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Página 1 Intoxicação Medicamentosa OBJETIVOS: 1 - Definir intoxicação medicamentosa aguda e crônica. INTOXICAÇÃO: A intoxicação é um processo patológico causado por substâncias endógenas ou exógenas, caracterizado por desequilíbrio fisiológico, consequente das alterações bioquímicas no organismo. Consiste em uma série de efeitos sintomáticos produzidos quando qualquer substância é ingerida em grandes quantidades. Logo, a intoxicando medicamentosa consiste quando o indivíduo ingere grandes quantidades de medicamento. Medicamentos que ais causam intoxicação De acordo com o levantamento, dez princípios ativos de medicamentos são identificados como os mais freqüentes nos casos de intoxicação. São eles: fenobarbital, diazepam, haloperidol, carbamazepina, bromazepam, fenilpropanolamina, benzodiazepínicos não identificados, paracetamol, fenilefrina e dipirona. Sintomas da intoxicação medicamentosa ➡ Convulsão ➡ Êmese - vômito ➡ Diarreia ➡ Sonolência ➡ Pirose na região da boca e estômago - queimação ➡ Mudança na cor dos lábios ➡ Sudorese ➡ Dispneia ➡ Perda de equilíbrio ➡ Confusão mental ➡ Paralisia ➡ Perda de consciência Tipos de intoxicação O processo é evidenciado por sinais e sintomas ou mediante exames laboratoriais, a intoxicação pode ser: ➡ AGUDA - único ou múltiplos contatos - dentro de 24h e os efeitos são imediatos ou em até 2 semanas; ➡ CRÔNICA - exposição prolongada - doses acumulativas - de 3 meses a anos. Intoxicação Aguda Manifestação clínica, através de sinais e sintomas, de efeito nocivo resultante da interação de uma substância química com um organismo vivo, e que se apresenta de forma súbita, alguns minutos ou algumas horas após a exposição ao agente químico, a qual é geralmente única e dentro de 24 horas. Página 2 Intoxicação Crônica Manifestação clínica, através de sinais e sintomas, do efeito nocivo resultante da interação de uma substância química com um organismo vivo, e que são resultantes de uma exposição crônica, ou seja, exposição a pequenas doses, durante vários meses ou anos. Nas intoxicações crônicas, os sinais clínicos podem advir de dois mecanismos: 1. Somatória ou acúmulo do agente tóxico no organismo; 2. Somatória de efeitos. somatÓria ou acÚmulo do agente tÓxico no organismo: a velocidade de eliminação é menor que a de absorção, assim, ao longo da exposição a substância vai sendo somado no organismo, até alcançar um nível tóxico. somatÓria de efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e, portanto, vai sendo aumentado a cada exposição, até atingir um nível detectável ou, então, quando o dano é reversível, mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente. Curiosidades ‣ Uma das principais fontes de intoxicação no mundo são os medicamentos. ‣ Eles constituem a segunda causa de mortalidade relacionada às intoxicações o que gera um grande impacto social e econômico. ‣ Dados de 2017 do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (SINITOX) também mostram que os medicamentos ocupam a segunda posição (25%) dentre as causas de intoxicação no país, sendo o número de casos seis vezes maior que a terceira maior causa, os agrotóxicos. Desses casos, cerca de 30% são tentativas de suicídio. Cabe frisar que a maior causa de intoxicação advém dos acidentes com animais peçonhentos (36%). ‣ Abaixo segue uma lista das principais classes relacionadas com intoxicação medicamentosa. - Crianças: Benzodiazepinicos, Barbituricos, Vitaminas, Broncodilatadores e Antibióticos. - Adolescentes: Anticonvulsivantes, Sedativos, Hipnóticos, Antiparkinsonianos. - Adultos: Benzodiazepinicos, Analgésicos, Anti-inflamatórios ou imunossupressores. - Idosos: Anticonvulsivantes, Sedativos, Antiparkinsonianos. ‣ A maior parte destas intoxicações ocorre em faixas etárias mais jovens (1 a 4 anos) principalmente em a acidentes domésticos. Isto deve-se a diversos fatores, mas os principais seriam a própria fase de desenvolvimento da criança que envolve uma crescente curiosidade, desejo por formas coloridas e chamativas e o fator cultural de se ter em casa diversos medicamentos, seja de tratamentos inacabados ou para casos de emergência/automedicação. ‣ É preciso destacar que outra causa importante de intoxicação por medicamentos é a tentativa de suicídio. ‣ Outra causa de intoxicação aguda ocorre em pacientes que usam múltiplas medicações ou têm metabolização diminuída (exemplo: uso de digoxina em paciente com insuficiência renal). Página 3 h t t p s : / / w w w. t j m t . j u s . b r / i n t r a n e t . a r q / c m s / g r u p o p a g i n a s / 1 0 5 / 9 8 8 / C l i n i c a _ - _Intoxicação_aguda_e_crônica_por_drogas_-_Profª_Francisca_Lucélia_-_Curso_UFMT.pdf https://www.ufpb.br/cim/contents/menu/publicacoes/cimforma/dkjfaskfsa http://www.saude.sp.gov.br/ses/noticias/2007/setembro/medicamentos-causam-40-dos-casos-de- intoxicacao 2 - Formas de conduta frente a uma intoxicação exógena aguda (gerais e dos BZD). ATENDIMENTO DE URGêNCIA NA INTOXICAçãO AGUDA E CRôNICA Nesta situação é importante avaliar três variáveis: ➡ O USUáRIO: personalidade, fisiologia, motivação para o uso do medicamento, expectativa quanto ao efeito, medo, etc. ➡ O CENáRIO: se o local é seguro ou ameaçador, estranho ou familiar, acolhedor ou apertado, tranquilo ou agitado, quente ou frio, barulhento ou quieto, o que está ocorrendo em volta, hora do dia, etc. ➡ A DROGA: tipo de medicamento, quantidade, quantas vezes foi usada, como foi administrada, se já era usada antes, durante quanto tempo, se misturou algo com o medicamento (álcool), etc. A intoxicação causa alterações no funcionamento do organismo e pode levar à morte. A primeira medida a ser tomada é verificar se realmente houve envenenamento. Perfil de uma pessoa intoxicada: como reconhecer ➡ Hálito com cheiro estranho ➡ Mudança na cor dos lábios ➡ Dor ➡ Sensação de queimação na boca, garganta ou estômago ➡ Sono ➡ Confusão mental ➡ Vômitos ➡ Diarreia ➡ Paralisia ➡ Convulsões Ansiolíticos e Tranquilizantes Benzodiazepínicos Grupo de medicamentos que apresentam propriedades farmacológicas - ansiolíticas, sedativo-hipnóticas e/ou anticonvulsivantes - e efeitos tóxicos que parecem ser consequentes de sua ação direta sobre o Sistema Nervoso Central. Em geral, os benzodiazepínicos (BZD) são rápida e completamente absorvidos por via oral. A excreção é renal. Estudos sugerem que os benzodiazepínicos interagem em um receptor específico com um modulador proteico endógeno que antagoniza a ligação com o GABA, potencializando os seus efeitos. Certos benzodiazepínicos estão associados com dependência e alguns produzem reações de abstinência mais intensas que outros. https://www.tjmt.jus.br/intranet.arq/cms/grupopaginas/105/988/Clinica_-_Intoxica%C3%A7%C3%A3o_aguda_e_cr%C3%B4nica_por_drogas_-_Prof%C2%AA_Francisca_Luc%C3%A9lia_-_Curso_UFMT.pdf https://www.tjmt.jus.br/intranet.arq/cms/grupopaginas/105/988/Clinica_-_Intoxica%C3%A7%C3%A3o_aguda_e_cr%C3%B4nica_por_drogas_-_Prof%C2%AA_Francisca_Luc%C3%A9lia_-_Curso_UFMT.pdf https://www.ufpb.br/cim/contents/menu/publicacoes/cimforma/dkjfaskfsa http://www.saude.sp.gov.br/ses/noticias/2007/setembro/medicamentos-causam-40-dos-casos-de-intoxicacao http://www.saude.sp.gov.br/ses/noticias/2007/setembro/medicamentos-causam-40-dos-casos-de-intoxicacao Página 4 Clínica da intoxicação aguda: absorção de dose excessiva está usualmente associada com sedação, sonolência, fala arrastada, diplopia, disartria, ataxia e confusão mental. Podem ocorrer depressão respiratória e hipotensão arterial. Na maioria dos casos a evolução é benigna, mas existem relatos de intensa depressão respiratória e coma e inclusive de óbitos após o uso de benzodiazepínicos de ação muito curta, especialmente quando administrados por via intravenosa. Crianças, idosos e pacientes com insuficiência cardiorrespiratória são mais sensíveis e o álcool e barbitúricospodem potencializar os efeitos tóxicos. Tratamento: é essencial assistência respiratória, manter vias aéreas, oxigênio se necessário. Monitorar respiração, pressão arterial, sinais vitais. Ingesta: ➡ Para BZD de ação muito curta, nunca induzir vômitos, início de depressão e coma podem ser rápidos. ➡ Para BZD de ação longa, induzir vômitos somente em poucos minutos da ingestão. ➡ Paciente consciente, dar via oral carvão ativado, catárticos. ➡ Paciente inconsciente e/ou superdosagem: lavagem gástrica com intubação prévia para prevenir aspiração. Hipotensão: administrar fluidos endovenosos, manter equilíbrio hidroeletrolítico, vasopressores se necessário. Medidas sintomáticas e de manutenção. Fenotiazínicos Os derivados da fenotiazina - efeitos sedativos e potencialização dos efeitos de sedativos, narcóticos e anestésicos; ação antiemética; efeitos sobre a regulação da temperatura corporal; efeitos bloqueadores colinérgicos e adrenérgicos (tipo alfa); efeitos anti-histamínicos e anti- serotonínicos; efeitos