Análises toxicológicas

Prévia do material em texto

Autoria: Me. Luis Felipe Gomes Michelin 
Revisão técnica: Ma. Lisiane da Silva Vaz
ANALISES TOXICOLÓGICAS E
AMBIENTAIS
INTRODUÇÃO À
TOXICOLOGIA
Introdução
Embora nem sempre seja claro para nós, estamos a todo momento em contato
com substâncias e agentes potencialmente nocivos à nossa saúde. Por
exemplo, no ar que respiramos, na água que bebemos todos os dias, no alimento
que ingerimos, nos medicamentos que tomamos, nos animais e nas plantas
com os quais nos deparamos pelo caminho... Você já imaginou que tais
situações ou atividades são riscos toxicológicos em potencial? Já pensou, por
exemplo, na importância da bula de um medicamento na prevenção de
intoxicações?
A noção de que determinadas substâncias podem ser prejudiciais à saúde em
certas doses já existe há séculos. Desde a antiguidade, as propriedades
venenosas de plantas e animais já eram conhecidas. Ao longo da história, essas
propriedades foram catalogadas, classificadas e estudadas, levando
efetivamente ao desenvolvimento do que conhecemos hoje como a toxicologia
enquanto ciência. No entanto, saberia explicar como o desenvolvimento da
tecnologia propiciou o crescimento da toxicologia?
Pensando nisso, ao longo desta unidade, conheceremos um pouco da história
da toxicologia, especialmente quanto aos eventos toxicológicos importantes que
levaram à sua consolidação como ciência. Exploraremos, ainda, os princípios
básicos da área que guiam o nosso entendimento de como os toxicantes afetam
sistemas biológicos — as principais vias de exposição, os caminhos do toxicante
e sua chegada aos tecidos-alvo (toxicocinética), incluindo, também, as respostas
desencadeadas nesses tecidos (toxicodinâmica).
Bons estudos!
Tempo estimado de leitura: 62 minutos.
A toxicologia é definida, segundo Klaassen e Watkins III (2012), como a ciência
que estuda os efeitos nocivos causados pelas substâncias químicas sobre os
organismos vivos. Antes de ser reconhecida como uma ciência, ela já se fazia
1.1 História e princípios da toxicologia
presente entre os seres humanos, que sempre estiveram em contato com
substâncias químicas variadas para diferentes fins, como alimentação,
tratamento de enfermidades e, até mesmo, durante rituais espirituais.
Desde a Antiguidade, o ser humano já conhecia, utilizava e observava os efeitos
causados por substâncias oriundas de plantas, animais e minerais. Inclusive,
substâncias consideradas venenosas eram empregadas em práticas de caça,
lutas em guerras e para cometer assassinatos. 
Um papiro egípcio datado de cerca de 1500 a.C., posteriormente denominado
Papiro de Ebers, é considerado um dos mais importantes tratados médicos de
que se tem conhecimento. Nele, estão contidas informações a respeito das
diversas preparações medicamentosas oriundas de fontes naturais, bem como
relativas a venenos conhecidos na época, como a cicuta, uma planta
extremamente venenosa, responsável pela morte do grande filósofo grego
Sócrates, em 399 a.C.
A história da toxicologia traz muitos nomes importantes que contribuíram
diretamente para o desenvolvimento da ciência, incluindo o rei romano
Mitrídates VI (133 a.C.-63 a.C.), considerado o primeiro toxicologista
experimental que, por receio de ser assassinado por envenenamento — assim
como seu pai, Mitrídates V —, passou a ingerir diariamente quantidades
crescentes de uma mistura de diferentes substâncias naturais (incluindo
venenos), no intuito de desenvolver tolerância, dando origem ao termo mitridato.
1.1.1 E volução da visão toxicológica ao longo do tempo
A obra La Mort de Socrate (em português, A Morte de Sócrates) é uma
pintura de óleo sobre tela elaborada em 1787 pelo pintor francês
Jacques-Louis David. Ela relata o episódio da morte do filósofo grego
Sócrates. Conforme a história, este teria sido acusado de corromper a
juventude de Atenas por falar de outros deuses. Assim, em vez de optar
pelo exílio e desistir da filosofia, escolheu a condenação à morte, por
meio da ingestão de cicuta.
VOCÊ SABIA?
A expressão corresponde à mistura eficaz contra doenças e envenenamentos,
fazendo nascer o conceito do que hoje conhecemos como antídoto.
Figura 1 - A pintura La Mort de Socrate evidencia a morte de Sócrates
Fonte: Everett Collection, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a pintura La Mort de Socrate, de
Jacques-Louis David. Ela representa a cena da
morte do filósofo Sócrates, que aparece
recebendo uma taça repleta pelo líquido
venenoso à base de cicuta, com uma das mãos
apontadas para o céu, em reverência aos deuses,
circundado por outros homens.
Tempos depois, em 1493, nasce Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus
von Hohenheim, mais conhecido pelo pseudônimo Paracelsus ou Paracelso. Ele
se tornou um médico alquimista e foi grande contribuidor no estudo da
farmacologia e toxicologia com sua máxima: “Todas as substâncias são
venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose correta distingue o
veneno do remédio” (KLAASSEN; WATKINS III, 2012, p. 13). Desse modo, nasceu
um dos pilares da toxicologia, que é o conceito da relação dose-resposta. 
Com os avanços da ciência e tecnologia, nasceu a toxicologia moderna, que
abrange os conhecimentos da biologia celular e molecular, química, genética,
farmacologia, fisiologia, entre outras vertentes das ciências básicas.
Por volta de 1890 a 1900, alguns eventos impulsionaram o crescimento da
toxicologia, como a descoberta da radioatividade e das vitaminas, levando aos
primeiros grandes ensaios biológicos em animais de laboratório. Episódios
trágicos envolvendo o uso de medicamentos e praguicidas também contribuíram
para esse crescimento, tornando necessária a criação de órgãos
regulamentadores para o estabelecimento de normas relativas ao uso de
substâncias químicas (KLAASSEN; WATKINS III, 2012).
Em 1906, o então presidente americano Theodore Roosevelt assinou o projeto
de lei que dá origem à Food and Drug Administration, conhecida como FDA, uma
importantíssima agência federal responsável pela regulamentação de produtos
medicamentosos e alimentícios. Atualmente, a FDA se mantém como uma das
mais relevantes agências regulamentadoras no mundo, a qual visa à proteção da
saúde pública por meio da regulamentação das indústrias farmacêutica,
alimentícia, cosmética e veterinária, garantindo a eficácia e segurança de tais
produtos destinados à população (KLAASSEN; WATKINS III, 2012).
No Brasil, foi criada no ano de 1999 a Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA), que é a agência reguladora brasileira responsável por exercer controle
sanitário sobre produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, como
medicamentos, alimentos, cosméticos, produtos médicos, saneantes, entre
outros, visando, assim como a FDA, à garantia de eficácia e segurança (BRASIL,
1999).
O estudo da toxicologia moderna também abrange o desenvolvimento e a
utilização de técnicas que permitem a identificação de intoxicações em âmbito
laboratorial, bem como a aplicação de tratamentos capazes de reverter os danos
O médico alquimista Paracelso foi um cientista revolucionário que trouxe
valiosas contribuições para o estudo da toxicologia e farmacologia. Vale
a pena conhecer mais sobre sua história e suas teorias, que até hoje
embasam o estudo da interação e do efeito das substâncias químicas no
organismo.
VOCÊ O CONHECE?
celulares causados pela exposição a toxicantes.
Tendo em vista que essa exposição pode ocorrer em contextos variados, a
toxicologia se divide em áreas específicas, como podemos observar a seguir.
Estuda os efeitos nocivos advindos do uso médico de drogas,
fármacos e cosméticos.
