ICTERÍCIA NO RECÉM NASCIDO

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ICTERÍCIA NO RECÉM NACIDO
· SOBRE O ALEITAMENTO MATERNO:
A Organização Mundial da Saúde (OMS), o Ministério da Saúde do Brasil (MS) e a Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) recomendam AM por 2 anos ou mais, sendo de forma exclusiva nos primeiros 6 meses.
Os efeitos do AM sobre a saúde da criança e da mulher que amamenta, apresentados a seguir, comprovam a superioridade da amamentação sobre outras formas de alimentar a criança pequena: 
• redução da mortalidade infantil: estima-se que o AM pode reduzir em 13% a mortalidade em crianças menores de 5 anos por causas preveníveis. Nenhuma outra estratégia alcança o impacto da amamentação na redução das mortes de crianças dessa faixa etária.5 A amamentação na primeira hora de vida tem sido associada à redução da mortalidade neonatal;6 
• redução da incidência e gravidade da diarreia: há fortes evidências epidemiológicas de que a amamentação confere proteção contra diarreia, sobretudo em crianças de baixo nível socioeconômico de países de baixa renda.7 É importante salientar que essa proteção diminui quando o AM deixa de ser exclusivo; 
• redução da morbidade por infecção respiratória: a proteção da amamentação contra infecções respiratórias e otite média foi demonstrada em vários estudos;8 
• redução de alergias: há evidências de que o risco de dermatite atópica em crianças com história familiar de atopia, nascidas a termo e amamentadas exclusivamente por pelo menos 3 meses, é menor quando comparadas com crianças amamentadas por menos tempo,9 assim como é menor a chance de desenvolver asma em crianças sem história familiar de asma, quando comparadas com crianças não amamentadas. A exposição a pequenas doses de leite de vaca nos primeiros dias de vida parece aumentar o risco de alergia ao leite de vaca.8 Por isso, é muito importante evitar o uso desnecessário de fórmulas infantis nas maternidades; 
• redução de doenças crônicas: há relatos bem consistentes da associação entre AM e menor chance de desenvolver obesidade e diabete tipo 2, pressões sistólica e diastólica mais baixas e níveis menores de colesterol total;10 
• melhor nutrição: por ser próprio da espécie, o leite materno contém todos os nutrientes essenciais para o crescimento e o desenvolvimento ótimos da criança pequena, além de ser mais bem digerido, quando comparado com leites de outras espécies. Atualmente, o crescimento da criança amamentada é a referência utilizada nas curvas de crescimento da OMS; 
• melhor desenvolvimento cognitivo e inteligência: a maioria dos estudos publicados sobre AM e desenvolvimento cognitivo conclui que as crianças amamentadas apresentam vantagem nesse aspecto, quando comparadas com as não amamentadas ou amamentadas por um período inferior.10 Essa vantagem foi observada em diferentes faixas etárias, até mesmo em adultos;11 
• melhor desenvolvimento da cavidade bucal: a interrupção precoce do exercício que a criança faz para retirar o leite do seio da mãe pode determinar ruptura do desenvolvimento motor-oral harmônico, prejudicando o alinhamento adequado dos dentes e as funções de mastigação, deglutição, respiração e fala;12 
• proteção contra doenças na mulher que amamenta: há evidências de proteção do AM contra câncer de mama e de ovário, e o desenvolvimento de diabete tipo 2, além do efeito anticoncepcional;8 
• economia: não amamentar tem implicações financeiras, podendo onerar uma família de modo substancial. Ao gasto com leites industrializados, devem-se acrescentar custos com mamadeiras, bicos e gás de cozinha, além de eventuais gastos decorrentes de doenças, que são mais comuns em crianças não amamentadas. Onera também o sistema público de saúde e as empresas/serviços públicos e privados, pelas faltas ao trabalho de mães e pais por doença da criança; 
• promoção do vínculo afetivo entre mãe e filho: apesar de difícil comprovação, é praticamente consenso que a amamentação traz benefícios psicológicos para a criança e para a mãe. É uma oportunidade ímpar de intimidade e afeto, gerando sentimentos de segurança e proteção na criança e de autoconfiança e realização como mãe na mulher.