antipruriginosos; efeitos analgésicos e outros. Em virtude de sua alta eficácia terapêutica, seu consumo é muito grande e generalizado, com tendência a aumentar continuamente e como decorrência, o número de intoxicações. Em geral, quanto mais potente o fenotiazínico, maior a propensão em determinar reações extrapiramidais e quanto menor a potência, maior a propensão em determinar efeitos secundários tipo autonômicos, sedação ou convulsões. Antídoto Administrar antídoto Flumazenil – reverte sedação dos BZD, há melhora parcial dos efeitos respiratórios. Página 5 Clínica da iIntoxicação aguda: risco cardiovascular e de depressão do SNC. Sedação, miose, hiper ou hipotensão, taquicardia, retenção urinária, xerostomia, ausência de sudorese. Sintomas extrapiramidais: convulsão, coma, falência respiratória, prolongamento do intervalo QT, arritmias, distúrbios da temperatura. Tratamento: ➡ Esvaziamento gástrico por lavagem gástrica se superdosagem até 12 horas após ingesta (fenotiazinas reduzem a motilidade gástrica). ➡ Indução do vômito se ingesta recente (minutos) em paciente alerta e assintomático, evitar se após algumas horas (convulsões ou reações distônicas de cabeça e pescoço podem resultar em aspiração). ➡ Carvão ativado a cada 2 ou 3 horas e catártico salina - substância que acelera ou aumenta a evacuação intestinal. ➡ Monitorização respiratória e cardiovascular. ➡ Se hipotensão/choque – Não utilizar beta-adrenérgicos. Butirofenonas e Tioxantenos Neurolépticos de largo uso em psiquiatria. De um modo geral são bem absorvidos por via oral, mas sofrem metabolização de primeira passagem. Apresentam significativa ligação proteica plasmática. A metabolização é hepática e a eliminação é urinária. Clínica da intoxicação aguda: ➡ SNC: rigidez e espasmos musculares, pseudoparkinsonismo, distonias, acatisias, discenisia tardia persistente, agitação ou depressão, cefaléia, confusão, vertigem, síndrome neuroléptica maligna. ➡ SISTEMA CARDIOVASCULAR: hipotensão ortostática, prolongamento do intervalo QT, taquicardia. ➡ Hipertermia. Tratamento: em geral, é semelhante ao realizado nas demais intoxicações agudas por neurolépticos e descrito com maiores detalhes na intoxicação por fenotiazínicos. Antidepressivos Tricíclicos Antidepressivos tricíclicos (ADT) tem potente efeito sedativo. Uso amplo em depressão melancólica e em alguns casos de depressão atípica. São rapidamente absorvidos por via oral, com elevada união a proteínas plasmáticas. Metabolismo hepático, eliminação renal em vários dias. Clínica da intoxicação aguda: letargia, coma ou convulsões, acompanhadas por prolongamento do intervalo QRS ao ECG. Excitação seguido de coma, com depressão respiratória, hiporreflexia, hipotermia e hipotensão. Marcantes efeitos anticolinérgicos. Página 6 Tratamento: complexo. Lavagem gástrica, seguida de carvão ativado em uso repetido e catártico salino. Não induzir êmese pelo risco de convulsões. Tratamento sintomático e suportivo. Alcalinização, anticonvulsivantes (Fenitoína). Observação mínima de 6 horas em todos os pacientes. Anticonvulsionantes Barbitúricos Depressores não seletivos do SNC, deprimem córtex sensorial, reduzem atividade motora, alteram função cerebelar. Barbitúricos não possuem efeito analgésico. Induzem desde excitabilidade, sedação leve, incoordenação motora até coma profundo. Em dose terapêutica alta ocorre anestesia. Uso continuado pode causar tolerância e dependência. Clínica da intoxicação aguda: depressão do SNC e cardiovascular, coma. ➡ SNC: sonolência, letargia, confusão, delírio, dificuldade de fala, diminuição ou perda dos reflexos, ataxia, nistagmo, hipotermia, depressão respiratória. ➡ SCV: hipotensão, taquicardia, choque. ➡ Gastrointestinal: diminuição do tônus e motilidade, pode compactar comprimidos. ➡ Óbito por insuficiência cardiorespiratória ou secundária a depressão de centros medulares vitais. Tratamento: nos casos graves é complexo. ➡ Assistência respiratória, manter vias aéreas. ➡ Monitorização respiratória e cardiovascular. ➡ Corrigir hipovolemia. ➡ Ingesta/esvaziamento gástrico: êmese só em poucos minutos após ingesta. Lavagem gástrica com intubação (previne aspiração) até 24 horas ou mais. Carvão ativado seriado, catártico salino. ➡ Manter equilíbrio hidroeletrolítico, pode ser necessário uso de vasopressores - aumentar a PA. ➡ Alcalinização urinária. ➡ Avaliar função renal, eletrólitos, gasometria, pH urinário. Paciente com insuficiência renal necessário hemodiálise. ➡ Medidas sintomáticas e de manutenção. Carbamazepina Anticonvulsivantes com discretos efeitos sedativos, utilizado no tratamento de neuralgia do trigêmio. Absorção lenta e errática por via oral, há diminuição da motilidade intestinal decorrente das propriedades anticolinérgicas do medicamento. Metabolizada no fígado, excretada pela urina e pequena excreção fecal. Página 7 Clínica da intoxicação aguda: distúrbios neurológicos por depressão do SNC: ataxia, nistagmo, oftalmoplegia, midríase, taquicardia sinusal. Casos graves podem evoluir com mioclonias, convulsões, coma e parada respiratória. Tratamento: ➡ Nos casos de ingestão recomenda-se esvaziamento gástrico, que deve ser realizado mesmo decorridas muitas horas após. ➡ Administração seriada de carvão ativado a cada 4 horas. ➡ Tratar convulsões com diazepam. ➡ Manter via aérea permeável, ventilação assistida, se necessário, tratar arritmias. ➡ Tratamento da hipotensão arterial com correção do volume e drogas vasopressoras (dopamina, norepinefrina). ➡ Filtro de carvão ativado pode ser útil nos casos graves que não responderem ao tratamento de suporte. ➡ Diurese forçada, diálise peritonial e hemodiálise não são eficazes. ➡ Pacientes assintomáticos devem ser observados por no mínimo 6 horas após ingesta. ➡ Pacientes graves devem ser observados em UTI até 24 horas após terem se mantido estáveis. ANTÍDOTO: Não há antídoto específico. Fenitoínas Medicamento usado há longo tempo como anticonvulsivante e mais recentemente, por via parenteral, no tratamento de distúrbios do ritmo cardíaco. Absorção por via oral é lenta e errática e quando ingerida em grandes doses, pode ser mais demorada. Metabolização hepática e excreção renal. Clínica da intoxicação aguda: nistagmo, que inicialmente é horizontal e a seguir vertical; sonolência de intensidade progressiva, ataxia, diplopia, disartria, tremores, distúrbios do comportamento, confusão mental, náuseas, vômitos e hirsutismo. Coma profundo não é comum. Toxicidade cardíaca frequente após infusão intravenosa rápida ou ingestão de doses muito grandes: arritmias e bradicardia sinusal, fibrilação atrial, bloqueio incompleto de ramo direito e hipotensão arterial. Casos mais graves: fibrilação ventricular e assistolias, evoluindo para óbito. Tratamento: ➡ Ingestão: esvaziamento gástricomesmo decorridas várias horas. ➡ Paciente torporoso: lavagem gástrica em serviço bem equipado. ➡ Administrar carvão ativado. ➡ Medidas dialisadoras não encontram justificativa. ➡ O tratamento é essencialmente sintomático e de suporte, incluindo correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e assistência respiratória e cardiocirculatório. Página 8 Ácido Valproico Medicamento utilizado no tratamento da epilepsia, transtorno bipolar e na profilaxia da enxaqueca. Absorção por via oral é rápida, observando-se níveis máximos sanguíneos 1 a 4 horas após ingestão. Ligação proteica significativa. Metabolização hepática e excreção renal. Clínica da intoxicação aguda: distúrbios neurológicos incluindo confusão mental, sonolência, torpor e coma. Hiperatividade, movimentos mioclônicos e convulsões. A evolução fatal, embora excepcional, pode ocorrer por depressão respiratória e parada cardíaca. INtoxicação crônica: descreve-se uma associação entre o uso crônico de ácido valproico com o desenvolvimento de hepatotoxicidade e Síndrome de Reye. Os distúrbios hepáticos são evidenciados por uma simples elevação dos níveis de transaminases sem sintomatologia, até um quadro característico de Síndrome de Reye, com necrose hepática centrolobular, hiperamoniemia e encefalopatia. Tratamento: ➡ Ingestão: esvaziamento gástrico e administração de carvão ativado. ➡ Não há indicação para medidas dialisadoras - possíveis bons resultados da Naloxona, mas indicação é discutível. ➡ O tratamento, além da interrupção da droga, é sintomático e de suporte. Descongestionantes Descongestionantes Nasais Os descongestionantes nasais tópicos que apresentam riscos de intoxicação aguda são geralmente constituídos por um simpatomimético em apresentação isolada ou associada com anti- histamínicos e antibióticos. Utilizados como vasoconstritor para reduzir edema e congestão de mucosas nasal e ocular. Uso deve ser controlado em hipertensos, diabéticos e pacientes com hipertireoidismo. Uso crônico causa congestão de rebote em mucosas. Clínica da intoxicação aguda: ➡ A intoxicação aguda pode ocorrer por ingestão ou