INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS NO TRATAMENTO DE CA-convertido

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Acompanhamento Farmacoterapêutico ao Paciente com Câncer de Mama
Alexsandra Gomes Padilha Cintia Rejane de J. Paixão Jonh Naria Fernanda Silva France Vieira Ferreira
Resumo: O desempenho do farmacêutico no âmbito do atendimento e do atendimento a paciente no tratamento do câncer especialmente no Brasil, diferente do que se vê na prática a dedicação de tais profissionais é um grande aliado as pacientes com câncer, entretanto, ainda é preciso expor o serviço e acompanhamento de atenção farmacêutica, e principalmente da importância dessa atividade, pela incidência de reações adversas a medicamentos (RAM) aos medicamentos oncológicos nos indivíduos e os fatores de risco e comorbidades associadas ao longo da terapia.
INTRODUÇÃO
O câncer de mama é uma das doenças mais incidentes em mulheres na faixa etária de 40 a 59 anos com múltiplos fatores de risco associados: fatores genéticos, ambientais e comportamentais, caracterizando-se pela proliferação desordenada e em constante crescimento das células deste órgão (BRITO et al, 2007; HADDAD, 2010).
A maioria deste tipo de câncer acomete as células dos ductos das mamas. Por isso, o tumor mais comum denomina-se Carcinoma Ductal. Este pode ser “in situ”, quando não passa das primeiras camadas de célula destes ductos; ou invasor, quando invade os tecidos adjacentes; e/ou metástase. Já os que acometem os lóbulos da mama são chamados de Carcinoma Lobular e são menos freqüentes e, geralmente afetam as duas mamas (LISBOA, 2009; GODINHO, KOCH, 2004).
O Carcinoma Inflamatório de mama é um câncer mais raro e normalmente se apresenta de forma agressiva, comprometendo toda a mama, deixando-a edemaciada e hiperemiada (LISBOA, 2009; GODINHO, KOCH, 2004). A sintomatologia inicial é um pequeno nódulo no seio, geralmente indolor e que pode crescer lenta ou rapidamente dependendo de sua carcinogênese (BRITO et al, 2007; BARROS et al, 2001).
O câncer de mama representa um grave problema de saúde pública no Brasil e no mundo, dada a sua alta incidência, morbidade/mortalidade, como também pelo alto custo no tratamento, seguimento e reabilitação. Estimativas apontam que em 2020, serão cerca 15 milhões de novos casos podendo atingir 12 milhões de mortes (LISBOA, 2009; BARROS et al, 2001).
DOENÇA E EPIDEMIOLOGIA
No Brasil, segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), o câncer de mama também é o tipo de câncer que mais acomete as mulheres no país (excluídos os tumores de pele não melanoma). Para 2019, foram estimados 59.700 casos novos, o que representa uma taxa de incidência de 51,29 casos por 100 mil mulheres. A única região do país em que o câncer de mama não é o mais comum entre as mulheres é a Norte, onde o de colo de útero ocupa a primeira posição.
FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA
O câncer de mama é um tumor maligno que se desenvolve nos seios. Todo câncer é caracterizado por um crescimento rápido e desordenado de células, quando as células adquirem características anormais, células dos lobos mamários, células produtoras de leite ou dos ductos por onde é drenado o leite, podem causar uma ou mais mutações no material genético da célula. Esta doença acontece quase exclusivamente em mulheres, porém existem casos de homens com câncer de mama também. (ALFREDO CARLOS S. D. BARROS, 2007).
TRATAMENTO E AVANÇOS TERAPÊUTICOS
A gênese do câncer ou carcinogênese é uma série de eventos que transformam a célula normal em câncer. Geralmente ocorre lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere e dê origem a um tumor (PAPA et al., 2013).
Os cânceres e tumores são resultados de uma divisão celular descontrolada, que é regulada por diversos fatores que induzem as células a se dividir e até mesmo em alguns casos a se diferenciar.
Alguns fatores de crescimento estimulam apenas a divisão de células que apresentam receptores apropriados, já outros fatores possuem efeito mais geral. Caso eventualmente haja algum defeito na síntese, na regulação ou no reconhecimento dos fatores de crescimento podem levar ao desencadeamento do câncer (NELSON, 2002).