Apesar da enorme diversidade de alimentos consumidos pelos povos de todo o mundo, o leite materno é surpreendentemente homogêneo quanto à sua composição. Apenas as mulheres com desnutrição grave podem ter o seu leite afetado tanto qualitativa como quantitativamente. O leite maduro só é secretado por volta do 10º dia pós-parto. Nos primeiros dias, a secreção láctea é chamada de colostro, que contém mais proteínas e menos lipídios do que o leite maduro, e é rico em imunoglobulinas, em especial a IgA. O leite de mães de recém-nascidos pré-termo difere do de mães de bebês a termo. A Tabela 2 apresenta os principais componentes do leite materno maduro e do colostro, em mães de bebês nascidos a termo e pré-termo. A água contribui com quase 90% da composição do leite materno, o que garante o suprimento das necessidades hídricas de uma criança em AME, mesmo em climas quentes e áridos. O principal carboidrato do leite materno é a lactose, e a principal proteína é a lactoalbumina. As gorduras são o componente mais variável do leite materno e são responsáveis por suprir até 50% das necessidades energéticas da criança pequena. Os ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa são essenciais no desenvolvimento cognitivo e visual, e na mielinização dos neurônios. A concentração de gordura no leite (e consequentemente o teor energético) aumenta no decorrer de uma mamada. Assim, o leite do final da mamada (leite posterior) é mais rico em energia e sacia melhor a criança; daí a importância de a criança esvaziar bem a mama. Levando em consideração que o leite materno contém baixas concentrações de vitamina K, vitamina D e ferro, o Departamento de Nutrologia da SBP faz as seguintes recomendações de suplementação das crianças amamentadas:14 vitamina K ao nascimento, vitamina D diária até os 18 meses para as crianças sem exposição regular ao sol, e ferro até os 2 anos de idade a partir da introdução da alimentação complementar em crianças nascidas a termo, ou antes em lactentes pré-termo. A cor e o aspecto do leite humano variam ao longo da mamada como decorrência das variações na sua composição e também de acordo com a dieta da mãe. Por exemplo, o leite é mais amarelado quando a mãe tem uma dieta rica em betacaroteno, e esverdeado em dietas ricas em riboflavinas. No início da mamada, o teor de água e a presença de constituintes hidrossolúveis confere ao leite coloração de água de coco; no meio da mamada, com o aumento da concentração de caseína, o leite tende a ter uma coloração branca opaca; e, no final da mamada, em virtude da concentração dos pigmentos lipossolúveis, o leite é mais amarelado. O leite humano possui vários fatores imunológicos específicos e não específicos que conferem proteção ativa e passiva contra infecções nas crianças amamentadas. A IgA secretória é a principal imunoglobulina, que atua contra microrganismos que colonizam ou invadem superfícies mucosas. A especificidade dos anticorpos IgA no leite humano é um reflexo dos antígenos entéricos e respiratórios da mãe, o que proporciona proteção à criança contra os agentes infecciosos prevalentes no meio em que ela está inserida. A concentração de IgA no leite materno diminui ao longo do primeiro mês, permanecendo relativamente constante a partir de então. Outros fatores de proteção que se encontram no leite materno são: leucócitos, que matam microrganismos; lisozima e lactoferrina, que atuam sobre bactérias, vírus e fungos; oligossacarídios (mais de 130 compostos), que previnem ligação da bactéria na superfície mucosa e protegem contra enterotoxinas no intestino, ligando-se à bactéria; fator bífido, que favorece o crescimento do Lactobacilus bifidus na criança, uma bactéria saprófita que acidifica as fezes, dificultando a instalação de bactérias que causam diarreia, como Shigella, Salmonella e Escherichia coli. Alguns dos fatores de proteção do leite materno são total ou parcialmente inativados pelo calor, razão pela qual oleite humano pasteurizado (submetido a uma temperatura de 62,5°C por 30 minutos) não tem o mesmo valor biológico que o leite cru.