Estuda os efeitos nocivos de substâncias químicas presentes
em alimentos.
Estuda os efeitos nocivos advindos do uso não médico de
drogas ou fármacos.
Estuda os efeitos nocivos de contaminantes ambientais em
organismos biológicos.
Toxicologia medicamentosa 
Toxicologia de alimentos 
Toxicologia social 
Toxicologia ambiental 
Toxicologia ocupacional 
Diante disso, praticada por profissionais diversos, como biólogos, biomédicos e
farmacêuticos, a toxicologiaconstitui um importante pilar na área das ciências
da saúde humana e ambiental.
Graças aos inúmeros incidentes do passado relacionados ao uso de substâncias
químicas com potencial toxicidade, foi possível elaborar o conhecimento acerca
dos mecanismos envolvidos no processo nocivo de uma intoxicação. Isso
possibilitou, por meio do entendimento molecular, o desenvolvimento de novas
ferramentas e metodologias aplicadas aos ensaios laboratoriais de avaliação de
toxicidade das diferentes substâncias químicas, fornecendo parâmetros
fundamentais para o estabelecimento do seu nível de segurança.
E por falar em parâmetros de segurança, vamos conhecer um caso que deixa
evidente o quanto os aspectos ligados à toxicidade são essenciais?
Acompanhe! 
A sulfanilamida é um fármaco antimicrobiano, pertencente ao grupo das
sulfonamidas, que apresentam ação bacteriostática. Na década de 1930, a
empresa americana Massengil era responsável pela fabricação desse fármaco
na forma de pó e comprimido, mas, para proporcionar uma melhor aplicação
pediátrica do antibiótico, foi idealizada a produção do medicamento como um
xarope.
Devido à baixa hidrossolubilidade da sulfanilamida, foi preciso encontrar um
solvente que ajudasse na formulação adequada. Paine (2017) menciona que, em
1937, descobriu-se que o fármaco tinha boa capacidade de dissolução em
dietilenoglicol, um solvente para diversas moléculas com baixa solubilidade em
água. Dessa maneira, desenvolveu-se a formulação do xarope de sulfanilamida
utilizando o dietilenoglicol. Entretanto, na época, ainda não existiam
regulamentações que exigissem a realização de ensaios de toxicidade para
garantir a segurança dos produtos farmacêuticos.
O xarope produzido chegou ao mercado e ficou conhecido como elixir de
sulfanilamida. Pouco tempo após a distribuição do medicamento, casos de
óbito, principalmente entre crianças, foram relacionados ao uso do produto.
Somente após os incidentes é que pesquisas conduzidas na Universidade de
Chicago evidenciaram a potencial de toxicidade do medicamento frente aos
1.1.2 Elixir de sulfanilamida
Estuda os efeitos nocivos de agentes contaminantes no
ambiente de trabalho.
animais de laboratório testados. Ela foi posteriormente atribuída ao ácido
oxálico, produto derivado do solvente utilizado na formulação, que provoca
danos renais severos (PAINE, 2017).
Figura 2 - Com os resultados, o elixir de sulfanilamida foi retirado de circulação
Fonte: Africa Studio, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a fotografia de um frasco de
xarope. O líquido está sendo derramado em uma
colher. No fundo, pode-se observar uma mesa
branca com diversos medicamentos, incluindo
comprimidos espalhados.
Os estudos aliados à ação da FDA fizeram com que o medicamento fosse
recolhido do mercado, mas muitos pacientes que mantiveram acesso ao produto
foram à óbito. Os relatos médicos acerca dos sinais e sintomas relatados pelos
pacientes intoxicados levaram ao conhecimento dos sinais provocados pela
intoxicação por dietilenoglicol, como dores abdominais, interrupção da micção,
náuseas e vômitos, cegueira, convulsões e, até mesmo, coma (PAINE, 2017). 
Conforme Paine (2017), o incidente foi tão impactante que o químico Harold
Watkins, responsável pela utilização do dietilenoglicol na preparação do xarope,
cometeu suicídio em 1939. Além disso, entre a comunidade científica e as
organizações reguladoras, surgiu um alerta quanto à segurança e proteção dos
consumidores no que dizia respeito aos produtos medicamentosos. Iniciou-se,
assim, a busca por melhores formas de realizar o controle da comercialização
desses produtos.
No entanto, se pensa que apenas esse caso ficou conhecido, também temos
outro que merece nossa atenção e análise. Trata-se do desastre da talidomida. 
O início da década de 1960 foi marcado pelo trágico evento envolvendo o uso da
talidomida. Introduzida no mercado em 1957 por uma indústria alemã como um
medicamento sedativo, a talidomida foi anunciada enquanto um produto
completamente seguro e atóxico, vendido sem prescrição médica.
Naquele momento, ainda não era sabido o grande problema que a substância
viria a causar no organismo, uma vez que os estudos sobre as reações adversas
provocadas por medicamentos eram muito escassos.
Tendo em vista que a talidomida era muito útil no combate a enjoos, ela
começou a ser prescrita para gestantes, com finalidade antiemética. Moro e
Invernizzi (2017) citam que, em 1959, médicos alemães começam a relatar um
aumento do número de nascimentos de crianças com determinada
malformação congênita, principalmente caracterizada pela ausência dos
membros superiores.
Assim, constatou-se a ocorrência de Focomegalia, uma síndrome que gera
aproximação ou encurtamento dos membros junto ao tronco do feto; e Amelia,
indicada pela ausência de braços e/ou pernas e ausência ou malformação dos
dedos das mãos e dos pés (PAINE, 2017).
1.1.3 Desastre da talidomida
O documentário Tá Faltando Alguma Coisa, promovido pela Associação
Brasileira dos Portadores da Síndrome da Talidomida (ABPST), retrata a
história da talidomida no Brasil e a luta pelos direitos dos que foram
vítimas dessa tragédia. Você pode assistir ao vídeo na íntegra clicando no
botão abaixo!
Acesse (https://www.youtube.com/watch?v=wdq02t6X_Os)
VOCÊ QUER VER?
https://www.youtube.com/watch?v=wdq02t6X_Os
Somente em 1961, a partir de pesquisas, levantou-se a possibilidade de que as
deformidades observadas nos neonatos estariam associadas ao uso da
talidomida pelas mães no período da gestação. Outras alterações foram
posteriormente observadas, como visuais, auditivas e problemas relacionados à
formação do coração e tubo digestório (PAINE, 2017).
Apenas após o nascimento de milhares de crianças afetadas pela talidomida —
as quais ficaram conhecidas como “bebês da talidomida” ou “geração da
talidomida” — a substância foi retirada do mercado mundial, no período de 1961
e 1962. No Brasil, a formalização da retirada do medicamento ocorreu em 1964.
Hoje, após a reintrodução, a substância é comercializada no país mediante um
controle especial e aplicada em casos extremamente específicos, conforme a
Resolução n. 11, de 22 de março de 2011, regulamentada pela ANVISA.
É inegável que, após o desastre, ficou evidente a necessidade de uma melhor
regulamentação acerca do uso seguro das substâncias químicas, incluindo
medicamentos. O mundo passou a olhar de forma diferente para os assuntos
regulatórios e cresceu a busca pelo desenvolvimento de metodologias
laboratoriais que fornecessem a possibilidade de identificar os perigos relativos
ao uso das substâncias químicas anteriormente à sua disponibilização no
mercado.
Com tudo isso, também se tornou incontestável a necessidade de estudos pós-
comercialização, a fim de identificar as reações adversas não observadas no
período de estudos pré-comercialização.
Para saber mais detalhes quanto aos desdobramentos dos casos das
vítimas da talidomida no Brasil, sugerimos a leitura do artigo A Tragédia
da Talidomida: a Luta pelos Direitos das Vítimas e por Melhor Regulação
de Medicamentos, escrito por Adriana Moro e Noela Invernizzi.O texto
está disponível no botão abaixo!