pela aplicação nasal de doses excessivas. Intoxicação por nafazolina, que é a mais freqüente. ➡ Casos graves: depressão do SNC, hipotermia, bradicardia, dilatação pupilar, sonolência e coma; distúrbios respiratórios com respiração irregular ou bradipnéia com períodos de apnéia. Tratamento: sintomático e de suporte. ➡ Esvaziamento gástrico/lavagem gástrica não é útil devido à rápida absorção do medicamento e apresentação disponível é líquida. Página 9 ➡ Carvão ativado em ingesta precoce (discutível). ➡ Não provocar êmese pelo risco de depressão do SNC. ➡ Monitorização dos sinais vitais. ➡ Suporte ventilatório e hemodinâmico. ➡ Pode ser usada Naloxona. ➡ Casos graves: UTI para controle dos distúrbios cardiovasculares e respiratórios. Descongestionantes Sistêmicos São também chamados de antigripais, são produtos de largo uso popular para tratamento de resfriados, gripes e infecções de vias aéreas superiores. Apesar de composição variada, a maioria inclui , na fórmula, simpatomiméticos e anti-histamínicos. Intoxicação frequente, principalmente em crianças, por largo uso e falsa impressão de inocuidade. Apesar da dosagem relativamente baixa dos componentes, podem ocorrer intoxicações graves. Relatados casos de abuso para obtenção de efeitos psíquicos e sensoriais. Absorção irregular pelo trato gastro-intestinal, metabolismo hepático e intestinal, excreção renal. Clínica da intoxicação aguda: quadro tóxico depende da composição relativa dos simpatomiméticos e anti-histamínicos. Os distúrbios produzidos por doses excessivas dos principais componentes são os seguintes: sonolência, cefaléia, tonturas, vômitos, taquicardia ou bradicardia, palpitação, bloqueio A-V, hipertensão arterial, tremores, distúrbios neuropsíquicos incluindo inquietude, irritabilidade, agressividade, confusão mental, convulsões, alucinações e até quadros paranóides. Tratamento: ➡ Esvaziamento gástrico, mesmo decorridas várias horas, pois a maioria dos descongestionantes sistêmicos contêm anti-histamínicos e devido ao seu efeito anticolinérgico, podem retardar a absorção. ➡ Administrar carvão ativado, catárticos salinos. ➡ Manter vias aéreas permeáveis. ➡ Tratar hipertensão e arritmias, monitorar sinais vitais e realizar ECG por 4 a 6 horas após intoxicação. ➡ O tratamento é sintomático e suportivo. ➡ Bradicardia pode ser tratada com atropina. ➡ Ectopias ventriculares são melhor tratadas com propranolol, devendo-se evitar quinidina e antiarrítmicos da mesma classe. h t t p s : / / w w w. t j m t . j u s . b r / i n t r a n e t . a r q / c m s / g r u p o p a g i n a s / 1 0 5 / 9 8 8 / C l i n i c a _ - _Intoxicação_aguda_e_crônica_por_drogas_-_Profª_Francisca_Lucélia_-_Curso_UFMT.pdf https://www.saude.pr.gov.br/Pagina/Intoxicacao-por-Medicamentos https://www.tjmt.jus.br/intranet.arq/cms/grupopaginas/105/988/Clinica_-_Intoxica%C3%A7%C3%A3o_aguda_e_cr%C3%B4nica_por_drogas_-_Prof%C2%AA_Francisca_Luc%C3%A9lia_-_Curso_UFMT.pdf https://www.tjmt.jus.br/intranet.arq/cms/grupopaginas/105/988/Clinica_-_Intoxica%C3%A7%C3%A3o_aguda_e_cr%C3%B4nica_por_drogas_-_Prof%C2%AA_Francisca_Luc%C3%A9lia_-_Curso_UFMT.pdf https://www.saude.pr.gov.br/Pagina/Intoxicacao-por-Medicamentos Página 10 3 - Discutir sobre interação medicamentosa (leve, moderada e grave). Caracteriza-se pela interferência de um medicamento, alimento, ou droga na absorção, ação ou eliminação de outro medicamento. É um evento clínico que pode ocorrer entre: ➡ Medicamento-medicamento; ➡ Medicamento-alimento; ➡ Medicamento-drogas (álcool, cigarro e drogas ilícitas). ➡ Medicamento-exame laboratorial Interações farmacológicas comuns entre usuários de medicamentos Interação medicamentosa do tipo medicamento-medicamento Acontece quando ocorre a utilização de dois ou mais medicamentos juntos podendo ter um efeito de potencialização, ou diminuição do efeito do medicamento, aparecimento de um novo efeito. 1. Ácido acetilsalicílico (AAS) + captopril - o ASS pode diminuir a ação anti-hipertensiva do captopril. 2. Omeprazol, varfarina + clopidrogel - o omeprazol (inibidor da bomba de prótons) pode aumentar a ação da varfarina e diminuir a ação do clopidrogel (antitrombóticos). 3. Ácido acetilsalicílico (AAS) + insulina - o ASS pode aumentar a ação hipoglicemiantes da insulina. 4. Amoxicilina + ácido clavulânico - a amoxicilina associada ao ácido clavulânico aumenta o tempo de sangramento e de protrombina (elemento proteico da coagulação sanguínea) quando usada com ASS. 5. Omeprazol + fenobarbital - o omeprazole com fenobarbital (anticonvulsivante) pode potencializar a ação do barbitúrico. Interação medicamentosa do tipo medicamento-alimento ➡ Inibidores da monoamina ooxidade (MAO) + tiramina (monomania derivada da tirosina) - a MAO (utilizada no tratamento de depressão) associada a tirania (tiramina é encontrada em bebidas e alimentos fermentados, como queijo e vinho) pode promover crises hipertensivas e hemorragia intracraniana. ➡ Leite + tetraciclina - os íons bivalentes e trivalentes (cálcio, ferro, magnésio) presentes no leite e em outros alimentos - são capazes de formar quelatos não absorvíveis com as tetraciclinas, ocasionando a excreção fecal do minerais, bem como a do fármaco. É recomendado que se faça a ingestão desses alimentos uma hora depois ou duas horas antes da administração das tetraciclinas. Interação medicamentosa do tipo medicamento- droga ➡ Álcool e dipirona: o efeito do álcool pode ser potencializado. ➡ Álcool e paracetamol: Aumenta o risco de hepatite medicamentosa. Página 11 ➡ Álcool e ácido acetilsalicílico: Eleva-se o risco de sangramentos no estômago. O acetilsalicílico irrita a mucosa estomacal. O que seria um leve transtorno pode ser potencializado pelo álcool. ➡ Álcool e antibióticos: Essa associação, especialmentecom alguns tipos de antibióticos, pode levar a efeitos graves do tipo antabuse (o acúmulo desta substância tóxica causa efeitos como vômitos, palpitação, cefaleia (dor de cabeça), hipotensão, dificuldade respiratória e até morte). Por exemplo: Metronidazol; Trimetoprim-sulfametoxazol, Tinidazole, Griseofulvin. Outros antibióticos como cetoconazol, nitrofurantoína, eritromicina, rifampicina e isoniazida também não devem ser tomados com álcool pelo perigo de inibição do efeito e potencialização de toxicidade hepática. ➡ Álcool e anti-inflamatórios: Aumentam o risco de úlcera gástrica e sangramentos. ➡ Álcool e antidepressivos: Aumentam as reações adversas e o efeito sedativo, além de diminuir a eficácia dos antidepressivos. ➡ Álcool e calmantes (ansiolíticos): Ansiolíticos (benzodiazepinas): Aumentam o efeito sedativo, o risco de coma e insuficiência respiratória. ➡ Álcool e inibidores de apetite: O uso concomitante com os supressores de apetite não é recomendado visto que pode aumentar o potencial para ocorrer efeitos sobre o SNC, tais como: tontura, vertigem, fraqueza, síncope e confusão. ➡ Álcool e insulina: Pode gerar hipoglicemia, pois o álcool inibe a disponibilidade de glicose realizada pelo organismo, portanto a alimentação deverá ser bem observada, pois com o álcool a única disponibilidade de glicose vem das refeições; vale ressaltar que também pode causar efeito antabuse. Uso agudo de etanol prolonga os efeitos enquanto que o uso crônico inibe os antidiabéticos. ➡ Álcool e anticonvulsivantes: Aumentam os efeitos colaterais e o risco de intoxicação enquanto que diminui a eficácia contra as crises de epilepsia. Interação medicamentosa do tipo medicamento-exame laboratorial Durante o tratamento com amoxicilina, o exame de urina pode encontrar-se alterado, indicando uma falsa presença de glicose na urina. Sempre que for fazer algum tipo de exame laboratorial, informe os medicamentos que estiver utilizando. Interação benéfica e maléfica As interações medicamentosas podem ter efeitos benéficos ou prejudiciais à saúde do paciente. Quando os efeitos são benéficos, geralmente, são desejados pelo médico para auxiliar no tratamento farmacológico. Entretanto, quando prejudiciais, podem colocar a saúde do paciente em risco. Interações medicamentosas benéficas: Esse tipo de interação medicamentosa é intencionalmente provocado pelo prescritor devido às ações benéficas trazidas ao tratamento do paciente. Os principais efeitos provocados pela interação medicamentosa benéfica são a otimização do efeito terapêutico do medicamento ou a anulação de suas reações adversas. Página 12 ➡ Exemplos: sulfametoxazol + trimetropina = ação sinérgico para aumento do espectro antibacteriano. ➡ Naloxone (antagonista opioide) usada no tratamiento de intoxicações de fármacos opioides. Interações medicamentosas prejudicais: Na maioria das vezes, as interações medicamentosas são prejudiciais ao paciente. Esse tipo de interação geralmente é provocado por um erro de prescrição ou por automedicação. Os principais efeitos dessas interações são: ➡ intoxicações medicamentosas; ➡ anulação do efeito terapêutico; ➡ não tratamento