobulina.
Exames gerais 
- VHS, função renal (U.C), ác úrico, eletrólitos (Na, K, Ca, P, Mg)
- Função hepática (TGO, TGP, bilirrubinas), 
- Desidrogenase láctica (LDH), fosfatase alcalina, 
- Gama-glutamil-transferase (Gama-GT), 
- Proteínas totais e frações, 
- Imunoglobulinas quantitativas, 
- Fibrinogênio, TP, TTP, AT III, PDF, TS (ABO e Rh), 
Coombs direto, fenotipagem eritrocitária, 
- Sorologias para Toxo, CMV, EBV, Herpes simples, hepatites A, B, C, 
- Varicela Zóster, HIV e HTLV 1/2, VDRL 
- Hemoculturas, Swab oral e cultura de locais infectados, 
PDF, EAS.
Exames de imagem
- ECG, ecocardiograma (contraindicação de antracíclicos), 
-RX de tórax (alargamento de mediastino e infecções)
- USG de abdome total (visceromegalias),
- TC de tórax (obrigatória na LLA-T) e de abdome,
- TC de crâneo (em LLA-B, se houver sintomas de acometimento de SNC)
Tipagem de HLA 
- Nos pacientes para os quais se cogita a possibilidade de TMO alogênico,
- Naqueles com menos de 50 a 55 anos. 
TB usada para a seleção de doador de plaquetas quando o paciente se torna aloimunizado. 
Consulta com reprodução humana 
- Infertilidade é mais comum naqueles pacientes que são submetidos à quimioterapia e radioterapia associados. 
Suporte psicossocial
- Psicólogo, nutricionista
TRATAMENTO
Suporte 
- Instalação de cateter venoso central
- Hiperhidratação e alcalinização (alopurinol)
- Dieta para neutropênico 
- Tratar infecções; etc
Antibioticoterapia Profilática 
- Neutropênico = com 1 pico de temp axilar >/= 38*c ou três picos de 37,8*c no período de 24h, está indicado iniciar antibioticoterapia empírica de amplo espectro. 
- Caso após 48h do início de antibiótico permaneça com picos febris, associar vancomicina (pseudomonas). 
- Caso a febre persista por 07 dias, inicia-se cobertura antifúngica com anfotericina b (*candida e aspergillus). 
Profilaxia antifúngica e antiviral 
Suporte hemoterápico
- Principalmente na fase de indução, pois vai “limpar” a medula dele, destruindo tudo que é ruim, mas o processo não seletivo e acaba destruindo componentes necessários. Por isso a importância do suporte a depender da necessidade. 
- Hb < 10g/dl = Transfundir com concentrado de hemácias
- Plaquetas < 10.000/mm3 = Transfundir com concentrado de plaquetas
- Plaquetas em torno de 50.000/mm3, instável, sangrando ou vá ser submetido a procedimento invasivo = deve-se transfundir. 
- Preferência que os hemocomponentes sejam irradiados, para evitar aloimunização, doença do enxerto x hospedeiro transfusional. 
- Leucodepleção por filtro, principalmente em candidatos à TMO ou com reação transfusional febril não hemolítica. 
Fatores de crescimento 
- São pouco utilizados na LLA
- Granulocítico (g-csf, filgrastim, 5mcg/kg/dia) 
- Granulocítico-macrofágico (gm-csf, sargramostim, 1 a 10 mcg/kg/dia)
- São indicados em momentos específicos do protocolo ou em situações de neutropenia severa que justifique o uso.
TRATAMENTO ESPECÍFICO
Quimioterapia
· Fase de indução:
- Em ciclos de 4 a 6 semanas
- Remissões completas (RC) = 60 a 80% dos casos.
- > SLD = RC nas 1ª s 4 semanas de tratamento.
- Com a terapia de indução, cerca de 90-95% das crianças e 75% dos adultos atinge a remissão completa
- O esquema da LLA infantil é composto por pelo menos três drogas corticosteroide + vincristina + L-asparaginase, isso para crianças com bom prognostico, o esquema dura 4 semanas.