· TIPOS;
Diz-se que uma criança está em AM quando ela recebe leite materno (direto da mama ou ordenhado), independentemente de estar recebendo ou não outros alimentos. O padrão de AM pode ser assim classificado:1 
• AM exclusivo (AME): quando a criança recebe somente leite materno, direto da mama ou ordenhado, ou leite humano de outra fonte, sem outros líquidos ou sólidos; 
• AM predominante: quando a criança recebe, além do leite materno, água ou bebidas à base de água (água adocicada, chás, infusões) e sucos de frutas; 
• AM complementado: quando a criança recebe, além do leite materno, alimentos complementares, definidos como qualquer alimento sólido ou semissólido com a finalidade de complementar o leite materno. O termo “suplemento” tem sido utilizado para água, chás e/ou leite de outras espécies; 
• AM misto ou parcial: quando a criança recebe, além do leite materno, outros tipos de leite.
· CONTRAINDICAÇÃO DA AMAMENTAÇÃO;
Infecção por: HIV e HTLV, tuberculose, varicela-zóster, herpes simples, infecção por CMV (em mães soropositivas),  hepatite B e hepatite C.
Ingestão de álcool, tabagismo, quimioterapia e radiofarmacêuticos.
Drogas: Drogas antineoplásicas e imunossupressoras, substâncias radioativas, derivados do ergot, em doses habituais para enxaqueca, outros: sais de ouro, ciclosporina, amiodarona, fenindiona e androgênios.
Mães com limitações temporárias: emocionais ou físicas: Casos graves de psicose puerperal, eclampsia ou choque, lesões ativas na mama ou mamilo provocadas por herpes (as mães não poderão amamentar durante o período ativo da doença, uma vez tratada a amamentação pode ser reiniciada).
Contraindicações relacionadas à criança
*Galactosemia: É um erro inato do metabolismo da galactose causada por deficiência em algumas enzimas. A deficiência de GALT é mais frequente e cursa com acúmulo de galactose no sangue e tecidos. Nestes casos, apenas o leite de soja pode ser usado.
*Fenilcetonúria: É uma doença caracterizada pela deficiência na conversão de fenilalanina em tirosina. Para RN com fenilalanina maior que 17mg/dl, deve-se suspender o aleitamento por 5 dias, substituindo-o por formula isenta de fenilalanina, e a medida que os níveis forem caindo o aleitamento pode ser reintroduzido aos poucos.
· TÉCNICA DE AMAMENTAÇÃO;
Habitualmente, o recém-nascido mama com frequência, sem regularidade quanto a horários. É comum um bebê em AME sob livre demanda mamar de 8 a 12 vezes ao dia. Muitas mães, em especial as inseguras e com baixa autoestima, costumam interpretar esse comportamento como sinal de fome do bebê, leite fraco ou insuficiente, culminando, quando não assistidas adequadamente, com a introdução de suplementos. O tamanho das mamas da mãe pode exercer alguma influência na frequência das mamadas. As mulheres com mamas maiores têm maior capacidade de armazenamento de lei te e, por isso, podem ter mais flexibilidade com relação ao padrão de amamentação. Já as mulheres com mamas pequenas podem necessitar amamentar com mais frequência em virtude da sua pequena capacidade de armazenamento de leite. No entanto, o tamanho da mama não tem relação com a produção do leite.18 Toda criança experimenta períodos de aceleração do crescimento, o que se manifesta por um aumento da demanda por leite. Esse período, que dura de 2 a 3 dias, pode ser equivocadamente interpretado como incapacidade da mãe em produzir leite suficiente para o seu bebê, induzindo à suplementação com outros leites. Esses períodos podem ser antecipados, diminuindo a ansiedade das mães e preparando-as para uma maior demanda. Em geral, ocorrem três episódios de aceleração do crescimento antes dos 4 meses: o primeiro entre 10 e 14 dias de vida, outro entre 4 e 6 semanas e um terceiro em torno dos 3 meses. Bebês prematuros podem experimentar vários períodos de aceleração do crescimento nos primeiros meses.
O tempo de permanência na mama em cada mamada não deve ser preestabelecido, pois o tempo necessário para esvaziar uma mama varia entre os bebês e, em uma mesma criança, pode variar dependendo da fome, do intervalo transcorrido desde a última mamada e do volume de leite armazenado na mama, entre outros fatores. Independentemente do tempo necessário, é importante que a criança esvazie a mama, pois o leite do final da mamada – leite posterior – contém mais calorias e sacia a criança.