da doença ou de seus sintomas; ➡ exacerbação de reações adversas. Tipos de interação Esses efeitos têm impacto variado na saúde do paciente, podendo ser leve, moderado e grave e até mesmo exigir hospitalização. Grave: potencialmente fatal / sequela irreversível ➡ FUROSEMIDA + GENTAMICINA = OTOXICIDADE ➡ AAS + HEPARINA = HEMORRAGIA Moderada: aquela que pode comprometer - necessário gerenciar ➡ PREDNISONA + VARFARINA = RISCO DE SANGRAMENTO - necessário monitorar o coagulograma. ➡ LEVOTIROXINA + OMEPRAZOL = AUMENTO DO TSH - solicitar TSH e ajustar dose conforme necessidade Leve: pouco perceptível nas doses usuais ➡ CLORAFENICOL + PARACETAMOL = VÔMITO, HIPOTENSÃO, HIPOTERMIA https://www.farmacia.ufmg.br/o-que-e-interacao-medicamentosa/ https://m2farma.com/blog/interacoes-medicamentosas/ https://www.hipolabor.com.br/blog/hipolabor-explica-voce-sabe-o-que-e-interacao-medicamentosa/ http://portal.crfsp.org.br/noticias/3622-alcool-x-medicamentos.html h t t p : / / w w w. n u t e s . u f p e . b r / i n d u / p l u g i n fi l e . p h p / 2 3 7 4 0 / m o d _ re s o u rc e / c o n t e n t / 1 / Farmacologia%20básica%20%5BRepaired%5D.pdf 4 - Sobre radiação ionizante, discorra sobre: a. Fisiopatologia A radioterapia é a modalidade terapêutica que utiliza as radiações ionizantes no combate aos agentes neoplásicos com objetivo de atingir células malignas, impedindo sua multiplicação por mitose e/ou determinando a morte celular. https://www.farmacia.ufmg.br/o-que-e-interacao-medicamentosa/ https://m2farma.com/blog/interacoes-medicamentosas/ https://www.hipolabor.com.br/blog/hipolabor-explica-voce-sabe-o-que-e-interacao-medicamentosa/ http://portal.crfsp.org.br/noticias/3622-alcool-x-medicamentos.html http://www.nutes.ufpe.br/indu/pluginfile.php/23740/mod_resource/content/1/Farmacologia%20b%C3%A1sica%20%5BRepaired%5D.pdf http://www.nutes.ufpe.br/indu/pluginfile.php/23740/mod_resource/content/1/Farmacologia%20b%C3%A1sica%20%5BRepaired%5D.pdf Página 13 Podemos então definir RADIAçãO IONIZANTE como qualquer tipo de radiação capaz de remover um elétron orbital de um átomo ou podendo transportar elétrons para níveis energéticos superiores (órbitas mais externas), acarretando sua EXCITAÇÃO OU ATIVAÇÃO. O uso de radiação ionizante impede a divisão celular através da alteração do material genético, destruindo a capacidade que as células tem de se multiplicar. Desta forma, o tumor não se desenvolve e a médio prazo regride, pois as suas células perdem a capacidade de regeneração. Ao longo do tratamento, as células sadias que foram afetadas, conseguem recuperar mais facilmente dos danos causados no material genético, isto porque o tratamento é espaçado ao longo de semanas. Um tratamento de radioterapia inclui várias sessões, podendo durar de uma a sete semanas, dependo do aparelho e da parte do corpo a irradiar. Cada sessão pode ter a duração de dois a cinco minutos, contudo, em alguns tratamentos mais complexo pode demorar de vinte e cinco a trinta minutos. A aplicação de radiação é completamente indolor. A radiação não pode ser vista ou sentida enquanto está a ser administrada. Conceitos em Radioterapia O uso da radiação ionizante para o tratamento de câncer reporta o final do século passado. Nas décadas seguintes, a medicina descreveu novas técnicas, sempre no sentido de alcançar um efeito diferenciado nos tecidos normais em relação aos tecidos neoplásicos. Atualmente podemos dividir a Radioterapia em: Teleterapia Consiste na terapia à distância, ou seja, a fonte emissora de radiação fica a mais ou menos 1 metro do paciente. Nesta categoria, enquadram-se os feixes de raios-X, de raios gama, elétrons de alta energia e nêutrons. Os principais aparelhos utilizados são: ➡ Raios X Superficial, Semi-Profundo ou de Ortovoltagem - Trata lesões de pele ou com infiltração até cerca de 3cm de profundidade, por exemplo, a irradiação preventiva dos quelóides operados, dos hemangiomas e dos carcinomas basocelulares (tipo de câncer de pele que começa nas células basais). Atualmente este tipo de irradiação vem sendo substituído pelos aceleradores lineares. ➡ Cobalto-60 Aceleradores Lineares Estes aparelhos usam microondas para acelerar elétrons a grandes velocidades em um tubo com vácuo. Numa extremidade do tubo, os elétrons muito velozes chocam-se com um alvo metálico de alto número atômico. Na colisão com os núcleos dos átomos do alvo, os elétrons são subitamente desacelerados e liberam a energia relativa a esta perda de velocidade. Os aceleradores lineares podem gerar fótons de energia muito maior que os do cobalto-60. Fótons de alta energia liberam menor dose na pele e nos tecidos sadios do paciente. Os tratamentos com elétrons são adequados quando o órgão alvo é superficial com estruturasPágina 14 radiossensíveis ao seu redor, como, por exemplo, os linfonodos cervicais que têm a medula espinhal logo atrás e lesões infiltrativas de pele. Braquiterapia É a terapia de curta distância onde, uma fonte encapsulada ou um grupo destas fontes são utilizadas para liberação de radiação β ou γ a uma distância de poucos centímetros do volume tumoral. Ela pode ser dividida em: ➡ SUPERFICIAL: A fonte é colocada sobre a superfície do tumor ou sobre a pele. ➡ INTRACAVITÁRIA - A fonte é introduzida em cavidades do organismo (traquéia, esôfago, vagina, reto, uretra, etc) adjacentes aos tumores, esta técnica é utilizada há mais de 50 anos. ➡ INTRALUMINAL - A fonte de radiação é introduzida rapidamente dentro do lúmen ou na luz de certas cavidades do corpo, tal como a árvore brônquica, o exemplo mais comum é tratamento do Ca (câncer) de pulmão. ➡ INTERSTICIAL - É utilizada hoje em dia na forma de implantes temporários ou permanentes, através de agulhas ou tubos de material plástico que passam através do tumor. Finalidades da Radioterapia O tratamento radioterápico pode ser utilizado com intenção curativa ou paliativa. Curativa: na radioterapia curativa o importante é obter a cura da neoplasia, submetida em certos cânceres com lesões iniciais, por exemplo, pele, próstata, laringe e outros. Pode ser classificada em : ➡ CURATIVA ADJUVANTE - Realiza-se a cirurgia e em seguida o tratamento radioterápico. ➡ CURATIVA NEO-ADJUVANTE - O cliente é submetido primeiramente a radioterapia para diminuir o tamanho do tumor e melhorar as condições cirúrgicas a seguir. Paliativa: é um tratamento a curto ou longo prazo, que busca a remissão de sintomas para diminuir o sangramento, aliviar a dor, obstruções e compressão neuro- lógica, levando a uma melhora da qualidade de vida do paciente. b. Manifestações clínicas Os efeitos colaterais da radioterapia costumam ser mais brandos e passageiros, normalmente desaparecendo até poucas semanas depois do fim do tratamento. Além disso, os sinais e sua intensidade variam de acordo com a dose e tipo de radiação, com o equipamento utilizado e com a área do corpo onde é feita a aplicação. Alguns sintomas que o paciente pode apresentar: ➡ Perda de apetite e dificuldade de ingerir certos alimentos ➡ Cansaço ➡ Reações cutâneas ➡ Radiação na região da cabeça e pescoço também pode causar feridas ou aftas na boca Página 15 ➡ Radiação na região torácica pode também provocar perda local de pelos e náuseas ➡ Quando o tratamento for na região pélvica, pode causar alteração no ritmo intestinal e ardência ao urinar Os efeitos tóxicos do tratamento radioterápico vão depender da localização do tumor, da energia utilizada, do volume do tecido irradiado, da dose total e do estado geral do paciente. Algumas reações são comuns aos pacientes e independem do local de aplicação: a fadiga, as reações de pele e a inapetência, que costumam aparecer após a 2a semana de tratamento. Em relação ao tempo de ocorrência podem ser classificadas em: Reações agudas: aparecem durante ou até um mês após o término das aplicações de radioterapia; reações intermediárias: aparecem de 1 a 3 meses após o término do tratamento; reações tardias: surgem de 3 a 6 meses ou anos após o fim do tratamento. Curiosidade A radioterapia, por exemplo, não causa queda de cabelo, a não ser que a região da cabeça seja tratada e, mesmo assim, depende da técnica e da dose utilizadas. Com os avanços tecnológicos obtidos nos últimos anos, a radioterapia se tornou muito menos tóxica e mais efetiva. c. Lesões teciduais lesões locais provocadas por radiação A radioterapia para câncer é uma das causas mais comuns de lesões locais provocadas por radiação. Os sintomas dependem da quantidade de radiação, da taxa em que foi recebida e da área do corpo tratada. Podem ocorrer enjoos, vômitos e perda de apetite durante (ou pouco após) uma irradiação no cérebro ou no abdômen. Grandes quantidades de radiação sobre uma zona limitada do corpo danificam frequentemente a pele que cobre essa área. As alterações cutâneas incluem queda de cabelo, vermelhidão, descamação, úlceras e, possivelmente, eventual adelgaçamento da pele e dilatação dos