Acesse (https://www.scielo.br/pdf/hcsm/v24n3/0104-5970-hcsm-24-03-
0603.pdf)
VOCÊ QUER LER?
https://www.scielo.br/pdf/hcsm/v24n3/0104-5970-hcsm-24-03-0603.pdf
Pensando por esse viés, você saberia explicar como se dá a intoxicação?
Focaremos nessa temática a partir do próximo tópico. Confira o conteúdo!
Para compreendermos como a intoxicação se manifesta, é necessário
estabelecermos alguns conceitos-chave em relação ao processo. Diante disso,
Klaassen e Watkins III (2012) nos trazem que o toxicante é uma espécie química
que interage com alvos moleculares biológicos ou altera de forma significativa o
ambiente biológico no qual se encontra. A permanência do toxicante em dado
tecido, bem como a concentração nesse alvo, são fatores determinantes no
desencadeamento de alterações estruturais e funcionais das células afetadas.
Tais alterações resultam na manifestaçãoclínica da intoxicação, ou seja, nos
sinais e sintomas observados em função da exposição ao toxicante.
A figura a seguir pontua os diferentes estágios no desenvolvimento da
toxicidade: exposição ao toxicante, sua entrega aos tecidos suscetíveis,
interações moleculares possíveis e disfunção e/ou lesão celular resultantes.
1.2 Fases da intoxicação
Figura 3 - Estágios no desenvolvimento de toxicidade
Fonte: Elaborada pelo autor, baseada em KLAASSEN; WATKINS III, 2012.
#PraCegoVer
Na figura, temos uma ilustração mostrando o
fluxo de eventos que leva à geração de
toxicidade. No topo, está o toxicante. Abaixo,
seguimos com a “entrega”, representando o
primeiro passo do processo. Depois, temos a
“interação com molécula-alvo” e “alteração do
ambiente biológico”, indicando os efeitos
causados pelo toxicante sobre o tecido-alvo.
Segue-se com a “disfunção celular, lesão”, que
representa o resultado das interações citadas
anteriormente. Por fim, temos o “reparo
inapropriado e adaptação” indicando a
consequência da lesão celular sustentada. Os
últimos apontam para a “toxicidade”.
O conjunto desses processos define a magnitude da intoxicação, a extensão do
dano aos tecidos afetados, as manifestações clínicas observáveis e o grau de
reversibilidade da intoxicação. A seguir, abordaremos cada um desses
processos-chave de forma pontual, mas, antes, vamos realizar uma atividade
prática! 
1.2.1 Exposição ao toxicante
Os processos cinéticos e dinâmicos que
interagem para definir a disposição biológica
dos toxicantes são complexos e variam de
substância para substância. O estudo da
toxicidade é especialmente importante quanto
se trata de medicamentos, pois precisamos
definir as possíveis reações tóxicas associadas
ao uso de fármacos, tanto em dosagens
terapêuticas como no evento de superdosagem.
Nesse contexto, leia o artigo Efeitos Colaterais
Atribuídos ao Uso Indevido e Prolongado de
Benzodiazepínicos
(http://www.revistas.unifan.edu.br/index.php/Re
vistaICS/article/viewFile/234/177). Com base
nas informações descobertas a partir da leitura,
descreva as fases toxicocinética,
toxicodinâmica e clínica da intoxicação por
benzodiazepínicos. Não se esqueça de destacar,
também, os principais tratamentos para a
intoxicação. Depois, compartilhe com seus
colegas!
VAMOS PRATICAR?
http://www.revistas.unifan.edu.br/index.php/RevistaICS/article/viewFile/234/177
Uma das etapas mais clinicamente relevantes do processo de intoxicação é a
exposição ao toxicante. Sua importância consiste no fato de que é uma das
poucas etapas que podem ser controladas de forma específica. Se, por exemplo,
um indivíduo desenvolve uma reação alérgica ao tocar em uma planta, a simples
eliminação dessa exposição elimina completamente a toxicidade. Da mesma
forma, alergias ou intoxicações por medicamentos podem ser eliminadas
quando a exposição é interrompida.
Os principais sítios de exposição são a pele, os olhos e as mucosas (contato
direto com o toxicante), assim como o trato digestório (ingestão do toxicante), o
trato respiratório (inalação do toxicante) e a injeção, como mostrado na figura a
seguir. Cada uma dessas vias está sujeita à interação com diferentes tipos de
toxicantes, com distintos perfis físico-químicos.
Figura 4 - Principais vias de exposição a compostos tóxicos
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 631.
#PraCegoVer
Na figura, temos uma ilustração retratando um
homem com alguns dos órgãos internos
aparentes (cérebro, vias respiratórias, pulmões,
fígado, rins, ureteres e bexiga). Um comprimido
à esquerda, próximo à sua boca, simboliza a
ingestão de toxicantes. A fumaça em contato
com seu nariz, também à esquerda, simboliza a
inalação de toxicantes. Uma seringa com
conteúdo amarelo à direita simboliza a injeção
de toxicantes. Por fim, na região do antebraço,
temos a “absorção pela pele”, que representa
essa via de exposição.
Por exemplo, substâncias altamente lipossolúveis, ou seja, que têm alta
afinidade química por lipídeos, tendem a ser muito bem absorvidas após o
contato com a pele ou as mucosas, atravessando as barreiras físicas externas e
chegando à circulação sanguínea. Podemos mencionar nesse caso os
pesticidas, que penetram pela pele, acumulam-se nos tecidos — principalmente
no tecido adiposo — e causam toxicidade persistente a longo prazo (CLARKE et
al., 2018). 
Estudos recentes, como o de Hung et al. (2015), sugerem que anormalidades
nos sistemas nervosos central e periférico podem persistir por até cinco anos
após uma única exposição aguda a doses altas de certos pesticidas.
Alguns toxicantes comuns que exibem seu efeito por via oral (ingestão) são o
álcool, os medicamentos, algumas drogas de abuso — como as anfetaminas e
plantas — ou os produtos derivados de plantas (extratos, tinturas, drogas
vegetais etc.) (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Manahan (2013) complementa que os toxicantes mais comuns de exposição
respiratória, por sua vez, geralmente são poluentes ambientais ou ocupacionais,
como aerossóis de solventes, metais pesados, fumaça e material particulado
Foi atendido, em uma clínica particular, um cão mestiço com cinco meses
de idade apresentando salivação abundante, diarreia e hipertermia. Antes
do aparecimento das manifestações clínicas, a proprietária havia
administrado, por todo o corpo do animal, uma substância indicada por
uma casa agropecuária, já que o bichano tinha uma lesão de pele na
região da cabeça.
O produto era composto por diclorvós, um inseticida organofosforado,
cipermetrina, um inseticida piretróide, sulfadiazina de prata e alumínio
metálico. Os organofosforados têm como mecanismo principal de
toxicidade a inibição da acetilcolinesterase, enzima responsável pela
degradação de acetilcolina. Dessa forma, o animal apresentará sintomas
de hiperestimulação colinérgica. De fato, isso se constatou! No exame
físico, o animal apresentou tremores musculares, respiração ofegante,
miose, prostração, apatia e defecação involuntária, todos sintomas
condizentes com a síndrome colinérgica característica da intoxicação por
pesticidas.
Com base nos sinais clínicos e de posse da composição do produto
utilizado, a médica veterinária instituiu o tratamento para intoxicação por
inseticida organofosforado. Foi realizada a administração de atropina (um
antagonista de receptores colinérgicos que impede a estimulação
exacerbada, revertendo os sintomas principais), fluidoterapia intravenosa
e banho.
O animal ficou cinco dias internado e teve alta após exibir recuperação
parcial dos sintomas mais importantes.