É possível descrever três estágios principais para a carcinogênese da mama: iniciação, promoção e progressão. A iniciação se caracteriza por mutações devido à exposição das células aos carcinógenos. Já a promoção se caracteriza pela expansão dos clones celulares que sofreram iniciação envolvendo, portanto, a alteração da expressão do gene. Na progressão as células transformadas têm autonomia para proliferar, perdem a coesão e a mobilidade e se tornam invasivas (PAPA et al., 2013).
A iniciação é a primeira etapa da oncogênese química que consiste de um fator carcinogênico que causa um dano ou uma mutação celular. Pode ocorrer primordialmente nos lóbulos mamários, logo após a puberdade, cheio de células tronco devido a exposição a carcinógenos que alteram de modo irreversível a composição ou a estrutura básica do componente nuclear do DNA desenvolvendo assim o câncer. Os agentes carcinogênicos mais conhecidos são: erros na duplicação gênica, agentes químicos, vírus e radiação (PAPA et al.,2013).
Na promoção ocorre a estimulação do crescimento da célula que sofreu mutação podendo ocorrer a qualquer momento após a transformação celular inicial. Este estágio tem características de reversibilidade, ao contrário da iniciação e progressão. Os fatores de promoção podem ser agentes químicos, processo inflamatório, hormônios esteróides, fatores de crescimento, etc (PAPA et al., 2013). O estágio da progressão é a última etapa, onde nela ocorre a multiplicação descontrolada e irreversível da célula alterada (PAPA et al., 2013).
As alterações genéticas que causam o desenvolvimento do câncer podem ocorrer através de genes que regulam o crescimento e que estão presentes nas células normais (PAPA et al., 2013).“Essas mutações são aquelas que tornam o gene afetado hiperativo. Essas mutações têm efeito dominante, somente uma cópia do gene precisa
estar mutada para que o dano ocorra, e o gene mutante é denominado oncogene” (ALBERTS et al., 2011).
Os oncogenes foram originalmente descritos em genoma retroviral causadores de tumores. Estes genes foram chamados de oncogenes virais. Descobriu-se que os oncogenesapresentavam sequências muito semelhantes ao DNA das células normais, ou seja, eram muito semelhantes ou derivados de genes presentes em células hospedeiras animais, chegando-se a conclusão que os vírus provocavam mudanças na sequência de DNA da célula normal que foram infectadas, codificando proteínas reguladoras do crescimento, sendo denominados proto-oncogenes. Durante a infecção viral, o gene pode tornar-se defeituoso por uma mutação. Se acaso, o oncogene viral for expresso em sua célula hospedeira durante uma infecção subsequente, a proteína anormal interfere na regulação do crescimento celular, resultando às vezes em um tumor (NELSON, 2002).
Os proto-oncogenes podem tornar-se oncogenes sem um intermediário viral. As mutações que os oncogenes produzem são geneticamente dominantes; se qualquer um dos pares de cromossomos contém um gene defeituoso, esse produto gênico envia o sinal para se dividir, o que levará a um tumor. O defeito oncogênico pode estar em qualquer uma das proteínas envolvidas na comunicação do sinal de dividir (NELSON, 2002).
Os genes supressores de tumores codificam proteínas que normalmente restringem a divisão celular. “Normalmente essas mutações são recessivas, as duas cópias do gene devemser perdidas ou inativadas para que seu efeito se manifeste” (ALBERTS et al.,2011).
Os proto-oncogenes e os genes supressores de tumor podem ser de diversos tipos, o que poderá corresponder a diversos erros de comportamento que as células cancerosas apresentam. Esses genes podem se codificar para fatores de crescimento, receptores ou para componentes das vias de sinalização intracelular que são responsáveis por ativar os fatores de crescimento. Já outros genes podem se codificar para proteínas de reparo do DNA, também para mediadores da resposta a danos no DNA, como o gene p53, ou para reguladores do ciclocelular ou apoptose. Ainda, existem genes que codificam para moléculas de adesão celular, tais como as caderinas (ALBERTS et al., 2011).