vasos sanguíneos logo abaixo da superfície da pele (veias em forma de aranha). A radiação na boca e no maxilar inferior pode causar secura permanente na boca, o que tem como resultado um maior número de cáries dentárias e danos no maxilar inferior. A radiação sobre os pulmões pode provocar inflamação neste órgão (pneumonite por radiação) e doses muito elevadas podem provocar cicatrizes graves (fibrose) no tecido pulmonar, o que pode causar falta de ar incapacitante e morte. O coração e sua camada protetora (pericárdio) podem ficar inflamados depois de uma radiação extensa sobre o tórax, causando sintomas como dor no peito e falta de ar. Página 16 Doses acumuladas elevadas de radiação na coluna vertebral podem provocar danos extremamente graves que podem levar à paralisia, incontinência e perda de sensibilidade. A radiação extensa no abdômen (para câncer dos linfonodos, testículos ou ovários) pode levar a úlceras crônicas, cicatrizes e estreitamento ou perfuração do intestino, causando sintomas como dor abdominal, vômito, vômitos de sangue e fezes de cor escura tipo alcatrão. Em certas ocasiões, surgem lesões graves muito depois de a radioterapia ter terminado. Pode haver declínio na função renal no prazo de seis meses a um ano depois de uma pessoa ter recebido uma quantidade extremamente elevada de radiação, provocando anemia e hipertensão arterial. Doses acumuladas elevadas de radiação nos músculos podem provocar um quadro doloroso que inclui desgaste muscular (atrofia) e formação de depósitos de cálcio no músculo irradiado. Em certas ocasiões, a radioterapia pode resultar em um novo tumor canceroso (maligno). Estes cânceres induzidos por radiação surgem 10 anos ou mais depois da exposição. RADIODERMITE Radiodermite é definida como conjunto de lesões cutâneas provocadas por uma exposição excessiva ao tratamento e exposições á radiação ionizante, é considerada uma queimadura complexa que ocorre das estruturas internas ás externas, podendo decorrer de complicações secundárias ou iatrogênica pós-tratamento, levando a complicações secundárias como infecção local. https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/acoes_cap6.pdf h t tp : / /www.aems.edu.br /conexao/ed icaoanter io r /Sumar io/2014/downloads/2014/ Efeitos%20colaterais%20na%20radioterapia.pdf https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/lesões-e-envenenamentos/lesões-provocadas-pela- radiação/lesões-provocadas-pela-radiação 5. Como os quimioterápicos atuam nos efeitos adversos? Quimioterapia é o tratamento com medicamentos para destruir o câncer, administrados por via intravenosa ou por via oral. A quimioterapia sistêmica é administrada na corrente sanguínea para poder atingir as células cancerígenas na maior parte do corpo. Administração da quimioterapia O tratamento é administrado por enfermeiros especializados e auxiliares de enfermagem, podendo ser feito das seguintes maneiras: Via oral (pela boca): o paciente ingere pela boca o medicamento na forma de comprimidos, cápsulas e líquidos. Pode ser feito em casa. Intravenosa (pela veia): a medicação é aplicada diretamente na veia ou por meio de cateter (um tubo fino colocado na veia), na forma de injeções ou dentro do soro. Intramuscular (pelo músculo): a medicação é aplicada por meio de injeções no músculo. Subcutânea (pela pele): a medicação é aplicada por injeções, por baixo da pele. https://www.msdmanuals.com/pt/casa/dist%C3%BArbios-do-sangue/anemia/considera%C3%A7%C3%B5es-gerais-sobre-a-anemia https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/acoes_cap6.pdf http://www.aems.edu.br/conexao/edicaoanterior/Sumario/2014/downloads/2014/Efeitos%20colaterais%20na%20radioterapia.pdf http://www.aems.edu.br/conexao/edicaoanterior/Sumario/2014/downloads/2014/Efeitos%20colaterais%20na%20radioterapia.pdfhttps://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/les%C3%B5es-e-envenenamentos/les%C3%B5es-provocadas-pela-radia%C3%A7%C3%A3o/les%C3%B5es-provocadas-pela-radia%C3%A7%C3%A3o https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/les%C3%B5es-e-envenenamentos/les%C3%B5es-provocadas-pela-radia%C3%A7%C3%A3o/les%C3%B5es-provocadas-pela-radia%C3%A7%C3%A3o Página 17 Intracraneal (pela espinha dorsal): menos freqüente, podendo ser aplicada no líquor (líquido da espinha), pelo próprio médico ou no centro cirúrgico. Tópico (sobre a pele ou mucosa): o medicamento (líquido ou pomada) é aplicado na região afetada. Objetivos do tratamento A quimioterapia pode ser usada em diversas situações, que variam conforme a estratégia e o esquema do tratamento. Os principais objetivos podem ser: ➡ Curativo: Visa erradicar completamente o tumor. ➡ Controle da doença. Quando a cura não é possível, o objetivo passa a ser o controle da doença. Nesses casos, a quimioterapia é usada para diminuir e/ou impedir que o tumor cresça ou se espalhe. Isso pode melhorar a qualidade de vida e aumentar a sobrevida do paciente. Em muitos casos, o câncer não desaparece completamente, mas é controlado como uma doença crônica. ➡ Paliativo. Para tumores em estágio avançado, o objetivo da quimioterapia é melhorar a qualidade de vida e aumentar a sobrevida do paciente, aliviando os sintomas provocados pelo câncer, o que se denomina quimioterapia paliativa. Tempo de duração do tratamento A duração do tratamento é planejada de acordo com o tipo de tumor e varia em cada caso. Ainda que o paciente não sinta qualquer mal-estar, as aplicações de medicamento não devem ser suspensas. Somente o médico indicará o fim do tratamento. Eliminação dos quimioterápicos Após fazer o efeito desejado, a medicação é eliminada principalmente através da urina, mas também pode ser encontrada nas fezes, vômito, suor, lágrima e sêmen. Possíveis efeitos colaterais Os medicamentos quimioterápicos atuam nas células que se dividem rapidamente, por isso são utilizadas contra as células cancerígenas. Porém, simultaneamente outras células no corpo, como as da medula óssea, o revestimento da boca e dos intestinos, e os folículos pilosos, também se dividem rapidamente. Essas células também são afetadas pela quimioterapia, levando a efeitos colaterais. Os efeitos colaterais da quimioterapia dependem do tipo e da dose dos medicamentos administrados e do tempo do tratamento. Esses efeitos colaterais podem incluir: • Alopecia (perda de cabelo). • Inflamações na boca. • Perda de apetite. • Náuseas e vômitos. • Diarreia. • Infecções, devido a diminuição dos glóbulos brancos. • Hemorragias ou hematomas, devido a diminuição das plaquetas. • Fadiga, devido a diminuição dos glóbulos vermelhos. Esses efeitos colaterais geralmente são de curto prazo e tendem a desaparecer com o término do tratamento. Além disso, existem medicamentos que são utilizados durante o tratamento para prevenir ou reduzir os efeitos colaterais provocados pela quimioterapia Página 18 https://www.inca.gov.br/perguntas-frequentes/o-que-e-quimioterapia https://www.abrale.org.br/informacoes/tratamentos/quimioterapia/ 6. Explique a farmacodinâmica e farmacocinética dos benzodiazepínicos (dose tóxica, dose resposta-terapêutica, metabolização hepática- P450). Os benzodiazepínicos são fármacos utilizados com efeitos de sedação, hipnose, redução da ansiedade, relaxamento muscular, amnésia anterógrada e atividade anticonvulsivante. Ainda, apresenta efeitos periféricos como vasodilatação coronária e bloqueio neuromuscular. Todos os benzodiazepínicos são capazes de promover a ligação do neurotransmissor inibitório GABA aos receptores de GABAa, que consiste em um canal de cloreto formada por vários subunidades e controlados por um ligante. Assim, a ligação de GABA induz a corrente de Cl- através desses canais. Os benzodiazepínicos, por sua vez, agem ligando-se a um local próximo ao ponto de ligação de GABA, modulando sua ligação ao ligante de modo alostérico. A maior parte dos receptores de GABA é composto pelas subunidades α, β e γ, conferindo um receptor heterogêneo e, nesse caso, responsável pela diversidade farmacológica dos efeitos dos benzodiazepínicos. De modo geral, os benzodiazepínicos aumentam a neurotransmissão inibitória mediada pelos receptores GABAa. Isso ocorre pelo aumento das correntes de cloreto induzidas por GABA, produzindo quantidades submáximas do neurotransmissor. Todos os benzodiazepínicos são completamente absorvidos, onde os fármacos que agem em seus receptores podem ser divididos em: ➡ Benzodiazepínicos de ação ultrarrápida ➡ Agentes de curta duração: meia vida menor de 6 horas, como o triazolam, zolpidem e eszopiclona. ➡ Agentes de ação intermediária: meia vida entre 6 e 24 horas, como o estazolam e o temazepam. ➡ Agentes de longa ação: meia vida maior de 24 horas, como o flurazepam, Diazepam e quazepam. Os benzodiazepínicos e seus metabólitos se ligam às proteínas plasmáticas em cerca de 80 a 100%, com volume de distribuição de 1,5L/kg. Há uma rápida captação do fármaco para o interior do