A intoxicação acidental de animais domésticos por pesticidas é uma
ocorrência corriqueira, e a informação e educação da comunidade a
respeito dos perigos do contato direto do animal com essas substâncias
deve ser priorizado.
ESTUDO DE CASO
oriundo da queima de carvão e combustíveis fósseis, resíduos do
processamento na indústria metalúrgica, entre outros.
Os processos envolvidos na chegada do toxicante aos tecidos são
conjuntamente conhecidos como toxicocinética do composto, ou seja,
efetivamente, seu movimento pelos diversos compartimentos biológicos. Após
sua chegada a tecidos-alvo específicos, essa espécie química interage com
moléculas biológicas (proteínas, membrana plasmática e DNA) e elicita
respostas a nível celular. Essa etapa do processo é conhecida como
toxicodinâmica, essencialmente o efeito deletério que o toxicante exerce sobre
dado tecido. Tais conceitos serão explorados em detalhes na sequência.
Continue a leitura!
Assim como no estudo da farmacologia, entender a disposição de uma espécie
química é fundamental para que possamos compreender as consequências da
sua presença nos compartimentos biológicos, sejam elas majoritariamente
positivas (fármacos, cuja finalidade é curativa), sejam elas negativas (toxicantes,
cuja presença leva ao dano e à lesão).
A figura a seguir ilustra os inúmeros “caminhos biológicos” que podem ser
percorridos por uma substância química, passando pelos grandes processos de
exposição, absorção, distribuição e eliminação. 
1.2.2 Toxicocinética: “movimento”do toxicante pelo
organismo
Figura 5 - Rotas de absorção, distribuição e excreção de toxicantes no organismo
Fonte: Elaborada pelo autor, baseada em KLAASSEN; WATKINS III, 2012.
#PraCegoVer
Na figura, temos uma ilustração mostrando os
diversos caminhos que uma substância pode
percorrer no organismo, desde a sua entrada até
a sua eliminação. No topo, estão descritas as
diferentes vias de exposição (ingestão, inalação,
intravenosa, intraperitonial, subcutânea,
intramuscular e dérmica). Em cada via, uma seta
indica sua chegada ao compartimento
circulatório central (sangue e linfa). Deste, saem
setas retratando a distribuição da substância em
direção aos tecidos periféricos (fígado, rins,
pulmões, tecidos moles, ossos e gordura). São
mostradas, ainda, na porção inferior, as vias
eliminatórias que se encarregam de retirar a
substância do organismo (fezes, urina, ar
expirado e secreções).
Diferentes vias de exposição proporcionam a absorção do toxicante por distintos
pontos de entrada, como já discutimos anteriormente: pelo intestino, se ingerido;
pela microcirculação alveolar, se inalado; pelo contato direto com vasos
sanguíneos, se injetado (picada de inseto ou mordida de cobra, por
exemplo)...Assim sendo, nessa etapa, é importante relembrarmos que
substâncias veiculadas por via endovenosa não sofrem absorção, pois são
colocadas diretamente no interior do compartimento circulatório (KLAASSEN;
WATKINS III, 2012). 
A cinética de absorção de um toxicante, ou seja, o quão rápida e completa será
sua absorção, estará sempre relacionada às suas características moleculares,
principalmente seu peso molecular e sua lipossolubilidade. Além disso, as
características do sítio de exposição (vascularização, integridade das barreiras
teciduais etc.) também podem modular o processo absortivo.
Após a absorção, o toxicante circula pelos compartimentos sanguíneo e/ou
linfático, os quais irão carregá-lo aos tecidos periféricos. A distribuição do
toxicante aos tecidos proporcionará sua interação com alvos moleculares,
podendo ocasionar a toxicidade inerente à substância em questão. Olson (2014)
menciona que alguns dos tecidos importantes aos quais o toxicante pode ser
distribuído são o fígado, os rins, os pulmões, o coração, os ossos, o cérebro, os
olhos e o tecido adiposo. Contudo, praticamente qualquer tecido ou
compartimento biológico é passível de toxicidade, contanto que haja toxicante
suficiente nele.
Durante a sua compartimentalização tecidual, a biodisponibilidade efetiva do
toxicante estará sujeita a uma série de fatores, tanto inerentes à substância
quanto inerentes ao indivíduo, conforme notamos com o recurso a seguir.
Dose, via de exposição e cronicidade
A dose do toxicante e sua via de exposição, bem como a
cronicidade desta, controlarão a concentração
efetivamente circulante do agente em dado momento.
Propriedades físico-químicas do toxicante
Também precisamos considerar o tamanho e peso
molecular, a lipossolubilidade eo pKa (grau de ionização).
Fatores de suscetibilidade individual
Sexo, idade, peso, composição corpórea (percentual de
gordura corporal), polimorfismos genéticos específicos
(diferenças étnicas) e até o uso de certos medicamentos
precisam ser analisados.
Já alguns fatores pontuais podem influenciar na distribuição de diferentes
toxicantes. Um dos principais — fator recorrente que vimos nas etapas
anteriores — é a lipossolubilidade da substância. Moléculas altamente
lipossolúveis tenderão a atravessar barreiras teciduais com facilidade,
difundindo-se prontamente e se acumulando nos tecidos periféricos
(KLAASSEN; WATKINS III, 2012).
A taxa de ligação do toxicante a proteínas plasmáticas também é um fator
relevante: substâncias de caráter ácido, por exemplo, tendem a se ligar
fortemente a proteínas plasmáticas como a albumina, distribuindo-se, portanto,
em menor quantidade aos tecidos (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Com isso em mente, podemos entender que alguns dos tecidos referidos
anteriormente são responsáveis por processos eliminatórios (fígado e rins, por
exemplo),ou seja, são órgãos especializados no processamento químico e na
excreção de xenobióticos de forma geral.
A biotransformação e eliminação dos toxicantes, realizadas por esses órgãos,
são etapas fundamentais que determinam a duração e magnitude de uma
intoxicação. Essencialmente, quanto mais rapidamente o organismo consegue
"jogar fora" uma substância nociva, menor será o dano ocasionado pela sua
permanência nos compartimentos biológicos.
É importante termos em mente que a biotransformação hepática tem como
principal objetivo converter o toxicante em derivados menos lipofílicos, com
maior afinidade por água e mais passíveis de compartimentalização nos túbulos
renais e na eliminação urinária. Diferentes compostos são submetidos à ação de
uma multitude de enzimas hepáticas, sendo processados quimicamente de
diversas formas.
O termo xenobiótico é utilizado para designar qualquer substância de
origem exógena a um sistema biológico que está em contato com ele.
Tanto o princípio ativo de um medicamento (uma substância “boa”)
quanto o veneno de uma planta (uma substância "ruim") podem ser
denominados xenobióticos.
VOCÊ SABIA?
De maneira geral, as reações químicas às quais um xenobiótico pode ser
submetido são divididas em reações de fase 1 e fase 2.
Em função de características químicas do xenobiótico, contudo, esse processo
de metabolização pode ser dificultado. Isso se deve ao fato de que ele depende
da atividade de enzimas hepáticas específicas, as quais podem ter baixa
afinidade por certas moléculas tóxicas em virtude da sua estrutura
tridimensional.
As reações de fase 1 são as mais simples e
envolvem adição ou abstração de grupos
funcionais da molécula, sempre com o intuito de
torná-la mais hidrossolúvel. Alguns exemplos
são a oxidação (adição de oxigênio a ligações,
resultando na formação de hidroxilas ou
carbonilas), hidrólise (quebra de ligações da
molécula na presença de água, geralmente
envolvendo a abertura de anéis ou degradação e
amidas ou ésteres) e epoxidação (redução de
ligações duplas mediadas pela adição de
oxigênio e formação e um grupo epóxido
altamente polar).