· QUAL A DIFERENÇA ENTRE LEITE MATERNO E LEITE DE CAIXINHA/FÓRMULA?
Estudos científicos comprovam a importância e a superioridade do leite materno em relação aos leites de outras espécies; a introdução precoce de outros alimentos (antes do sexto mês) pode estar associada a um aumento de episódios de diarreia, hospitalizações por doença respiratória, diminuição na absorção de minerais como o ferro e o zinco, importantes para o crescimento e desenvolvimento infantil, e pelo maior risco de desnutrição, tanto pela possibilidade da hiperdiluição das fórmulas lácteas, como pela oferta inadequada de outros alimentos. Com relação às proteínas o que mais diferencia o leite de vaca do leite humano (LH) é o tipo e quantidade deste nutriente. O leite de vaca possui três vezes mais proteína que o LH, sobrecarregando os rins quando consumido em alta quantidade, aumentando a excreção de cálcio pela urina. O leite de vaca possui ainda uma proteína potencialmente alergênica, a betalactoglobulina. As fórmulas infantis foram criadas com o intuito de se assemelhar ao leite materno, no entanto sua composição não se iguala as propriedades fisiológicas do LH, que são específicas da mãe para o próprio filho. As fontes de carboidratos, proteínas e outros componentes presentes nas fórmulas infantis diferem em identidade e qualidade dos componentes do LH.
O leite humano não é apenas uma fonte de nutrientes especificamente adaptadas à capacidade metabólica do bebê, mas também é uma substância viva de grande complexidade biológica, ativamente protetora e imunomoduladora. Não proporciona somente proteção exclusiva contra infecções e alergias, mas também estimula o desenvolvimento adequado do sistema imunológico do bebê, além de conter muitos componentes anti-inflamatórios e hormônios, cujas funções não são completamente conhecidas (SILVA; MURA, 2010). As fórmulas infantis foram criadas com a finalidade de se assemelhar ao leite materno, no entanto sua composição não se iguala às propriedades fisiológicas do leite humano, que são específicas da mãe para o próprio filho. As fontes de carboidratos, proteínas e outros componentes presentes nas fórmulas infantis diferem em identidade e qualidade dos componentes do leite humano (BRASIL, 2012).
Os lactentes alimentados com leite humano e com fórmulas infantis diferem quanto ao crescimento físico e ao desenvolvimento cognitivo, social e emocional (VANDENPLAS et al., 2011). 
COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL DO ALEITAMENTO: Materno e Aleitamento Artificial A composição do leite humano varia de uma mãe para outra, de um período de lactação para outro e até durante o período do dia. No entanto, a composição parece ser independente do estado nutricional da mãe, a menos que se trate de uma subnutrição grave, na qual o volume do leite produzido vai decaindo até cessar totalmente, o que ocorre em casos extremos (ACCIOLY; SAUNDERS; LACERDA, 2009). 
Os componentes do leite materno se dividem em: 
Energia: o leite materno contém aproximadamente 70 kcal/100 ml. Os lipídios promovem 51% da energia total do leite, carboidratos fornecem 43% e proteínas 6%. Assim sendo, durante a amamentação o bebê recebe uma dieta rica de lipídios, no qual seu metabolismo é adaptado a utilizá-lo como principal fonte de energia (CURY, 2009). 
Carboidrato: a lactose é o principal carboidrato encontrado no leite materno, porém contém pequenas quantidades de galactose, frutose e outros oligossacarídeos. Além do papel nutricional, a lactose auxilia a absorção de cálcio e ferro e promove a colonização intestinal com lactobacillus bifidus, que auxiliamna redução do pH intestinal, criando meio desfavorável ao crescimento de enterobactérias, evitando assim infecções intestinais (LAMOUNIER; VIEIRA; GOUVÊA, 2001). 