cérebro e de outros órgãos altamente perfundidos. Essa fase é seguida por uma redistribuição para o interior dos tecidos menos perfundidos, especialmente músculos e gordura. Assim, eles são extensamente metabolizados pelas CYPs hepáticas, principalmente as CYPs 3A4 e 2C19. https://www.inca.gov.br/perguntas-frequentes/o-que-e-quimioterapia Página 19 Metabolismo dos fármacos O metabolismo das substâncias xenobióticas visa converter substâncias hidrofóbicas em hidrofílicas a partir da oxidação da fase 1 (acrescenta ou expõe um grupo funcional para que sirva de substrato para a fase 2) e conjugação da fase 2 (enzimas catalisam o substrato da fase 1 com uma segunda molécula), com o objetivo da sua eliminação através da urina ou bile. O fígado é o principal local de depuração metabólica dos compostos químicos endógenos e xenobióticos. O intestino delgado, em casos de administração de fármacos VO, induzem a absorção e sua migração para o fígado por meio da via porta. O fármaco absorvido entra na circulação para sua primeira passagem pelo fígado. Uma parte do fármaco ativo escapa do metabolismo e entra na circulação sistêmica. As próximas passagens metabolizam o fármaco até que ele tenha sido totalmente eliminado. Dentro da célula, as enzimas de fase 1, como as CYPs, FMOs e EHs e algumas enzimas de fase 2, como as UGTs, estão presentes no retículo endoplasmático da célula. Assim, após a oxidação e a conjugação, os metabólitos são transportados para fora da célula através da membrana plasmática e transferidos para a corrente sanguínea. No momento em que a concentração plasmática atinge o pico (30 minutos a 2 horas), é possível observar graus variáveis de sensação de tontura, lassidão, aumento dos tempos de reação, falta de coordenação motora, comprometimento das funções mentais e motoras, confusão e amnésia anterógrada. Ainda, seu uso crônico traz riscos de dependência e uso abusivo. SUPERFAMÍLIA DOS CITOCROMOS P450 As CYPs (P450) constituem uma superfamília de enzimas que contém uma molécula heme ligada à uma cadeia polipeptídica. O ferro do heme se liga ao oxigênio do CYP, onde ocorre a oxidação dos substratos. O metabolismo de um substrato pelo CYP consome uma molécula de O2 e produz um substrato oxidado e uma molécula de água. Essas CYPs podem realizar reações de N-desalquilação, O-desalquilação, hidroxilação aromática, N-oxidação, S-oxidação, desaminação e desalogenação. As enzimas da CYP são denominadas pela raiz CYP seguida de um número para designar a família, uma letra da subfamília e outro número para assinalar o tipo de CYP. Ou seja, a CYP3A4 pertence a família 3, subfamília A e gene 4. Nos seres humanos, existem 12 CYPs importantes no metabolismo dos xenobióticos, que são: CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 (RESPONSÁVEL PELO METABOLISMO DE CERCA DE 50%DOS FÁRMACOS UTILIZADOS) e 3A5. Essas enzimas são predominantemente encontradas no fígado, garantindo a eficiência do metabolismo de primeira passagem dos fármacos. Uso terapeutico dos benzodiazepinicos Página 20 Antídoto - Flumazenil O flumazenil é um imidazobenzodiazepínico que se liga com alta afinidade ao receptor GABAa, onde antagoniza competitivamente a ligação e os efeitos alostéricos dos benzodiazepínicos. Ele é quase que totalmente eliminado por metabolismo hepático, com uma meia- vida de 1 hora e duração dos efeitos clínicos de 30-60 minutos. Uma dose de 1mg de flumazenil administrada durante 1-3 minutos é suficiente para abolir os efeitos dos benzodiazepínicos. Sua utilização é indicada para tratamento de overdose por benzodiazepínicos. DOSE RESPOSTA Dose-resposta, que envolve princípios de farmacocinética e de farmacodinâmica, determina a dose necessária e a frequência, bem como o índice terapêutico para o fármaco na população. O índice terapêutico (razão da concentração tóxica mínima para a concentração média efetiva) ajuda a determinar a eficácia e a segurança do fármaco. O aumento da dose de um fármaco com um índice terapêutico pequeno amplia a probabilidade de toxicidade ou ineficácia do fármaco. Entretanto, essas características diferem entre as populações e são influenciadas por fatores relacionados com os pacientes (p. ex., gestação, idade, função orgânica). Em farmacologia, a dose também apresenta subdivisões Dose de ataque: É a dose de um medicamento capaz de elevar rapidamente a concentração de um fármaco na corrente sanguínea, a fim de que se obtenha o resultado terapêutico mais rapidamente. Dose de manutenção: É a dose administrada em intervalos regulares capaz de manter a concentração de um fármaco na quantidade desejada para que seja alcançado o efeito terapêutico. Dose mínima: É a menor dose eficaz de um fármaco que pode ser administrada a uma pessoa e pode ser observado o resultado terapêutico. Dose máxima: É a dose máxima de um fármaco que pode ser administrada a um paciente na qual não são observados efeitos tóxicos. Dose tóxica: É a dose de um fármaco acima do dose máxima, que se for administrada a um paciente onde já podem observados efeitos de toxicidade, é uma “overdose”. Dose letal: É a quantidade de fármaco que se for administrada a um paciente leva à morte, também é uma “overdose”. Hilal-Dandan, Randa, e Laurence Brunton. Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman. Disponível em: Minha Biblioteca, (2nd edição). Grupo A, 2015. h t t p : / / w w w. c v s . s a u d e . s p . g o v. b r / u p / M A N U A L % 2 0 D E % 2 0 T O X I C O L O G I A % 2 0 C L %C3%8DNICA%20-%20COVISA%202017.pdf Página 21 https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/farmacologia-cl%C3%ADnica/farmacodinâmica/ relações-dose-resposta https://farmaceuticodigital.com/2020/09/diferenca-entre-dose-e-dosagem.html 7. Sobre o Diazepam: via oral, EV e IM. Qual via escolher e porquê? O diazepam é um medicamento hipnótico e sedativo pertencente a classe dos benzodiazepínicos, podendo ser administrado por via oral, por injeção (EV ou IM) e retal. Ele apresenta uma meia-vida de eliminação longa, logo ele pode ser classificado como - agentes de longa ação (meia-vida de mais de 24 h). Exemplos de usos terapêuticos: Transtornos de ansiedade, estado epiléptico, relaxamento muscular esquelético, pré-medicação anestésica. Mecanismo de ação O modo de ação das Benzodiazepinas não se encontra totalmente esclarecido, no entanto sabe-se que atua como depressor no Sistema Nervoso Central, provavelmente facilitando a ação do neurotransmissor ácido gamaaminobutírico - GABA. Este neurotransmissor pode ser responsável por induzir a inibição do Sistema Nervoso Central, causando a sedação, sendo o mais importante inibidor da neurotransmissão no cérebro. Absorção O diazepam é rápida e completamente absorvido após administração oral, atingindo a concentração plasmática máxima após 30 a 90 minutos. Por via intramuscular, a absorção é igualmente completa embora nem sempre mais rápida que por administração oral. Efeitos Colaterais Alguns dos efeitos colaterais do Diazepam incluem sonolência, cansaço extremo, relaxamento muscular e dificuldade para andar, tontura, confusão, depressão, agitação, irritação ou agressividade. A administração intramuscular de Diazepam injetável, ocasionalmente pode provocar dor local e vermelhidão na região da aplicação. Contraindicações Diazepam está contraindicado para pacientes com psicoses, insuficiência respiratória grave, glaucoma, pacientes com historial de dependência de álcool ou drogas, assim como, para pacientes com alergia aos benzodiazepínicos ou a outros componentes da fórmula. Além disso, Diazepam comprimidos está também contraindicado para crianças entre os 0 e os 12 anos de idade. POSOLOGIA E MODO DE USAR https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/farmacologia-cl%C3%ADnica/farmacodin%C3%A2mica/rela%C3%A7%C3%B5es-dose-resposta https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/farmacologia-cl%C3%ADnica/farmacodin%C3%A2mica/rela%C3%A7%C3%B5es-dose-resposta https://farmaceuticodigital.com/2020/09/diferenca-entre-dose-e-dosagem.html Página 22 Para se obter efeito ótimo, a posologia deve ser individualizada. As doses usuais diárias recomendadas a seguir preenchem as necessidades da maioria dos pacientes, embora existam casos que necessitem de doses mais elevadas. As doses parenterais recomendadas para adultos e adolescentes variam de 2 a 20 mg IM ou EV, dependendo do peso corporal, indicação e gravidade dos sintomas. Em algumas indicações (tétano, por exemplo) podem ser necessárias doses mais elevadas. A administração intravenosa de diazepam deve ser lenta (0,5 a 1 mL/minuto), pois a administração excessivamente rápida pode provocar apneia; instrumental de reanimação deve estar disponível para qualquer eventualidade. https://saude.abril.com.br/medicina/diazepam-o-que-e-para-que-serve-e-como-funciona/ https://www.bulario.com/diazepam/ h t t p s : / / w w w . c r i s t a l i a . c o m . b r / a r q u