As reações de fase 2 são metabolicamente mais
complexas e geralmente envolvem a conjugação
de metabólitos de fase 1 em moléculas
endógenas. Uma das reações mais comuns é a
glicuronidação, que consiste da conjugação de
metabólitos ao ácido glicurônico, uma molécula
volumosa e altamente hidrofílica. O glicuronídeo
resultante é um derivado muito hidrossolúvel e,
na maioria das vezes, inativo da molécula
original, sendo facilmente eliminado por via
renal.
Fase 1 
Fase 2 
Outro fator que vale destacar é o alto grau de variabilidade genética ao qual os
processos metabólicos estão sujeitos. As enzimas hepáticas responsáveis por
esses processos, pertencentes à chamada superfamília do citocromo P450, são
codificadas por genes muito passíveis de mutações pontuais. Katzung e Trevor
(2017) nos trazem que essa plasticidade gênica faz com que cada uma das
enzimas seja capaz de reconhecer substratos distintos, ou seja, uma única
enzima dessa família pode reconhecer e interagir com diversas moléculas
diferentes.
No entanto, essa mesma plasticidade gênica pode levar a polimorfismos
genéticos que afetam sua atividade negativamente: certas mutações podem
incorrer, por exemplo, em perda parcial ou total da atividade de uma dessas
enzimas, o que tornará o indivíduo portador da mutação muito mais suscetível
ao desenvolvimento de toxicidade por moléculas que deveriam ser reconhecidas
e processadas pela enzima "defeituosa".
Uma situação como essa se observa em função de um polimorfismo enzimático
prevalente em populações asiáticas que afeta a atividade da enzima de álcool
desidrogenase. A alteração torna esses indivíduos mais suscetíveis aos efeitos
tóxicos decorrentes da ingestão de álcool etílico, ao passo que o etanol será
muito lentamente convertido a aldeído acético (WECKWERTH et al., 2021).
Por fim, um xenobiótico deve ser efetivamente eliminado do organismo,o que
pode ser feito por duas vias principais, dependendo do caráter químico da
molécula: via hepatobiliar e via renal.
Moléculas lipossolúveis e pouco biotransformadas tendem a ser eliminadas por
viahepatobiliar, secretadas ao intestino e eliminadas pelas fezes. Tais
substâncias têm afinidade pelos sais biliares produzidos pelo fígado — os sais
biliares são sintetizados a partir do colesterol, logo, são inerentemente lipofílicos
— e podem ser compartimentalizados e secretados juntamente à bile ao
intestino delgado. O toxicante, na luz intestinal, poderá ser eliminado pelas
fezes. O principal problema inerente a essa via é a alta taxa de reabsorção do
composto, o qual pode facilmente interagir com a mucosa intestinal, retornar ao
compartimento sanguíneo ou linfático, recircular e elicitar novamente sua
toxicidade (KATZUNG; TREVOR, 2017).
Em contrapartida, compostos que sofrem metabolização hepática, sendo
convertidos em derivados mais hidrossolúveis — ou seja, menos lipofílicos —,
serão majoritariamente eliminados por via renal. O pH e volume urinários, bem
como a presença concomitante de outras substâncias, são possíveis
interferentes no processo de depuração renal do toxicante e seus metabólitos,
podendo aumentar ou diminuir sua eliminação. Alterações propositais e
controladas do pH urinário podem, inclusive, ser empregadas como estratégia
terapêutica para acelerar a reversão da intoxicação por certas substâncias.
Uma visão geral dos processos delineados está demonstrada na figura a seguir,
que resume o equilíbrio dos processos cinéticos, os quais, de alguma forma,
favorecem e aumentam (à esquerda) ou dificultam e reduzem (à direita) a
chegada do toxicante ao tecido-alvo. Observe!
Figura 6 - Representação esquemática do trajeto do toxicante, desde a exposição até o tecido-alvo
Fonte: Elaborada pelo autor, baseada em KLAASSEN; WATKINS III, 2012.
#PraCegoVer
Na figura, temos uma ilustração demonstrando a
chegada do toxicante a um tecido-alvo
específico. No topo, estão delineados os
possíveis sítios de exposição do toxicante (pele,
sistema digestório, sistema respiratório, local de
injeção/mordida e placenta). No centro, uma
seta indica a liberação do toxicante do sítio de
exposição em direção ao tecido-alvo. Ao longo
da seta, estão ordenados os fatores que
aumentam (à esquerda, incluindo absorção,
distribuição em direção ao alvo, reabsorção e
toxificação) ou diminuem (à direita, incluindo
eliminação pré-sistêmica, distribuição para
longe do alvo, excreção e detoxificação) a
quantidade da substância que poderá chegar ao
destino.
Agora que já sabemos como um toxicante pode se difundir pelos diferentes
compartimentos biológicos em um organismo e quais os fatores principais que
regulam essa cinética, podemos partir para o próximo ponto fundamental da
toxicologia: entender como um toxicante pode modificar células, tecidos e
compartimentos com os quais ele interage quimicamente (toxicodinâmica). 
A forma como diferentes toxicidades se manifestam e seus desdobramentos
clínicos estão intimamente relacionados aos alvos moleculares com os quais o
agente tóxico interage. Esses alvos podem ser proteínas, lipídeos ou ácidos
nucleicos. Ainda, determinados compostos podem ter maior afinidade por
moléculas ou estruturas de organelas específicas, como mitocôndrias, núcleo,
retículo endoplasmático ou lisossomos (KATZUNG; TREVOR, 2017).
O álcool etílico, por exemplo, atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e
interage com receptores de GABA no sistema nervoso central, causando
ativação sustentada e levando à depressão neuronal característica da
intoxicação etílica. Certos toxicantes ambientais ou industriais, como pesticidas
e ftalatos, podem ser disruptores endócrinos, ativando ou bloqueando a
sinalização hormonal a nível da síntese, secreção ou receptores de hormônios, o
que leva a desequilíbrios fisiológicos importantes. Ademais, substâncias como o
cianeto e as espécies reativas de oxigênio ou nitrogênio (EROs e ERNs) podem
agir bloqueando proteínas mitocondriais ou danificando membranas,
componentes primordiais da homeostase celular (KLAASSEN; WATKINS III,
2012).
As consequências da exposição a diferentes toxicantes podem se manifestar
em um espectro variado de efeitos indesejáveis. Vamos conhecê-los?
1.2.3 Toxicodinâmica: efeitos do toxicante nos tecidos e
sistemas
Dado agente químico pode causar uma reação alérgica ou de
hipersensibilidade, como glúten, frutos do mar, contato com
certas mucilagens de plantas ou saliva veiculada pela picada de
um inseto.
Alergias  
São reações geneticamente anormais à dada substância
química, mas que se manifestam de forma similar em
diferentes indivíduos.
A maioria das substâncias exibe sua toxicidade de forma
imediata ou a curto prazo, como a necrose hepática decorrente
da sobredosagem de paracetamol, que se instala dentro de
duas horas após a ingestão. Outros compostos levam ao
desenvolvimento de toxicidade a longo prazo, como a
exposição continuada a agentes carcinogênicos, o que pode
incorrer um período de latência de muitos anos antes do
aparecimento de tumores.
Alguns efeitos tóxicos são reversíveis, enquanto outros são
irreversíveis. O fígado, por exemplo, tem alta capacidade
regenerativa, portanto, a degeneração hepática decorrente de
uma intoxicação pode ser revertida. A neurotoxicidade, contudo,
é grandemente irreversível em função da baixa capacidade
regenerativa e proliferativa da maioria dos neurônios.
Idiossincrasias 
Efeito imediato ou tardio  
Reversibilidade  
Agora, antes de prosseguirmos com nossos estudos, vamos realizar uma
atividade para fixar os conhecimentos adquiridos até o momento? Acompanhe a
proposta de exercício na sequência e responda da melhor maneira possível!