Lipídios: os ácidos graxos são essenciais para o metabolismo cerebral, como também para o transporte de vitaminas e hormônios lipossolúveis. As concentrações de lipídio se modificam tanto quantitativamente como qualitativamente em relação à dieta materna, bem como ao longo da mamada, de tal forma que o leite final apresenta quatro a cinco vezes mais gordura que o leite no início da mamada, importante para a saciedade do bebê (LOPEZ; JUZWIAK, 2003). Proteínas: as proteínas do leite humano, a principal constituinte é a lactoalbumina. A caseína do leite materno ajuda a proteger contra infecções intestinais, evitando a aderência de bactérias na mucosa intestinal (LAMOUNIER; VIEIRA; GOUVÊA, 2001). 
Vitaminas: em relação às vitaminas apresenta conteúdo suficiente para suprir as necessidades do lactente, das quais as vitaminas A e do complexo B podem variar, de acordo com a ingestão materna (SILVA; MURA, 2010). 
As fórmulas infantis são desenvolvidas a partir do leite de vaca, tendo como referência o leite humano. Algumas são adicionadas de soro de leite, resultando em melhoria na relação proteína do soro: caseína e melhor digestibilidade. Também tem acréscimo de carboidratos, visando à adequação energética. Elas são parcialmente desnatadas, desmineralizadas e adicionadas de óleo vegetal, vitaminas e ferro (LOPEZ; JUZWIAK, 2003). Seguem os constituintes da maioria das fórmulas infantis: 
Energia: depois de reconstituída, as fórmulas lácteas deve conter 60 kcal/100 ml e não mais do que 85 kcal/100 ml (EUCLYDES, 2005).
Proteína: grande parte das fórmulas infantis é elaborada a partir da mistura de leite de vaca e soro de leite, visando aproximar a relação proteína do soro: caseína ao que é encontrado no leite humano e melhorar a digestibilidade (EUCLYDES, 2005). 
Lipídios: é composto de gordura láctea e distintas fontes de origem vegetal (soja, milho, girassol, canola, palma). Segundo o Codex Alimentarius, as fórmulas devem conter no mínimo 300mg/100 kcal de ácido alfa-linoléico (EUCLYDES, 2005). 
Carboidratos: algumas têm acréscimo apenas de lactose, visando melhor se aproximar ao que é encontrado no leite humano. Outras contêm carboidratos de mistura com diferentes tipos (lactose, sacarose, maltose-dextrina, polímero de glicose e amido) (EUCLYDES, 2005). 
Vitaminas e minerais: os teores de vitaminas e minerais das fórmulas infantis devem estar de acordo com a legislação vigente (BRASIL, 1998).
· DEFINA ICTERÍCIA E SEUS SINAIS CLÍNICOS NO RN.
A época de surgimento da icterícia vai depender do distúrbio patológico que a originou. Mas também devemos lembrar que o aumento do nível de bilirrubina pode ser um evento fisiológico ou decorrente de amamentação. Existe uma regra (não muito precisa, mas bastante difundida na prática clínica pediátrica) que relaciona os níveis de bilirrubina com a topografia da icterícia no RN (zonas de Kramer). Sabemos que a progressão da icterícia se faz de maneira “craniocaudal”, com nível de 5 mg/dl determinando icterícia notada apenas na face. Valor de 15 mg/dl está associado à tonalidade característica alcançando a parte média do abdome, enquanto um teor de 20 mg/dl está associado com coloração amarelada das mãos e pés e, obviamente, de todo o corpo.
Podemos compreender a icterícia neonatal sob dois pontos de vista distintos: icterícia de significado fisiológico e icterícia de significado não fisiológico (patológica). A hiperbilirrubinemia direta terá sempre conotação patológica. Além disso, o período de aparecimento da icterícia também tem importância, pois se correlaciona com os possíveis fatores etiológicos, como veremos abaixo: 
*Ao nascimento ou nas primeiras 24h de vida (sempre patológica): eritroblastose fetal, hemorragia oculta, sepse, doença de inclusão citomegálica, rubéola, toxoplasmose congênita, secundária a hematomas e equimoses extensas.  No segundo a terceiro dia: fisiológica, síndrome de Crigler-Najjar, do aleitamento materno.  Do terceiro dia a primeira semana: sepse, doença de inclusão citomegálica, sífilis, toxoplasmose e infecção do trato urinário.