i v o s _ m e d i c a m e n t o s / 2 0 9 / Bula_Compaz_Sol.Inj_PS_AR_04072016.pdf 8. Explique sobre os tipos de reações de metabolização das drogas sintéticas e não sintéticas: a. metabolismo de primeira passagem Antes precisamos celebrar que quando um fármaco entra no organismo ele é absorvido, distribuído, metabolizado e eliminado. Os fármacos são absorvidos depois de administrados pelas diferentes vias de administração, distribuídos pelo organismo e posteriormente eliminados por metabolização e excreção. Dessa forma, para que o fármaco chegue ao local de ação e produza uma ação desejada precisa de transpor diversos processos no organismo. Vias de administração As vias de administração são locais onde os fármacos são administrados ou aplicados para iniciar uma série de processos que visam seu efeito farmacológico. Fatores que determinam a escolha da via de administração: ➡ Tipo de ação desejada ➡ Rapidez de ação desejada ➡ Natureza do medicamento Nos temos as vias de administrações: ➡ ENTERAIS - são administradas no TGI - Oral/ Bucal, Sublingual, Retal ➡ PARAENTERAIS - administradas fora do TGI. Ela pode ser- ‣ DIRETAS - Intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intra- arterial, peridural, intra-articular. ‣ INDIRETAS - Cutânea, respiratória, conjuntival, genitourinária. https://saude.abril.com.br/medicina/diazepam-o-que-e-para-que-serve-e-como-funciona/ https://www.bulario.com/diazepam/ https://www.cristalia.com.br/arquivos_medicamentos/209/Bula_Compaz_Sol.Inj_PS_AR_04072016.pdf https://www.cristalia.com.br/arquivos_medicamentos/209/Bula_Compaz_Sol.Inj_PS_AR_04072016.pdf Página 23 Observações: ‣ Via sublingual: Evita metabolização hepática (metabolismo de 1ª passagem). ‣ Via retal: Evita parcialmente metabolização de 1ª passagem. Metabolismo de primeira passagem (pré-sistémico)O metabolismo de primeira passagem ou pré-sistémico leva a uma redução considerável da quantidade absorvida antes de chegar à circulação sistémica, contribuindo para a eliminação de biodisponibilidade de muitos fármacos. A maioria dos fármacos administrados pela via oral e em menor proporção pela via retal sofre o efeito de primeira passagem. Isso significa que parte do fármaco é metabolizado, principalmente pelo fígado, antes de chegar à circulação sistêmica A aspirina, levodopa, lidocaína, verapamil, dinitrato de isossorbida, trinitrato de glicerila, metoprolol, morfina, propanolol e salbutamol são alguns exemplos entre os muitos fármacos que sofrem um efeito de primeira passagem significativo. O metabolismo de primeira passagem não ocorre só no fígado mas noutros locais como a parede intestinal e é influenciado pela via de administração. Na administração oral, os fármacos antes de chegarem à circulação sistémica passam pelo sistema porta-hepático, podendo ser rapidamente metabolizados pelo fígado, atingindo baixas concentrações plasmáticas. Quando isto acontece, a dose por essa via de administração tem de ser ajustada. Portanto, fármacos que sofrem um efeito de primeira passagem considerável e administrados por vias suscetíveis a esse efeito necessitam de dose superior à dose administrada por vias que o contornam (ex. via intravenosa- cai direto na circulação sistêmica). Porém, é necessário ter atenção aos metabolitos dos fármacos porque se a dose foi aumentada os seus metabolitos também serão superiores. Por essa razão, a lidocaína (antirrítmico) com biodisponibilidade de 3% por via oral e com metabolitos tóxicos para o SNC, nunca é administrada por essa via. Nem sempre o efeito de primeira passagem é considerado uma desvantagem. A porção deglutida de glucocorticoides após administração pulmonar sofre total eliminação pré- sistémica, evitando grandes efeitos sistémicos. O fluxo sanguíneo e função hepática influenciam muito a extração de fármacos, apresentando variáveis interindividuais acentuadas na biodisponibilidade de fármacos muito metabolizados. b. indução enzimática A indução enzimática é considerada um fator que afeta a biotransformação de fármaco. Biotransformação: é a transformação na estrutura química do fármaco, com o objetivo de converter um fármaco lipossolúvel em hidrossolúvel para assim ser excretado mais facilmente - se o fármaco chegar ao rim na forma lipofílica, ele será reabsorvido para o sangue. Página 24 Indução enzimática O efeito de indução resulta num aumento da atividade de sistemas microssómicos de oxidação e conjugação com exposição repetida de substâncias endógenas e exógenas (ex. fármacos). Fármacos indutores como fenobarbital causam uma hipertrofia do REL e um aumento da quantidade de citocromo P450, duas ou três vezes em apenas 4 a 5 dias. O aumento da atividade destas enzimas leva a uma velocidade de biotransformação superior e a diminuição da disponibilidadedo fármaco indutor como de fármacos coadministrados caso sejam metabolizados pelas enzimas envolvidas. Isso significa que o fármaco terá menor t𝟏⁄𝟐 e menor duração dos seus efeitos farmacológicos. Quando os produtos dessas reações são metabolitos reativos, a indução enzimática pode aumentar o perigo de toxicidade e carcinogénese por maior concentração desses metabolitos. A indução traduz-se num aumento de síntese e/ou redução da degradação das enzimas microssómicas. O aumento da síntese dessas enzimas envolve o aumento da transcrição do seu mRNA. O etanol (CYP2E1), a rifampicina e carbamazepina (CYP1A1) e o tabaco são alguns exemplos de indutores do citocromo P450, entre os muitos existentes. O fenobarbital (anticonvulsivantes) pela indução da expressão CYP2C9 leva a um aumento da concentração dessa enzima, interagindo com a varfarina (anticoagulante metabolizado pelo CYP2C9). Nestas condições a varfarina é metabolizada com uma velocidade superior e consequentemente a sua dose pode ser inferior à adequada. Nesse caso, para atingir níveis terapêuticos eficazes a dose teria de ser aumentada para evitar o risco de trombose. Caso o fenobarbital fosse suspenso os níveis de CYP2C9 entrariam em declínio, havendo risco de hemorragias caso a dose de varfarina não fosse novamente reajustada. c. inibição enzimática A inibição enzimática também é considerada um fator que afeta a biotransformação do fármaco. Inibição enzimática A inibição enzimática do citocromo P450 diminui a velocidade de biotransformação e consequentemente leva a um aumento rápido dos níveis plasmáticos de determinados fármacos e seu t 1⁄𝟐 , acarretando efeitos farmacológicos mais prolongados quando os seus metabolitos são inativos mas também maior incidência da toxicidade do fármaco. A cimetidina (tratamento dos distúrbios do trato gastrintestinal) , eritromicina (ATB) e o cetoconazol (infecções fúngicas) exemplos de inibidores enzimáticos que podem levar a diminuição da metabolização de fármacos. Por exemplo, a administração concomitante de eritromicina (antibiótico macrólido) e teofilina pode desencadear arritmias cardíacas e convulsões pelo aumento dos níveis de teofilina. A inibição enzimática pode ocorrer através de vários mecanismos: ‣ Competição reversível pela fixação aos pontos de ligação da enzima (caso da quinidina) Página 25 ‣ Formação de um complexo enzima/substrato formando um complexo inativo, reversível (caso dos macrólidos como a eritromicina) ‣ Inativação suicida por destruição da enzima (ex. secobarbital e etinilestradiol) ‣ Inibição da síntese da enzima (iões metálicos). A inibição enzimática competitiva ocorre quando fármacos competem pelo mesmo local de ligação da enzima, podendo diminuir o metabolismo de um deles. Essa competição entre substratos está dependente das suas afinidades pelas enzimas e das suas concentrações. A competição com formação de complexos reversíveis sem inativação da enzima é o mecanismo mais frequente, como é o caso da quinina que ao ter grande afinidade para a CYP2D6, inibe a ligação de outros fármacos com menor afinidade. Fármacos contendo imidazol como a cetoconazol e cimetidina, ligam-se de forma quase que irreversível à forma férrica (Fe3+) do ferro hêmico do citocromo P450 e consequentemente reduzem metabolismo de substratos endógenos (ex. testosterona) ou outros fármacos por forte inibição competitiva reversível. No caso de fármacos, como eritromicina (metabolizados pela CYP3A), ocorre a formação de metabolitos que complexam com o ferro hêmico da enzima e embora seja um complexo reversível, tornam a enzima cataliticamente inativa. A i n i b ição por i nativação su ici da ocorre quando um intermediário reativo metabolicamente gerado se liga de forma irreversível (ligação covalente) à enzima, seja por ligação ao seu ferro hêmico e/ou ligação às suas porções proteicas. O secobarbital (barbitúrico metabolizado pelo CYP2B1) é um exemplo de inativação suicida através da modificação tanto do grupo hêmico como das porções proteicas. h t t p s : / / c o m u m . r c a a p . p t / b i t s t r e a m / 1 0 4 0 0 . 