- Pada adultos e nas crianças com prognostico desfavorável deve-se acrescentar uma antraciclina ao esquema, como a daunorrubicina. Nos esquemas que usam antraciclina, é controversa a necessidade da L-asparaginase. O esquema mais usado nos adultos (HyperCVAD) acrescenta também a ciclofasfamida.· Fase de consolidação:
- A consolidação da remissão é realizada com esquemas contendo drogas diferentes das utilizadas na indução,
geralmente MTX em doses intermediárias (1-2 g/m2 IV quinzenal).
- Os esquemas de consolidação costumam durar 2-8 meses, e são divididos em (1) intensificação precoce; (2) ínterim; e (3) intensificação tardia.
· Fase de manutenção: 
- Dura 2 anos
- Deve ser feita com 6-mercaptopurina 50 mg/m²/dia, via oral + metotrexate 30 mg/m2 semanal num período total de 2-3 anos. Muitos protocolos acrescentam pulsos mensais de vincristina (uma dose) + prednisona (por 5 dias).
· Profilaxia do SNC 
- Citarabina, methotrexate e dexametasona intratecal
- Colhe líquor para análise
- A LLA possui grande tendência à recidiva no SNC (meningite leucêmica) após a quimioterapia. O SNC funciona como um “santuário” para os linfoblastos,
pois os quimioterápicos da indução e consolidação não passam pela barreira hematoencefálica. 
- A profilaxia é iniciada junto com o esquema de indução, sendo feita com metotrexate (MTX) intratecal (infundido por punção lombar), na dose 10 mg/m2 a cada 20 dias por 8 doses (duração do tratamento: 3-6 meses). Alguns protocolos utilizam um esquema intratecal triplo com MTX + ara-C + prednisona, ou MTX + ara-C + dexametasona
(MADIT). A radioterapia craniana com 12 Gy (1.200 rads) é acrescentada no 8o mês de tratamento nos pacientes de alto ou intermediário risco de recidiva.
Transplante de medula óssea (TMO)
- Nem sempre é realizado.
Radioterapia 
- Vai depender se infiltração SNC / recaída SNC / infiltração testicular / recaída testicular
PROGNOSTICO
LLA – B
- Geralmente é de prognóstico favorável. 
- No grupo pediátrico a remissão completa é em torno de 95%, enquanto em adultos entre 60 e 85%
- Criança = taxa de SLD (sobrevida livre da doença) é de 70%, de modo que a maioria pode se curar. 
- No grupo pediátrico o risco é definido por: 
1) Perfil citogenético (cariótipo hiperdiplóde, particularmente entre 54 e 62 cromossomos, trissomia dos cromossomos 4,10 e/ou 17, t (12;21), 
2) Idade (4 – 10 a), 
3) Leucometria (baixa ou normal) 
4) Sexo
5) E resposta inicial à terapia.
Fatores adversos no grupo pediátrico:
- Idade muito precoce (lactentes), menores de 1 ano e maiores de 10 anos
- T (9;22) e t (4;11). 
- Há alta relação entre translocações envolvendo 11q23 ou gene MLL e lactentes com leucemia, a qual confere prognóstico desfavorável.
- Fatores adversos nos adultos
- T (9;22), que é desfavorável, é encontrada em cerca de 25% dos casos. 
- Alteração do 11q23(MLL) é mais frequente que nas crianças, enquanto as anomalias indicativas de prognóstico favorável, são mais raras.
- Os pacientes de prognóstico favorável são as crianças entre 1-10 anos com cariótipo apresentando hiperploidia, ou t (12;21), ou trissomias dos cromossomos 4, 10 ou 17.
LLA – T
- Os protocolos de tratamento para LLA-T pediátrica, consideram-na como doença de alto risco. Já em adultos, é considerada igualmente à B.