*Após a primeira semana: leite materno, sepse, atresia congênita dos ductos biliares, hepatite, galactosemia, hipotireoidismo, esferocitose hereditária e deficiências enzimáticas levando à hemólise (G6PD); fibrose cística. 
*Persistência após um mês: icterícia fisiológica associada a hipotireoidismo ou estenose pilórica, síndrome da bile espessa (geralmente sucede a doença hemolítica perinatal), galactosemia, atresia congênita dos ductos biliares, infecções congênitas, uso de parenteral, síndrome de Crigler-Najjar.
Trata-se de uma das manifestações mais frequentes do período neonatal, ocorrendo em recém-nascidos (RN) de todas as idades gestacionais. Designa a coloração amarelada da pele e/ ou conjuntivas, sendo definida como a concentração sérica de bilirrubina indireta (BI) > 1,5 mg/ dL ou de bilirrubina direta (BD) > 1,5 mg/dL, desde que esta represente mais do que 10% do valor de bilirrubina total (BT). É visível na avaliação clínica quando o nível de BT sérica excede 5 mg/ dL.
No RN, a maioria dos casos de icterícia decorre de um aumento da fração indireta, ou livre, da bilirrubina (BI) e apresenta uma evolução benigna. Na prática, 85% dos RN a termo, e também a maior parte dos prematuros, desenvolvem icterícia clínica. Em torno de 6% de RN saudáveis a termo mostram níveis de BT > 12,9 mg/ dL, e 3% > 15 mg/ dL.1
ICTERÍCIA FISIOLÓGICA: Trata‑se de quadro comum, benigno e autolimitado. O termo tem sofrido restrições, mas ainda é muito utilizado. Reflete uma adaptação neonatal ao metabolismo da bilirrubina. Estudo brasileiro com RN a termo, de peso ao nascer adequado para a idade gestacional, saudáveis, em aleitamento materno exclusivo e adequado, mostrou o seguinte perfil dos níveis séricos de BT nos primeiros 12 dias de vida: percentil 50: 5,6 mg/ dL no 3º e 4º dias de vida, 4,8 mg/dL no 6º dia; percentil 95: 8,2 mg/dL na 24ª hora de vida, 12,2 mg/dL no 4º dia e 8,5 mg/ dL no 12º dia.4 A literatura classicamente atribui o valor de 13 mg/dL como o máximo para delimitar a icterícia fisiológica, porém os níveis indicativos de tratamento com fototerapia têm sido mais permissivos.
· QUAIS AS POSSÍVEIS CAUSAS E TIPOS DE ICTERÍCIA NO RN? QUAIS OS TRATAMENTOS? RELACIONE COM AS PRINCIPAIS DOENÇAS.
A icterícia fisiológica trata‑se de quadro comum, benigno e autolimitado. O termo tem sofrido restrições, mas ainda é muito utilizado. Reflete uma adaptação neonatal ao metabolismo da bilirrubina. Estudo brasileiro com RN a termo, de peso ao nascer adequado para a idade gestacional, saudáveis, em aleitamento materno exclusivo e adequado, mostrou o seguinte perfil dos níveis sé‑ ricos de BT nos primeiros 12 dias de vida: percentil 50: 5,6 mg/ dL no 3º e 4º dias de vida, 4,8 mg/dL no 6º dia; percentil 95: 8,2 mg/dL na 24ª hora de vida, 12,2 mg/dL no 4º dia e 8,5 mg/ dL no 12º dia.4 A literatura classicamente atribui o valor de 13 mg/dL como o máximo para delimitar a icterícia fisiológica, porém os níveis indicativos de tratamento com fototerapia têm sido mais permissivos.
Várias são as restrições do metabolismo da bilirrubina que explicam a chamada “icterícia fisiológica”: a origem da bilirrubina está na degradação de hemácias, fisiologicamente normal nos RN. A partir desse fenômeno, instala‑se uma cascata de eventos: a sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito e a menor capacidade de captação, conjugação e excreção hepática da bilirrubina. A sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito decorre da produção aumentada de BI: o RN produz 2 a 3 vezes mais bilirrubina do que o adulto, por causa da maior quantidade proporcional de hemoglobina e menor vida média das hemácias, que é de 70 a 90 dias. Uma vez que o catabolismo de 1 g de hemoglobina fornece 34 mg de bilirrubina, a produção diária de bilirrubina no neonato é de 6 a 10 mg/kg, sendo 75% derivada do catabolismo doseritrócitos e 25% do anel heme, das proteínas hepáticas e da destruição de eritrócitos imaturos. 