O gene p53, é um dos genes responsáveis pela integridade do código genético, sendo ativado pelo surgimento de DNA alterado, por meio de mecanismos ainda não esclarecidos (LOPES et al., 2002). “A proteína p53, entre as suas várias funções, auxilia o início da apoptose; sua inativação, por mutação, reduz a chance de células geneticamente danificadas serem eliminadas, iniciando um processo carcinogênico” (RIVOIRE, 2006, pg. 449). “Caso o reparo do DNA seja completo, o gene p53 é inativado e a célula retorna ao estado normal. Caso não haja reparo satisfatório, a célula permanece impedida de replicar e é induzida a apoptose” (LOPES et al., 2002; pg. 4).
O gene supressor p53, encontra-se mutado em cerca de metade de todos os cânceres humanos, devido a seu envolvimento no controle do ciclo celular, na apoptose e na manutenção da estabilidade genética. Esses são aspectos fundamentais da proteína p53 na proteção do organismo contra danos e desorganização das células (ALBERTS et al., 2011).
A célula eucariótica apresenta períodos esses que podem ser divididos em duas etapas, a interfase e o período de divisão celular. O ciclo celular corresponde ao tempo de geração da célula, ou seja, ao período entre duas reproduções celulares. A duração do ciclo celular varia de acordo com a função do tipo da célula. “O ciclo celular é o principal mecanismo pelo qual todos os seres vivos se reproduzem. Os detalhes do ciclo celular variam de organismo para organismo em diferentes momentos na vida de um determinado organismo” (ALBERTS et al., 2011; pg. 609).
Tem-se então que a função mais básica do ciclo celular é duplicar de forma correta uma quantidade de DNA nos cromossomos e dessa forma distribuir de forma precisa as cópias para as células filhas (ALBERTS et al., 2011).
A adesão ao tratamento tem sido definida como a extensão na qual o comportamento do paciente coincide com o plano de cuidados acordado com os profissionais de saúde, incluindo médicos e outros profissionais de saúde (HAYNES; TAYLOR; SACKETT, 1979, RICE; LUTZKER, 1984; WHO, 2003a, ALMEIDA et al., 2007).
No entanto, o método clínico centrado na pessoa, aceito nacional e internacionalmente, preconiza a elaboração de planos terapêuticos singulares entre o profissional clínico e a pessoa que recebe o cuidado (STEWART et al., 2010).
Já a adesão é compreendida como a utilização de pelo menos 80% dos tratamentos prescritos, observando horários, doses e tempo de tratamento (LEITE; VASCONCELLOS, 2003). Estudos demonstram que a baixa adesão aos tratamentos terapêuticos é considerada barreira importante para o controle das doenças crônicas (GONÇALVES et al., 1999; BRAWLEY; CULOS-REED, 2000; MILSTEIN- MOSCATI; PERSANO; CASTRO, 2000; WHO, 2003a; BUBALO et al., 2010; DE LAS CUEVAS, 2011).
Conforme manuais do Ministério de Saúde, a abordagem para adesão e casos de abandono do tratamento deve ser centrada a partir da realidade do paciente, levando em consideração aspectos éticos importantes e peculiaridades da doença.
A não adesão ao tratamento pode ser determinada por aspectos de diferentes naturezas: socioeconômicos e culturais, psicológicos, institucionais e advindos da relação profissional de saúde com o usuário (BRASIL, 2008).
NATUREZA DO PROBLEMA
Existem divergências na terminologia utilizada referente à adesão ao tratamento na língua inglesa. Os termos mais utilizados são compliance, adherence e concordance. O termo compliance denota passividade e baixa autonomia das pessoas nos processos de tomada de decisão referente à construção e seguimento de um plano de cuidados de sua saúde (CORRER; OTUKI, 2013). Por essa razão, esse termo foi muito criticado (CORRER; OTUKI, 2013). O termo adherence pressupõe um esforço voluntário da pessoa para seguir o plano de cuidados acordado (CORRER; OTUKI, 2013). A pessoa passa a ser entendida como sujeito ativo, e responsável pelo sucesso do plano de cuidados acordado. O termo concordance sugere que os desejos, os medos, as crenças e as preferências das pessoas sejam levadas em consideração na tomada de decisão, sendo isto imprescindível para que ocorra adesão ao tratamento (GONÇALVES et al.,1999; BRAWLEY; CULOS-REED, 2000; MILSTEIN-MOSCATI; PERSANO; CASTRO, 2000; WHO, 2003a; BUBALO et al., 2010; DE LAS CUEVAS, 2011).