- Correlacionam-se com pior prognóstico:
- Idade avançada = > 60 anos
- Tempo para atingir remissão > 4 semanas 
- Leucometria inicial elevada: LLA-T > 100.000/mm³ e LLA-B > 30.000/mm³
 - Cariótipo = caracterizado como fator de risco mais importante, sendo a presença do cromossomo Ph determinante de pior prognóstico 
Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
Definição
- É uma doença mieloproliferativa clonal caracterizada pelo acúmulo de progenitores mieloides na medula óssea (MO) com consequente substituição do tecido hematopoiético normal 
- Citopenia ou citopenias no sangue periférico.
Incidência
- Geral = 2,4 casos para cada 100.000 habitantes/ano
- Leucemia aguda mais frequente do adulto (80% dos casos)
 - Idade média = 63 anos 
- LMA é a leucemia aguda mais comum! Sua incidência começa a se elevar a partir dos 15 anos e tende a
aumentar progressivamente com a idade. Assim, um adulto com leucemia aguda provavelmente tem LMA! Sabemos que a doença possui ligeira preferência pelo sexo masculino.
Etiologia
- Maioria não apresenta fator predisponente
- Alguns casos (5 a 10%) = exposição ambiental de agentes químicos, tipo benzeno, radiação ionizante, quimioterápicos alquilantes e inibidores da topoisomerase II.
- Algumas síndromes genéticas:
 Síndromes com defeitos congênitos:
 Síndrome de Down, Síndrome de Bloom, Síndrome da monossomia do 7
 Síndrome de Klinefelter, Síndrome de Turner, neurofibromatose
 Síndromes dismórficas congênitas
 Síndromes de falência medular:
 Anemia de FAnconi, disqueratose congênita, 
 síndrome de Schwachman-diamond, púrpura amegacariocítica
 Agranulocitose de Kostman, anemia aplástica familiar
Classificação 
1) De acordo com a OMS:
1) LMA associadas a anormalidades genéticas recorrentes:
a) LMA com t (8;21) (q22; q22) ou ETO/AML (CBF-alfa)
b) LMA com t (15;17) (q22; q11-12) ou PML/rara
c) LMA com inv (16) (p13; q22) ou t (16;16) (p13; q22), BJ-alfa/myh11
d) LMA com 11q23 (MLL)
2) LMA com displasia de múltiplas linhagens = pós-SMD ou doença mieloproliferativa sem antecedentes.
3) LMA/SMD associada ao tratamento:
a) LMA/SMD associada a agentes alquilantes
b) LMA/SMD associada a inibidores da topoissomerase II
4) LMA não categorizadas nos itens anteriores
2) De acordo com o grupo FAB:
1) LMA M0 = minimamente diferenciada = prognóstico desfavorável (< 5%)
2) LMA M1 sem maturação = prognóstico desfavorável (20%)
3) LMA M2 com maturação = bom prognóstico (30%).
4) LMA M3 promielocítica e variante microgranular = prognóstico bom (8%).
 
Pode culminar com coagulação intravascular disseminada (CIVD). Tempo atras a maioria dos pacientes acabava morrendo com o advento do ATRA e em conjunto com quimioterapia os pacientes têm chance de cura. Sem necessitar de TMO.
Os promielócitos neoplásicos secretam fatores pró-coagulantes, tais como o próprio fator tecidual (desencadeador da via extrínseca da coagulação), induzindo uma síndrome de CIVD (Coagulação Intravascular Disseminada). Estes pacientes apresentam um quadro clínico marcado principalmente pelo sangramento, desproporcional ao grau de plaquetopenia. 
Até pouco tempo atrás, este era um dos subtipos de LMA de pior prognóstico, pois os pacientes apresentavam quadros graves de hemorragia (inclusive AVE hemorrágico) nos primeiros dias ou semana. 
Felizmente, com o advento da terapia com ácido transretinoico (ATRA, também chamado de tretinoína), hoje estes pacientes apresentam um prognóstico muito mais favorável, tornando-se, na verdade, o subtipo de LMA de melhor prognóstico. Cariótipo entra como fator diagnostico junto cm a fenotipagem. 