2 6 / 1 4 1 1 8 / 1 / Simões%2C%20Ana%20Cláudia%20Esgueira.pdf ht tp:/ /www. icb.usp.br/ farmaco/uploads/conc-gera is-ps icofarmaco-cg-2011-ps ico- pdf4eb3ebeb6305e.pdf 9. Explique sobre a biofísica das radiações ionizantes (MINTI). Biofísica da radiação ionizante. ➡ Descoberta do raio X - 1895 - pelo Prof. Wilhelm Conrad Roentgen. ➡ A partir dessa descoberta houveram outros marcos históricos de suma importância, e a partir disso, os raios-X passaram a desempenhar um papel muito importante dentro da medicina, e, ao estudar suas propriedades, os primeiros pesquisadores observaram que seus efeitos não se limitavam a impressionar a imagem de um corpo opaco sobre uma chapa fotográfica. ➡ Em 1896 teve-se o primeiro relato de uma paciente tratada com os raios-X: um câncer de mama totalmente volumoso; no mesmo ano, na França, ocorreu o primeiro tratamento de câncer gástrico.➡ Em 1915 - foi desenvolvida a primeira unidade de terapia com o elemento de cobalto 60 - essas unidades ficar conhecidas como bombas de cobalto. https://comum.rcaap.pt/bitstream/10400.26/14118/1/Sim%C3%B5es,%20Ana%20Cl%C3%A1udia%20Esgueira.pdf https://comum.rcaap.pt/bitstream/10400.26/14118/1/Sim%C3%B5es,%20Ana%20Cl%C3%A1udia%20Esgueira.pdf http://www.icb.usp.br/farmaco/uploads/conc-gerais-psicofarmaco-cg-2011-psico-pdf4eb3ebeb6305e.pdf http://www.icb.usp.br/farmaco/uploads/conc-gerais-psicofarmaco-cg-2011-psico-pdf4eb3ebeb6305e.pdf Página 26 ➡ Já em 1953 - utilizou-se pela primeira vez o acelerador linear de elétrons. Radioterapia A radioterapia é um método capaz de destruir células tumorais, empregando feixe de radiações ionizantes. Uma dose pré-calculada de radiação é aplicada, em um determinado tempo, a um volume de tecido que engloba o tumor, buscando erradicar todas as células tumorais, com o menor dano possível às células normais circunvizinhas, à custa das quais se fará a regeneração da área irradiada. As radiações utilizadas na radioterapia são radiações ionizantes (eletromagnéticas ou corpus-culares) e carregam energia. Ao interagirem com os tecidos, dão origem a elétrons rápidos que ionizam o meio e criam efeitos químicos como a hidrólise da água e a ruptura das cadeias de DNA. A morte celular pode ocorrer então por mecanismos variados, desde a inativação de sistemas vitais para a célula até sua incapacidade de reprodução. A resposta dos tecidos aos tratamentos com radiações depende de diversos fatores, tais como: ➡ a sensibilidade do tumor à radiação; ➡ sua localização e oxigenação; ➡ qualidade e a quantidade da radiação e o tempo total em que ela será administrada - para que o efeito biológico atinja maior número de células neoplásicas e a tolerância dos tecidos normais seja respeitada. A dose total de radiação a ser administrada é habitualmente fracionada em doses diárias iguais, quando se usa a terapia externa. Na radioterapia existem dois fatores importantes: ➡ a radiossensibilidade; ➡ a radiocurabilidade. radiossensibilidade: é o grau e a velocidade de resposta dos tecidos à irradiação. Segundo alguns autores ela está associada à atividade mitótica da célula: por um lado, quanto mais indiferenciado e proliferativo o tecido, mais sensível à irradiação, e, por outro, quanto mais diferenciado e estável, mais resistente. A radiossensibilidade também depende da origem do tecido: quanto mais sensível o tecido original, mais sensível o tecido derivado. Logo responderá melhor ao tratamento. A resposta do tumor à radiação depende também da ajuda do oxigênio às células malignas: devido à eletroafinidade, o oxigênio liga-se rapidamente aos elétrons gerados na ionização do DNA, causando danos a essa molécula. Quanto mais oxigenadas melhor respondera ao tratamento. Radiocurabilidade significa que as relações de sensibilidade à radiação das células tumorais e células normais são tais que a dose curativa da radiação pode aplicar-se regularmente sem lesão excessiva aos tecidos normais circunjacentes ao tumor. A escolha ou determinação da dose de tratamento depende da comparação entre a possibilidade de cura clínica e a possibilidade tecidual de regeneração e renovação. Depende, também, da finalidade do tratamento. Página 27 Objetivos O objetivo central dessa atividade é discutir sobre Biofísica da radiação ionizante. Radioterapia A radioterapia é o uso controlado da radiação ionizante para fins terapêuticos, principalmente de neoplasias malignas. Atualmente a radioterapia divide-se em teleterapia e braquiterapia. A radiação ionizante se divide em três: radiação alfa (α), radiação beta (β), radiação gama (γ). ➡ Radiação alfa: α São partículas com baixo poder de penetração, que não passa de 5 cm no ar. ➡ Radiação beta (β): partículas com médio poder de penetração e o alcance de penetração no tecido humano pode chegar a até 4 cm de profundidade, enquanto a penetração no ar é de até 3 metros. ➡ Radiação gama (γ): alto poder de penetração. teleterapia A teleterapia é uma modalidade de radioterapia em que a fonte de radiação é externa ao paciente. braquiterapia Conhecida também por irradiação interna, atua por meio da implantação de sementes de Iodo-125, sementes de Ouro-198 e fios removíveis de Irídio-192. A braquiterapia utiliza isótopos radioativos em contato direto com o tumor. As sementes radioativas de braquiterapia são opções para pacientes com doenças localizadas, essas sementes radioativas são implantadas diretamente no volume tumoral ou de fontes móveis (implante temporário). No tratamento de braquiterapia, são implantadas sementes no local de tratamento, por meio de agulhas, tubos ou cateteres, guiados por ultrassom ou tomografia computadorizada. Os isótopos são elementos naturais com alto número atômico que emitem radiação ionizante de forma natural. Atualmente pode ser dividida em braquiterapia em baixa taxa de dose e em alta taxa de dose. Indicações para tratamento de braquiterapia: cânceres ginecológicos, de trato digestivo, trato urogenital, brônquios, cabeça e pescoço, mama, pele, sarcoma de partes moles e extremidades, tumores de infância. Aparelho de raios-X Utilizado para tratamento superficial, o que o distingue do acelerador de partículas é apenas o mecanismo de aceleração. É importante salientar que tanto os aceleradores quanto os aparelhos de raios-X não possuem material radioativo em seu interior, produzindo radiação Página 28 quando os elétrons acelerados colidem com um alvo. Os raios-X superficiais tratam lesões de pele ou com infiltração até cerca de 3 cm de profundidade, como, por exemplo, a irradiação preventiva de queloides operados, hemangiomas e carcinomas basocelulares. Aparelhos de raios gama Os aparelhos emissores de raios gama utilizados na teleterapia são equipamentos semelhantes aos aceleradores somente na aparência. A radiação é produzida através de uma fonte de cobalto 60 alojada na extremidade do braço do aparelho. A cápsula é revestida de chumbo e urânio para evitar a emissão de radiação em todas as direções. Acelerador linear O aparelho de acelerador linear faz uso de micro-ondas para acelerar elétrons a grandes velocidades em um tubo com vácuo que se chocam com um alvo metálico de alto número atômico. Na colisão com os núcleos dos átomos do alvo, os elétrons são subitamente desacelerados e liberam a energia relativa a essa perda de velocidade. Os tratamentos com elétrons são adequados quando o órgão-alvo é superficial e com estruturas radiossensíveis ao seu redor. finalidades do tratamento radioterápico ➡ Curativo adjuvante: quando o procedimento é realizado após a cirurgia. ➡ Curativo neoadjuvante: nesse procedimento o paciente é submetido primeiramente a radioterapia para diminuir o tamanho do tumor e melhorar as condições cirúrgicas. ➡ Paliativo: é tratamento a curto ou longo prazo, que busca a remissão de sintomas para diminuir o sangramento, aliviar a dor, obstruções e compressão neurológica, levando a uma melhora da qualidade de vida do paciente. Radiotoxicidade Os efeitos tóxicos do tratamento radioterápico vão depender da localização do tumor, da energia utilizada, do volume do tecido irradiado, da dose total e do estado geral do paciente. Algumas reações são comuns aos pacientes e independem do local de aplicação. EFEITOS IMEDIATOS: observados em tecidos que apresentam maior capacidade proliferava: gônadas, a epiderme, as mucosas dos tratos digestivo, urinário e genital, e a medula óssea. Eles ocorrem somente se esses tecidos estiverem incluídos no campo de radiação e podem ser potencializados pela administração simultânea de quimioterápicos. O paciente pode apresentar: anovulação ou azoospermia, epitelites, mucosites e mielodepressão (leucopenia e plaquetopenia) e devem ser tratados sintomaticamente, pois geralmente são bem tolerados e reversíveis. EFEITOS TARDIOS: são raros e ocorremquando as doses de tolerância dos tecidos normais são ultrapassadas; manifestam-se por atrofias e fibroses. Página 29
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