Sabe-se que quando a pessoa é agente de sua própria saúde e compartilha com os profissionais de saúde o processo de tomada de decisão acerca do seu plano de cuidados, existe maior sucesso terapêutico. O termo comumente utilizado na prática clínica e nas publicações científicas em português é adesão (CORRER; OTUKI, 2013).
A adesão ao plano de cuidado é um termo amplo e refere-se ao uso do medicamento prescrito e a adoção de medidas não farmacológicas como mudanças no estilo de vida (exemplo: dieta, atividade física, cessação do tabagismo, padrões de sono, lazer, habilidades sociais, sexo seguro) (CORRER; OTUKI, 2013).
Alguns autores também consideram determinados comportamentos como participar de seguimentos longitudinais com profissionais de saúde, incluindo a realização de exames periódicos de saúde, parte do conceito de adesão (CORRER; OTUKI, 2013). Quando nos referimos exclusivamente ao uso de medicamentos, o termo adesão à terapia medicamentosa (farmacoterapia) é mais apropriado (CORRER; OTUKI, 2013). Para os mesmos autores, a adesão à farmacoterapia envolve a administração adequada do medicamento referente à quantidade e administração recomendadas (com alimento, em jejum, com intervalo de 12 horas, ao deitar). Considera-se que o paciente adere à farmacoterapia quando utiliza de 80 a 110% da quantidade de medicamento prescrito (CORRER; OTUKI, 2013).
Existem dois tipos de pacientes não aderentes: os involuntários, por falhas de conhecimento ou interpretação das instruções da equipe de saúde, esquecimento dos horários e desorganização na ingesta medicamentosa, fazem subutilização medicamentosa (WHO, 2003a), e os voluntários, aqueles que optam por não tomar, parcialmente ou totalmente, os medicamentos por múltiplos motivos. O abandono do tratamento está ligado à experiência do paciente com os medicamentos (atitude, crenças, expectativas, medos, reações adversas, conhecimento, interferentes sociais, religiosos e culturais), que deve ser compreendido pela equipe de saúde, em especial pelo farmacêutico, com risco de perda de efetividade no aconselhamento para seu uso correto. Nesse caso, não há regra e a adesão farmacoterápica dependerá muito do acordo com o paciente, da capacidade deste em assumir o controle sobre seu cuidado e da qualidade do relacionamento entre profissional e paciente (CORRER; OTUKI, 2013).
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS NO TRATAMENTO
Interação medicamentosa (IM) é a resposta farmacológica, toxicológica, clínica ou laboratorial causada pela combinação do medicamento com outros medicamentos, além de alimentos, substâncias químicas ou doenças. Os resultados de exames laboratoriais podem ter sua confiabilidade afetada por sua interação com medicamentos. A interação medicamentosa pode resultar em um aumento ou diminuição da efetividade
terapêutica ou ainda no aparecimento de novos efeitos adversos. As IM são responsáveis não somente pela piora clínica do paciente, mas principalmente pelo aumento de medidas hospitalares e tempo de internação.
Muitos pacientes, sobretudo idosos, fazem uso continuo de um ou mais fármacos. O potencial para IM é, portanto, substancial, e estas podem ser responsáveis por 5%-20% das reações adversas aos fármacos. A administração de um fármaco A pode alterar a ação de outro B por dois mecanismos: modificação do efeito farmacológico de B sem alterar sua concentração no líquido intersticial (interação farmacodinâmica) ou através da alteração da concentração de B que alcança seu local de ação (interação farmacocinética).