5) LMA M4 = mielomonocítica = prognóstico bom (28%)
6) LMA M5 = monocítica: 
a) s/ maturação 
b) c/ maturação = progn. desfavorável (10%)
7) LMA M6 = eritroleucemia = prognóstico desfavorável (4%)
8) LAM M7 = megacarioblástica = prognóstico desfavorável (<5%)
DIAGNOSTICO
- Critérios diagnósticos segundo a OMS:
 Infiltração da MO >/= 20% de mieloblastos na MO 
- Considera também:
 Aspectos genéticos
 Aspectos moleculares
História prévia de mielodisplasia/síndrome mielodisplásica (SMD)
- Faz-se necessário para o diagnóstico:
1) Mielograma = examinar morfologicamente as células
2) Imunofenotipagem
3) Análise citogenética
- O diagnóstico deve sempre ser confirmado pelo mielograma (aspirado de medula óssea), obtido geralmente da crista ilíaca. É necessária a presença de mais de 20% de blastos (critério da OMS) entre as células nucleadas do aspirado.
QUADRO CLÍNICO
· Varia um pouco entre os subtipos.
· Tríade de sinais e sintomas decorrentes da falência medular: anemia, sepse neutropênica, plaquetopenia
· Sintomas vagos: febre, letargia, fraqueza
· Dor óssea = pela expansão clonal da MO
· Hipertrofia gengival
· Hiperuricemia = pelo alto catabolismo celular = IRA
· Manifestações enganadoras: dificuldade para cicatrizar úlceras orofaríngeas, infecções pulmonares, sinusites
· A astenia (ou fadiga) é o sintoma inicial em metade dos casos (nesse momento, o diagnóstico geralmente não é suspeitado,pela falta de outros comemorativos). Na verdade, é o principal componente da síndrome anêmica. 
· Geralmente desenvolve anemia de moderada a grave de instalação rápida. Outros comemorativos da síndrome anêmica: dispneia, cefaleia e tontura postural.
· Sangramento reflete a plaquetopenia grave e, eventualmente, um distúrbio da coagulação (ex.: Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) na LMA M3 – promielocítica). Quando o distúrbio é secundário apenas à plaquetopenia, manifesta-se com sangramento cutâneo (petéquias, equimoses) e mucoso (sangramento gengival, epistaxe, metrorragia, hemorragia digestiva).
· A febre pode ser decorrente de dois mecanismos: (1) neutropenia ou disfunção neutrofílica, que favorece infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas – mecanismo mais comum; (2) febre neoplásica, consequente à rápida proliferação clonal.
· Hepatoesplenomegalia é uma manifestação frequente e pode diferenciar clinicamente a leucemia aguda de uma anemia aplásica (que não cursa com hepatoesplenomegalia).
· Esplenomegalia das leucemias agudas não é tão proeminente quanto a da LMC.
· Linfadenopatia pode ocorrer, embora seja mais comum na LLA. 
· Dor óssea (também mais comum na LLA) é um sintoma decorrente da expansão medular pela proliferação dos blastos ou da invasão do periósteo.
· Hiperplasia gengival, comum nos subtipos M4 e M5
· A infiltração cutânea pode levar ao aparecimento de placas eritematosas ou violáceas (leukemia cutis).
· O sarcoma granulocítico (cloroma) é uma tumoração extramedular de blastos, que pode se apresentar como um tumor de órbita ou em outros locais, como ossos, pulmões, SNC, ovário, útero etc. Esta última apresentação pode ocorrer em qualquer subtipo de LMA, embora seja mais frequente nos casos com a translocação t (8;21).
Exame físico:
· Palidez em graus variáveis
· Adenopatias
· Hepatoesplenomegalia e/ou dor óssea
· Sangramentos de mucosas, petéquias, equimoses
· Hemorragias em fundo de olho
· Coagulopatia e sinais de CIVD = LMA-M3. Na dúvida já inicia o tratamento, não espera resultado se não for ai para o tratamento.