Podemos definir um veneno como um agente capaz de
desencadear uma resposta prejudicial no sistema biológico.
Praticamente todas as substâncias químicas conhecidas têm o
potencial de produzir lesão ou morte, caso estejam presentes no
organismo em quantidade suficiente. Além da dosagem e da via
de exposição, o tempo também é definitivo na geração dos seus
efeitos.
Diante desse contexto, com base em nossos estudos a respeito
dos efeitos tóxicos, analise as afirmativas a seguir.
I. A idiossincrasia se refere a uma reação geneticamente
anormal a determinada substância.
II. Os efeitos tóxicos que ocorrem ou se desenvolvem
rapidamente após a administração única de uma substância são
chamados de efeitos tóxicos imediatos.
(ATIVIDADE NÃO PONTUADA)
TESTE SEUS CONHECIMENTOS
Retomando nosso conteúdo, a próxima figura demonstra de forma simplificada a
interação de um toxicante com um alvo biológico, destacando as características
importantes dessa molécula-alvo (1), os diferentes mecanismos por meio dos
quais a resposta tóxica é gerada (2) e os resultados da interação (3).
III. Se um toxicante produz lesão patológica em determinado
tecido, o efeito tóxico será irreversível, independentemente da
capacidade de regeneração do tecido.
IV. A tolerância reflete uma resposta exacerbada ao efeito tóxico
de uma substância química, resultante de uma exposição prévia
a essa substância.
Está correto o que se afirma em: 
a. I e III.
b. I e II.
c. II, III e IV.
d. I, II e IV.
e. III e IV.
VERIFICAR
Figura 7 - Esquema da interação entre toxicante e alvo molecular
Fonte: Elaborada pelo autor, baseada em KLAASSEN, 2001.
#PraCegoVer
Na figura, temos uma ilustração demonstrando a
ligação do toxicante ao alvo molecular. O
toxicante é encaixado no seu alvo. Apontando
para essa construção central, estão três caixas-
seta contendo informações sobre o processo. A
superior traz o texto “características do alvo:
reatividade, acessibilidade, função crítica”,
acompanhado do numeral arábico 1. A inferior
traz o texto “tipos de reação: ligação não
covalente, ligação covalente, abstração de
hidrogênio, transferência de elétrons, atividade
enzimática”, acompanhado do numeral arábico
2. Já a caixa à direita traz o texto “resultados:
disfunção, destruição, despreparo”,
acompanhadodo numeral arábico 3.
As características do alvo determinam como e com quais toxicantes ele poderá
interagir com maior facilidade e afinidade. Alvos altamente reativos (lipídeos de
membrana) e prontamente acessíveis (proteínas transmembranares) serão, de
maneira geral, mais afetados por toxicantes. Alvos com papel crítico para a
função celular correta (enzimas e proteínas de citoesqueleto) serão mais
implicados no aparecimento de toxicidades deletérias (KLAASSEN; WATKINS III,
2012). 
O mecanismo da interação toxicante-alvo é um determinante da extensão do
dano celular e de sua reversibilidade. A ligação não covalente entre o agente
químico e seu alvo (tubocurarina e receptores de acetilcolina) implicará em uma
toxicidade reversível, enquanto a formação de ligações covalentes (metais
pesados e DNA) implicará em toxicidade irreversível a nível do alvo.
A abstração (retirada) de hidrogênios da estrutura molecular do alvo, bem como
reações de transferência de elétrons, são comumente observadas na ação de
radicais livres de oxigênio e nitrogênio sobre lipídeos e proteínas. Essas
interações implicam no dano às estruturas afetadas e na formação de
biomoléculas reativas que poderão perpetuar e amplificar o dano celular. Em
outras palavras, o dano oxidativo à biomolécula gera derivados radicalares
reativos desta, os quais atacam e danificam outras biomoléculas (KLAASSEN;
WATKINS III, 2012).
As reações enzimáticas correspondem, principalmente, à ação de toxinas
bacterianas ou venenos animais de origem peptídica (toxina diftérica, toxina
botulínica e venenos de cobra). Essas moléculas atuam clivando ou alterando a
estrutura de proteínas intracelulares, tornando-as inativas e bloqueando
processos secundários dependentes das moléculas afetadas. Por exemplo, a
toxina botulínica cliva uma proteína de membrana responsável pela liberação de
acetilcolina nas junções neuromusculares. Em virtude disso, a liberação de
acetilcolina cessa, e a fibra muscular afetada é paralisada.
As diferentes interações toxicante-alvo podem resultar em diferentes danos
celulares. Klaassen e Watkins III (2012) citam que o agente químico pode causar
a disfunção celular por meio da ativação excessiva ou do bloqueio de receptores
farmacológicos, da modificação da estrutura tridimensional de proteínas
(levando à perda de função) ou da formação de adutos (complexos) com o DNA,
com consequentes erros de pareamento durante a replicação. Qualquer uma
dessas disfunções celulares, quando exacerbadas, podem levar à morte celular.
O resultado destrutivo é ocasionado por fenômenos como a formação de
ligações cruzadas (crosslinking) de proteínas e DNA por intermédio do toxicante
(por exemplo, mostardas nitrogenadas e metais pesados como chumbo ou
platina), levando a quebras na dupla-fita e subsequente fragmentação do DNA.
A degradação peroxidativa de fosfolipídeos de membrana por radicais livres e a
hidrólise de proteínas por toxinas enzimáticas também são resultados
destrutivos. Eventos destrutivos a nível de alvos moleculares tendem a levar a
célula afetada à morte, sendo responsáveis por danos teciduais extensos e,
muitas vezes, irreversíveis (KLAASSEN; WATKINS III, 2012).
Por fim, o desreparo é um aspecto interessante entre as consequências
moleculares observáveis a partir da interação toxicante-alvo. Frente a qualquer
tipo de dano, uma célula tende a seguir por um de dois caminhos: ocorrerá a
ativação de mecanismos de reparo ou de mecanismos de morte celular.
Em alguns casos, porém, o reparo é dificultado ou impossibilitado pelos efeitos
do próprio toxicante, como a inativação de genes de reparo por agentes
genotóxicos, a exemplo de cloretos de alquila, benzeno e certas toxinas naturais,
É surpreendente que uma toxina peptídica tão complexa quanto a
botulínica seja produzida pela bactéria Clostridium botulinum, um ser
estruturalmente simples. Ainda mais surpreendente é o emprego da
toxina botulínica em procedimentos estéticos e médicos, embora seja um
toxicante excepcionalmente potente. O vídeo A Hipótese do Mecanismo
de Ação de Botox mostra de forma simplificada e concisa a ação
molecular da toxina botulínica e sua aplicação na enxaqueca. Para
assistir o vídeo por completo, clique no botão abaixo!
Acesse (https://www.youtube.com/watch?v=vNdU4hoiN_k)
VOCÊ QUER VER?
https://www.youtube.com/watch?v=vNdU4hoiN_k
como a aflatoxina e a griseofulvina (OLSON, 2014). Na ausência do reparo, as
células danificadas deverão seguir para a ativação de processos de interrupção
da replicação e indução da morte celular.
Contudo, esses processos também podem estar desregulados como
consequência do agente tóxico. Quando nem processos de reparo, nem de
morte, nem de interrupção do ciclo celular são devidamente ativados, a célula
danificada (a níveis estrutural, proteico e genético) permanecerá viva e poderá
continuar se replicando.
Vamos responder mais um exercício que nos ajudará na compreensão do
conteúdo estudado até aqui? Confira a proposta na sequência e responda
corretamente!
O tempo de meia vida representa aquele período necessário
para que a concentração plasmática de uma substância seja
reduzida pela metade. Essa redução representa processos
globais de eliminação da substância (metabolização hepática e
excreção renal). Nesse sentido, considerando o contexto e
nossos estudos, suponha que um toxicante com tempo de meia
vida de seis horas é administrado a cada seis horas.