Quando citrato de tamoxifeno é usado em combinação com anticoagulantes do tipo cumarínico, pode ocorrer um aumento significativodo efeito anticoagulante. Nos casos em que a administração concomitante for iniciada, recomenda-se monitorização cuidadosa da paciente. Quando citrato de tamoxifeno é usado em combinação com agentes citotóxicos, há risco aumentado de ocorrência de eventos tromboembólicos O uso de tamoxifeno em combinação com um inibidor da aromatase como terapia adjuvante não mostrou melhora da eficácia comparado ao tamoxifeno administrado isoladamente. A principal via de metabolismo conhecida para o tamoxifeno em humanos é a desmetilação, catalisada pela enzima CYP3A4. A interação farmacocinética com a CYP3A4 induzida por rifampicina, mostrando uma redução nos níveis plasmáticos de tamoxifeno tem sido relatada na literatura. A relevância deste fato para a prática clínica não é conhecida. Tem sido relatada na literatura a interação farmacocinética com inibidores da CYP2D6 mostrando uma redução nos níveis plasmáticos do metabólito ativo do tamoxifeno, 4-hidroxi-Ndesmetiltamoxifeno (endoxifeno). A relevância deste fato para a prática clínica não é conhecida. Tem sido relatada a redução da eficácia de tamoxifeno quando usado concomitantemente com alguns antidepressivos SSRI (por exemplo, paroxetina).Há uma importante interação entre fármacos inibidores da receptação de serotonina e tamoxifeno; devendo-se, portanto, evitar o uso concomitante dos mesmos, a fim de prevenir reações adversas graves.
TRATAMENTOS ALTERNATIVOS OU USO DE PLANTAS MEDICINAIS
Cada vez mais aumenta a procura de tratamentos “alternativos e/ ou complementares” para o câncer por parte dos pacientes, junto aos médicos. Quando não éatendido em sua solicitação, o paciente busca por conta própria ou com ajuda de familiares, amigos ou vizinhos, outras formas de tratamento com a finalidade de fazeruso de espécies vegetais (Rang&Dale, 2001; Araujo et al., 2007; Brasil, 2009). Dentre as espécies usadas pelos pacientes com finalidade antineoplásica as mais utilizadas foram as popularmente conhecidas como noni, babosa, graviola e romã. Apesar de alguns estudos relatarem atividade antineoplásica ou quimiopreventiva para algumas espécies vegetais, muitas delas podem ser tóxicas ou apresentar potencial risco quando usadas concomitantemente ao tratamento convencional. Desta forma, observa-se que é preciso mais profissionais especializados para orientação sobre o risco de reações adversas e interações medicamentosas no que se refere ao uso de espécies vegetais e a terapêutica do câncer.
Apesar do uso de plantas medicinais para tratamento, cura e prevenção de determinadas doenças ser uma das mais antigas formas de prática medicinal da humanidade e estar apoiada em um conhecimento consolidado por séculos de observação, planta medicinal não é sinônimo de inocuidade. Ao contrário do senso comum de que “medicamento natural se não fizer bem, mal não faz” a planta medicinal é um xenobiótico, ou seja, um produto estranho ao organismo com finalidades terapêuticas, que ao ser introduzido no organismo humano sofre biotransformação e pode, desta forma, gerar produtos tóxicos (Veiga Junior et al., 2005; Nicoletti et al., 2007).
A busca por produtos naturais como método terapêutico está presente de forma marcante na cultura popular (Di Stasi, 2007). Muitos fatores têm contribuído para o aumento da utilização de plantas medicinais, entre eles, o difícil acesso da população à assistência médica e farmacêutica, o custo dos medicamentos industrializados, bem como a influência exercida pelos meios de comunicação para consumo de produtos vindos de fontes naturais (Simões et al., 1998; Veiga Junior et al., 2005). Segundo Bieski & Cruz (2005) boa parte da população dos países em desenvolvimento depende do conhecimento popular para a resolução dos seus problemas de saúde, devido às dificuldades de acesso a médicos e a medicamentos, ou a aspectos culturais da comunidade.
O uso de plantas medicinais e/ou produtos à base de plantas medicinais como tratamento complementar, em concomitância ao tratamento oncológico convencional, pode ser perigoso, uma vez que os medicamentos antineoplásicos em sua maioria apresentam baixo índice terapêutico, ou seja, dose terapêutica muito próxima da dose tóxica. Uma preocupação adicional com o paciente oncológico é que este geralmente necessita receber vários outros medicamentos, além do quimioterápico, para minimizar as possíveis complicações do tratamento. Desta forma, o uso de plantas associado ao tratamento oncológico pode apresentar consequências indesejáveis, podendo mesmo, em alguns casos, comprometer a vida do indivíduo (Simões et al., 2002; Fukumasu et al., 2008).