· Envolvimento de sítios extramedulares é incomum = monocítica (M5) = infiltração de pele (10%) e cloromas (ditos sarcomas granulocíticos)
· Cloroma = são tumores de blastos leucêmicos em sítios extra-medulares
· Invasão do SNC por células leucêmicas = assintomática ou não 
· Hiperleucocitose (> 50.000/mm³) = leucoestase = blastos leucêmicos na microcirculação = pulmões e cérebro hipóxia, dispneia, confusão mental coma, podendo ser fatal
· Quando a leucometria alcança valores exorbitantes (> 50.000 ou > 100.000/mm3, dependendo da referência) – uma condição conhecida como hiperleucocitose, mais comum nos subtipos M4 e M5 – a síndrome da leucostase pode se instalar. Os leucócitos (neste caso, os blastos) aumentam a viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outros órgãos, como o cérebro. O paciente apresenta sintomas neurológicos (cefaleia, borramento visual, parestesias, torpor, coma, crise convulsiva), pulmonares (dispneia, taquipneia, insuficiência respiratória com hipoxemia grave) e geniturinários (priapismo, insuficiência renal aguda). Esta condição deve ser imediatamente tratada com leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue) + quimioterapia.
· O hemograma de uma leucemia aguda é caracterizado pela presença de anemia + plaquetopenia (“bicitopenia”), com leucometria variável. A anemia é um achado quase universal, sendo geralmente moderada a grave (Hb entre 5-9 g/dl), normocítica, normocrômica e sem reticulocitose. O grau de plaquetopenia varia, com cerca de 25% dos pacientes possuindo plaquetas abaixo de 20.000/mm³.
· A leucocitose é um achado comum, embora alguns casos abram com leucopenia.
· A leucocitose é representada por blastos na periferia, geralmente associada à neutropenia. Cerca de 10-20% dos pacientes apresentam leucócitos > 100.000/mm³, com alto risco de leucostase.
· Os blastos são encontrados no esfregaço de sangue periférico, podendo ser contados no hemograma. Entretanto, numa minoria (< 5% dos casos), os blastos estão ausentes na periferia, sendo encontrados apenas na medula óssea, uma condição denominada “leucemia aleucêmica”.
· A presença dos bastonetes de Auer é patognomônico da LMA!
· A hiperuricemia está presente em 50% dos pacientes, pelo aumento na produção de ácido úrico decorrente da hiperproliferação celular.
· A síndrome de lise tumoral é uma temida complicação da quimioterapia e deve ser devidamente prevenida. O aumento dos níveis séricos de lisozima (substância presente nos grânulos dos monócitos e monoblastos) é característico dos subtipos M4 e M5 e pode ter consequências clínicas, como a lesão tubular renal, levando à insuficiência
· renal aguda.
· A pseudo-hipercalemia e a pseudo-hipoglicemia podem ocorrer especialmente quando o sangue colhido demora a ser processado no laboratório (os blastos no tubo de ensaio liberam potássio e consomem glicose).
FATORES PROGNOSTICO
· Idade > 60 anos, quanto mais idoso pior prognostico. 
· Leucometria ao diagnóstico > 20.000/mm³, preditivo de pior prognostico.
· Apresentação da doença como evento de novo ou secundárias (melhor).
· Alterações cromossômicas.
· Pacientes com leucemia aguda com grande frequência complicam, tanto pela própria leucemia como pelo tratamento instituído. A correta abordagem de tais complicações é de extrema importância para garantir a sobrevida desses indivíduos.