Com base no exposto, pensando no que estudamos até aqui,
analise as afirmativas a seguir e a relação proposta entre elas.
(ATIVIDADE NÃO PONTUADA)
TESTE SEUS CONHECIMENTOS
Os profundos desequilíbrios bioquímicos e gênicos instalados na célula serão
exacerbados a cada ciclo replicativo, em função do acúmulo contínuo de erros
no pareamento, da duplicação e transcrição do DNA. As células geradas a partir
desse conjunto de fenômenos recebem o nome de neoplásicas, enquanto a
expansão das populações neoplásicas, com acúmulo cada vez mais
pronunciado de mutações genéticas e disfunções metabólicas, leva à formação
de um tumor (KLAASSEN; WATKINS III, 2012; KATZUNG; TREVOR, 2017).
A figura a seguir nos mostra, de forma resumida, o desenvolvimento da
tumorigênese como consequência da exposição a certos agentes químicos.
I. O nível tóxico não será alcançado, independentemente de
quantas doses sejam administradas. 
PORQUE
II. O produto químico é eliminado do corpo antes de a próxima
dose ser administrada.
Agora, assinale a alternativa correta.
a. As afirmativas I e II são proposições falsas.
b. A afirmativa I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição
verdadeira.
c. As afirmativas I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma
justificativa da I.
d. As afirmativas I e II são proposições verdadeiras, mas a II não
é uma justificativa da I.
e. A afirmativa I é uma proposição verdadeira, e a II é uma
proposição falsa.
VERIFICAR
Figura 8 - Mecanismo de tumorigênese mediado por agentes tóxicos
Fonte: Elaborada pelo autor, baseada em KLAASSEN, 2001.
#PraCegoVer
Na figura, temos uma ilustração da ação
carcinogênica de toxicantes. No topo,
encontramos o agente tóxico com o texto “dano
ao DNA”. Setas sequenciais o ligam aos textos
“replicação do DNA” e “mutação”. Duas setas
partem da etapa de mutação indicando os textos
“ativação de oncogenes” e “inativação de genes
supressores de tumor”. Por fim, temos o texto
“transformação celular neoplásica”. Este leva ao
texto “tumor”. À esquerda, uma caixa de texto
vertical apresenta o texto “sobrevivência”,
comunica-se com os textos centrais por setas
interceptadas pela palavra “reparo”. À direita,
outra caixa de texto vertical apresenta o texto
“morte celular”. Esta se comunica com o
diagrama central da mesma forma. Outras setas
tracejadas ligam a caixa inicial aos textos
“replicação do DNA”, “morte celular” e
“transformação celular neoplásica”.
Determinados genes são fundamentais no controle de mecanismos replicativos
e de morte celular frente aos efeitos de toxicantes. Um dos principais é o gene
que codifica a proteína supressorade tumor p53, cuja ação é fundamental para
mediar o reparo celular e, quando necessário, levar uma célula danificada à
morte. Inclusive, mutações de p53 são encontradas em mais de 50% de todos os
tumores humanos, fator predisponente à manifestação de carcinogenicidade
mediada pela ação de agentes tóxicos.
Dependendo do tecido principal afetado pela ação de um agente tóxico, assim
 como o tipo de dano desencadeado, as consequências clínicas da intoxicação
— isto é, aquilo que podemos observar ou medir no indivíduo — podem variar.
Contudo, algumas manifestações características são observáveis e, de forma
geral, recorrentes em diversas intoxicações.
1.2.4 Desdobramentos clínicos da intoxicação
Os veteranos da Guerra do Golfo, de 1991, até
hoje sofrem de uma série de sintomas, como
fadiga, dor muscular e problemas cognitivos
acompanhados de perda de memória, cuja
causa e origem permanecem desconhecidas. A
coleção desses sintomas é chamada de
síndrome da Guerra do Golfo, sendo que
existem diversas hipóteses dos motivos que
podem ter levado ao seu aparecimento nesses
indivíduos, inclusive a exposição a certos
toxicantes durante a batalha.
A série Diagnóstico, disponível na Netflix, tratou
dessa síndrome no episódio 3 da primeira
temporada. Assista ao episódio proposto,
pesquise na literatura científica e depois
descreva as possíveis causas da síndrome da
Guerra do Golfo, com especial atenção aos
agentes químicos envolvidos.
VAMOS PRATICAR?
Um exemplo dessas manifestações recorrentes é a lesão hepática. Esta pode
ser causada como consequência direta da ação de um agente tóxico (por
exemplo, a necrose hepática causada pela sobredosagem de paracetamol) ou
decorrente da sobrecarga hepática causada pelo caráter químico do toxicante
(por exemplo, a hepatite e esteatose a longo prazo, causadas pela intoxicação
crônica por pesticidas de difícil metabolização e eliminação). Outros órgãos
afetados dessa mesma forma são os rins. Alguns toxicantes são diretamente
nefrotóxicos, mas muitos exercem toxicidade renal indireta em função da
sobrecarga sofrida pelo órgão de forma sustentada na tentativa de eliminar o
agente.
Algumas condições clínicas são inerentes a diferentes vias de exposição.
Exemplos disso são o desenvolvimento de asma e outras doenças respiratórias
decorrentes da exposição a poluentes do ar (fumaça, gases e vapores de
solventes) ou a inflamação persistente do trato intestinal em função da ingestão
crônica de baixas quantidades de agentes tóxicos (contaminantes de água, por
exemplo, como metais pesados, solventes etc.).
A neurotoxicidade é uma condição inerente à exposição a toxicantes
lipossolúveis, os quais atravessam com facilidade a barreira hematoenfefálica
(BHE) e afetam os tecidos cerebral e neuronal de forma geral.
As manifestações clínicas da neurotoxicidade podem ser variadas, dependendo
das vias de neurotransmissão que são preferencialmente afetadas por
diferentes toxicantes. Algumas das mais comuns são citadas a seguir.
Sínd
rom
e
coli
nér
gica 
1
Efeit
os
dop
ami
nér
gico
s e
hist
ami
2
A toxicidade reprodutiva é uma manifestação comumente associada a
toxicantes mutagênicos ou que tendem a se acumular em tecidos altamente
proliferativos. O dano genético aos gametócitos durante sua maturação e a
disrupção desses mesmos mecanismos de maturação estão associados à
geração de gametas geneticamente ou morfologicamente defeituosos.
Alterações morfológicas dos gametas nos homens estão ligados à infertilidade.
Alguns dos agentes químicos implicados em toxicidade reprodutiva
(principalmente infertilidade masculina) são álcool, metais pesados como
cádmio e chumbo (exposição ocupacional na metalurgia) e óxido de etileno
(exposição a desinfetantes hospitalares e certas resinas).
A toxicidade endócrina, assim como a reprodutiva, pode ser ocasionada por uma
série de compostos agindo por mecanismos diversos. Ela está associada a
distúrbios do equilíbrio de hormônios, em função da disrupção de receptores
hormonais, lesão de tecidos secretores ou disrupção direta de processos de
síntese, secreção, transporte ou degradação do hormônio. Os hormônios mais
afetados por toxicantes comuns são os sexuais, tireoidianos e o cortisol.
Alguns dos principais agentes químicos responsáveis pela disrupção endócrina
são dioxinas (resíduo da produção de herbicidas), perclorato (resíduo industrial),
ftalatos e bisfenol A (componentes do processamento de plásticos, presentes
em algumas embalagens) (KLAASSEN; WATKINS III, 2012).