CONTRIBUIÇÃODO FARMACÊUTICOA PROMOÇÃO DA SAÚDE DOS PACIENTES COM A DOENÇA
Os medicamentos têm um papel fundamental para prevenir e reestabelecer a saude das pessoas. Mas se usado de forma irracional e sem orientaçãoes adequadas de um profissional adequado pode ocasionar sérios riscos a saúde e graves efeitos adversos.
É de grande importância à presença do farmacêutico no ambiente hospitalar ou ambulatorial, pois para amenizar estes sintomas psicológicos são prescritos medicamentos antidepressivos. Neste sentido, visto que a utilização conjunta destes medicamentos pode acarretar interações medicamentosasé extremamente necessária a presença do farmacêutico para orientar quanto aos cuidados que se deve tomar durante o tratamento(Rang&Dale, 2001; Araujo et al., 2007; Brasil, 2009).
Diversos trabalhos têm demonstrado que o consumo de plantas medicinais tem efeitos quimiopreventivo e/ou antineoplásico. Nos países em desenvolvimento devido à facilidade ao acesso de plantas medicinais o seu uso é bastante presente entre as pessoas, já nos países desenvolvidos as plantas medicinais são utilizadas em busca de uma opção farmacológica com menos efeitos colaterais em relação aos medicamentos sintéticos.É preciso que haja mais pesquisas no intuito de assegurar eficácia de plantas medicinais e que as informações cheguem de forma clara e precisa aos pacientes. Para que isso aconteça é necessário que tenha profissionais capacitados para orientar quanto ao uso e um cuidado especial dos pesquisadores e da mídia, cientifica ou não, na informação das informações obtidas.
CONCLUSÃO
Os pacientes fazem uso de plantas medicinais tanto para condições clínicas de baixo risco como para doenças graves. A orientação sobre a forma de utilização das plantas ocorre, principalmente, pela informação de familiares ou amigos. A maioria dos pacientes compartilha a opinião errônea de que plantas medicinais não fazem mal e não buscam orientação dos profissionais da saúde antes de utilizá-las Há necessidade de mais profissionais especializados para orientação sobre o perigo de reações adversas e interações medicamentosas no que se refere ao uso de espécies vegetais e a terapêutica do câncer.
REFERÊNCIA
FUKUMASU, H. et al. Fitoterápicos e potenciais interações medicamentosas na terapia do câncer. Revista Brasileira de Toxicologia, v. 21, n. 2, p. 49-59, 2008.
RANG, H.P.; DALE, M.M. Farmacologia. 4 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.
SIMÕES, C.M.O. et al. Plantas da Medicina Popular do Rio Grande do Sul, 5.ed., Porto Alegre: Editora da UFRGS, 1998. v.1. SIMÕES, C.M.O. et al. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 4.ed. Porto Alegre: ed. UFRGS, 2002.
DI STASI, L.C. Plantas medicinais: verdades e mentiras: o que os usuários e os profissionais de saúde precisam saber. São Paulo: UNESP, 2007.
BARROS, A. C. S. D; BARBOSA, E. M.; GEBRIM, L. H.; ANELLI, A.; FIQUEIRA
FILHO, A.; DEL GIGLIO, A.. Diagnóstico e tratamento do câncer de mama.Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina. 1-13, 2001.
BRITO, N. M. B.; SAMPAIO, P.C.M.; CASTRO, A. A. H.; OLIVEIRA, M. R.
Características clínicas de mulheres com carcinoma ductal invasivo submedidas à quimioterapia neoadjuvante. Rev Para Med. 21(4):1-10, 2007.
GODINHO, E. R.; KOCH, H. A. Rastreamento do CA de mana: aspectos relacionados ao médico. Radiol Bras. 37(2):91-9, 2004.
HADDAD, C. F. Trastuzumab no câncer de mama. Femina. 38(2):73-77, 2010.INSTITUTO DO CÂNCER. Consenso do controle do CA de mama. Acesso em: 20. Nov. 2010.
CORRER, J.; OTUKI, M. F. A prática farmacêutica na farmácia comunitária. Porto Alegre: Artmed, 2013.
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