TRATAMENTO
Tratamento de suporte
- Acesso venoso central
- Suporte hemoterápico
- Hidratação venosa + alcalinização
- Suporte hemoterápico
Antibioticoterapia 
- Fatores de crescimento (neutropenia persistente > 40 dias; infecções sitêmicas graves; sepse grave e nas situações clínicas com risco de morte eminente)
TRATAMENTO ESPECÍFICO
- A terapia específica da LMA deve ser feita com quimioterapia de alto poder mielotóxico, para tentar destruir completamente o clone mieloblástico. O transplante alogênico de células hematopoiéticas é um importante item da terapia, sendo a única chance de cura em alguns pacientes.
1ª Fase: Indução de remissão
- Daunorrubicina, citarabina
- A indução da remissão tem o objetivo de “exterminar”
o clone neoplásico (população de blastos). A Remissão Completa (RC) é definida por: (1) desaparecimento dos blastos do sangue periférico; (2) medula óssea com menos de 5% de blastos; (3) ausência de células com bastonetes
de Auer; e (4) recuperação hematopoiética (hemograma com mais de 1.000/mm³ neutrófilos e mais de 100.000/mm³ plaquetas – a contagem de hemácias não entra nesse critério). A avaliação quanto à ocorrência ou não de RC geralmente é feita 1 semana após o término da QT, através da realização de um novo mielograma e uma nova hematoscopia. 
- A remissão completa é atingida em 60-80% dos casos (2/3 com o primeiro ciclo e o 1/3 restante com dois ciclos). O prognóstico dos pacientes que não remitem inicialmente é muito ruim, porém eles ainda podem se beneficiar do transplante alogênico de células hematopoiéticas.
2ª. Fase: Consolidação (em média dois ciclos de QT)
- A terapia pós-remissão é a terapia administrada após o paciente atingir a remissão completa. É obrigatória e tem por objetivo prolongar a remissão completa, através da prevenção da recaída da doença, maximizando a chance de cura. Sem este componente da terapia a recidiva da doença é certa, ocorrendo em poucos meses. Existem três possibilidades: (1) quimioterapia de consolidação; (2) transplante alogênico de células hematopoiéticas; (3) transplante autólogo de células hematopoiéticas.
3ª. Fase: Intensificação (a depender da faixa etária)
4ª. Fase: Manutenção 
- Para idosos após 1 ou 2 ciclos de consolidação
- Pacientes </= 60 a = espera-se taxa de RC 60 a 75%
- Cerca de 30% recidivam dentro de 6 meses
- Mais 50% recidivam no 1º. ano
LMA-M3 = Atra (transforma a célula blástica) + QT (erradicar clone maligno). Muita agressiva no início, mas com o tratamento adequado melhor prognostico.
- Meningite leucêmica = Rara = monocítica (*)
Definição de padrão de resposta em LMA:- MO deverá ser avaliada com celularidade de pelo menos 20% e recuperação dos parâmetros hematológicos.
- Remissão completa:
 Hematopoese normal
 Neut. > 1.500/mm3 e plaquetas > 100.000/mm³; Hb >/= 10g/dl
 Blastos ausentes em SP
- MO normocelular, com menores de 5% de blastos remissão parcial:
 Mesmos critérios anteriores
 Blastos na MO > 5% e < 25%
 Blastos < 5% + bastonetes de Auer
- Falha de tratamento:
 Ausência de remissão
- Recaída:
 Reaparecimento de blastos > 5% SP. ou na MO
PROGNOSTICO
- Atualmente = cerca de 30% = vivos e livres de doença
- Maioria das mortes = recaídas / refratariedade.
- Refratários por mais que mude o tratamento não responde. 
Estádios de Maturação da Granulopoetico
- LMA-M3: a alteração começa a acontecer no promielocito.
- Reação leucemoide: mielocito e metamielocito. Muitas vezes reacional a infecções, desvio a esquerda. Na LMC
- LMA acontece no mieoloblasto ou no promielocito. 
- Núcleo grande disforme com nucléolo bem evidente, próximo a um neutrófilo segmentado.
Bastão de Auer
- Ocorrência: Leucemia Mieloide Aguda
- Fusão de grânulos dos lisossomos primários.
- Usado na avaliação de padrão de resposta.