A preocupação com a contaminação de alimentos por bisfenol A (BPA) nos
últimos anos motivou mudanças legislativas, impondo restrições ao uso na
produção de recipientes plásticos destinados ao transporte e armazenamento
de alimentos, que devem, agora, ser livres da substância (BPA-free). O
aquecimento de água ou alimentos em recipientes plásticos contendo BPA foi
constatado como fator importante na veiculação do toxicante (VANDENBERG;
HUNT; GORE, 2019).
Até aqui, pudemos perceber que os diversos sistemas podem sofrer o impacto
da intoxicação de formas diferentes, por meio de mecanismos distintos, os
quais são modulados pelos aspectos relacionados à exposição e às
características químicas do agente toxicante. Agora, antes de finalizarmos
nosso material, vamos realizar uma última atividade prática!
nér
gico
s 
As consequências da exposição a um toxicante
podem ser vistas de maneira simples por
bioensaios de toxicidade realizados com
sementes. Podemos fazer isso em casa,
utilizando uma variação do simples experimento
de germinação do feijão em algodão. Para tanto,
forre o fundo de dois copos plásticos com
algodão hidrófilo e coloque um feijão em cada
copo. Cubra as sementes parcialmente com o
algodão. Marque um deles como "controle" e
outro como "teste". Os dois copos devem ser
mantidos em um local fresco, sem incidência
direta de luz solar.
O algodão do copo de controle deverá ser
umedecido diariamente com água filtrada,
enquanto o algodão do copo de teste deverá ser
umedecido diariamente com uma solução de
hipoclorito de sódio a 1,0%, preparada pela
mistura de partes iguais de água sanitária
comercial e água filtrada (por exemplo, 5 mL de
água sanitária e 5 mL de água filtrada).
Acompanhe o crescimento das plantas ao longo
de 72 horas (três dias).
Houve diferença no ritmo de crescimento e no
tamanho final após esse período? A que
podemos atribuir essa diferença na germinação
em cada copo?
VAMOS PRATICAR?
Chegamos ao fim da primeira unidade da disciplina Análises Toxicológicas. Aqui,
pudemos aprender quanto aos aspectos fundamentais da toxicologia, desde o
seu histórico e desenvolvimento enquanto ciência até os principais aspectos
bioquímicos das interações toxicante-alvo e a manifestação da intoxicação. 
Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
CONCLUSÃO
conhecer um breve histórico da toxicologia;
compreender alguns dos eventos toxicológicos
importantes ao longo da história;
identificar as principais vias de exposição a toxicantes;
analisar as principais maneiras pelas quais os toxicantes
podem agir;
conhecer as consequências principais dos danos celular e
tecidual.
Clique para baixar conteúdo deste tema.
A HIPÓTESE do mecanismo de ação de botox. [S. l.], 17 jan. 2013. 1 vídeo
(3 min). Publicado pelo canal Pixel Friends. Disponível em:
https://www.youtube.com/watch?v=vNdU4hoiN_k
(https://www.youtube.com/watch?v=vNdU4hoiN_k). Acesso em: 16 maio
2021.
BRASIL. Lei n. 9782, de 26 de janeiro de 1999. Define o Sistema Nacional
de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e
dá outras providências. Brasília: Congresso Nacional, 1999. Disponível
em: http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l9782.htm
(http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l9782.htm). Acesso em: 16
maio 2021.
BRASIL. Ministério da Saúde. Resolução n. 11, de 22 de março de 2011.
Dispõe sobre o controle da substância talidomida e do medicamento que
a contenha. Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária, 2011.
Disponível em:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2011/res0011_21_03_2011.html
(http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2011/res0011_21_03
_2011.html). Acesso em: 14 maio 2021.
CLARKE, J. F. et al. Dermal absorption of pesticide residues. Chemical
Research in Toxicology, [s. l.], v. 31, n. 12, p. 1356-1363, dez. 2018.
Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30468381/
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30468381/). Acesso em: 14 maio
2021.
HUNG, D. Z. et al. The long-term effects of organophosphates poisoning
as a risk factor of CVDs: a nationwide population-based cohort study.
PLoS ONE, [s. l.], v. 10, n. 9, set. 2015. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4560399/
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4560399/). Acesso em:
14 maio 2021.
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed.
Porto Alegre: AMGH, 2017.
Referências
https://www.youtube.com/watch?v=vNdU4hoiN_k
http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l9782.htm
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2011/res0011_21_03_2011.html
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30468381/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4560399/
KLAASSEN, C. D. Casarett & Doull's toxicology: the basic science of
poisons. 6. ed. Nova York: McGraw-Hill, 2001.
KLAASSEN, C. D.; WATKINS III, J. B. Fundamentos em toxicologia de
Casarett e Doull. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
MANAHAN, S. E. Química ambiental. 9. ed. Porto Alegre: Bookman, 2013.
MORO, A.; INVERNIZZI, N. A tragédia da talidomida: a luta pelos direitos
das vítimas e por melhor regulação de medicamentos. Ciências & Saúde,
Rio de Janeiro, v. 24, n. 3, p. 603-622, jul./set. 2017. Disponível em:
https://www.scielo.br/pdf/hcsm/v24n3/0104-5970-hcsm-24-03-0603.pdf
(https://www.scielo.br/pdf/hcsm/v24n3/0104-5970-hcsm-24-03-
0603.pdf). Acesso em: 14 maio 2021.
NUNES, B. S.; BASTOS, F. M. Efeitos colaterais atribuídos ao uso indevido
e prolongado de benzodiazepínicos. Saúde & Ciência em Ação, [s. l.], v. 3,
n. 1, p. 71-82, ago./dez. 2016. Disponível em:
http://www.revistas.unifan.edu.br/index.php/RevistaICS/article/viewFile/
234/177
(http://www.revistas.unifan.edu.br/index.php/RevistaICS/article/viewFile/
234/177). Acesso em: 14 maio 2021.
OLSON, K. R. Manual de toxicologia clínica. 6. ed. Porto Alegre: AMGH,
2014.
PAINE, M. F. Therapeutic disasters that hastened safety testing of new
drugs. Clinical Pharmacology and Therapeutics, [s. l.], v. 101, n. 4, p. 430-
434, abr. 2017. Disponível em:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28318023/
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28318023/). Acesso em: 16 maio
2021.
TÁ FALTANDO alguma coisa. [S. l.], [s. d.]. 1 vídeo (1hr13 min). Publicado
pelo canal Talidomida ABPST. Disponível em:
https://www.youtube.com/watch?v=wdq02t6X_Os
(https://www.youtube.com/watch?v=wdq02t6X_Os). Acesso em: 14 maio
2021.
VANDENBERG, L. N.; HUNT, P. A.; GORE, A. C. Endocrine disruptors and
the future of toxicology testing – lessons from CLARITY-BPA. Nature
Reviews Endocrinology, [s. l.], v. 15, p. 366-74, 2019. Disponível em:
https://www.scielo.br/pdf/hcsm/v24n3/0104-5970-hcsm-24-03-0603.pdf
http://www.revistas.unifan.edu.br/index.php/RevistaICS/article/viewFile/234/177
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28318023/
https://www.youtube.com/watch?v=wdq02t6X_Os
https://www.nature.com/articles/s41574-019-0173-y
(https://www.nature.com/articles/s41574-019-0173-y). Acesso em: 14
maio 2021.
WECKWERTH, G. M. et al. CYP450 polymorphisms and clinical
pharmacogenetics of ibuprofen after lower third molar extraction.
European Journal of Clinical Pharmacology, [s. l.], v. 77, p. 697-707, 2021.
Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1007/s00228-020-
03046-0 (https://link.springer.com/article/10.1007/s00228-020-03046-0).
Acesso em: 14 maio 2021.
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed.
Porto Alegre: Artmed, 2016.
https://www.nature.com/articles/s41574-019-0173-y
https://link.springer.com/article/10.1007/s00228-020-03046-0