A classificação da icterícia neonatal envolve 2 grandes grupos de patologias, que acolhem vários tipos de causas. Trata‑ se da hiperbilirrubinemia indireta, produzida pelo aumento sérico da fração livre (BI), e a direta, decorrente do acúmulo da fração conjugada, ou direta, da bilirrubina (BD).
OBS: O aparecimento de icterícia nas primeiras 24 a 36 horas de vida alerta para a presença de doença hemolítica por incompatibilidade sanguínea Rh ou, menos frequentemente, ABO, sendo anemia e reticulocitose indicativos da hemólise.
HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA
A avaliação clínica de um RN ictérico por examinador experiente é útil, porém apenas a estimativa clínica não é suficiente para avaliar os RN com BI > 12 mg/dL. Nesses neonatos, recomenda‑se a dosagem rotineira da bilirrubina sérica ou trans‑ cutânea. O ideal é dosar as bilirrubinas em todos os bebês icté‑ ricos. A amostra de sangue coletado deve permanecer em frasco ou capilar envolto em papel alumínio para evitar o contato com a luz e a degradação da bilirrubina. A avaliação da bilirrubina transcutânea é realizada, de preferência, no esterno. Os aparelhos atualmente utilizados apresentam coeficiente elevado de correlação (0,91 a 0,93) com a BT sérica até valores de 13 a 15 mg/dL em RN a termo e pré‑termo, independentemente da coloração da pele.3 Entre‑ tanto, valores ≥ 13 mg/dL devem ser confirmados pela mensuração sérica de BT. Na investigação de hiperbilirrubinemia indireta, alguns exames laboratoriais são essenciais (Quadro 1), outros são desdobrados conforme o curso do quadro.
Outros exames podem ser importantes para casos de atividade hemolítica não explicada por incompatibilidade ABO ou Rh, como pesquisa de anticorpos maternos para antígenos ir‑ regulares (anti‑c, anti‑e, anti‑E, anti‑Kell), se mãe multigesta, ou previamente transfundida, ou ainda em RN com prova de Coombs direta positiva sem fator identificado. A dosagem de glicose‑6‑fosfatodesidrogenase (G6PD) pode contribuir para explicar icterícia sem outra causa definida, e o teste do pezinho avalia a função da tireoide. Dosagem sérica de sódio é útil em alguns casos. O aparecimento de icterícia nas primeiras 24 a 36 horas de vida alerta para a presença de doença hemolítica por incompatibilidade sanguínea Rh ou, menos frequentemente, ABO, sendo anemia e reticulocitose indicativos da hemólise.
Outra causa frequente de hiperbilirrubinemia indireta é o jejum prolongado, que favorece a absorção da bilirrubina no nível intestinal e seu maior aporte para a circulação sanguínea. Lembrar que a icterícia prolongada pode ser a única manifestação do hipotireoidismo congênito, pois o hormônio tireoidiano é um indutor da atividade da glicuroniltransferase. Na presença de céfalohematoma, equimoses ou outros sangramentos, a hiperbilirrubinemia manifesta‑se 48 a 72 horas após o extravasamento sanguíneo e pode causar icterícia pro‑ longada. A deficiência de G6PD deve ser pesquisada em todo RN que apresente icterícia não fisiológica, mesmo que outra causa explique a hiperbilirrubinemia. É uma doença genética associa‑ da ao cromossomo X e, ao contrário do que se esperaria, afeta igualmente indivíduos dos dois sexos. No período neonatal existem duas formas da doença: a hemolítica aguda com rápida ascensão da BI desencadeada por agentes oxidantes (antimaláricos, infecção, talcos mentolados, naftalina, entre outros) e a hemolítica leve associada ao polimorfismo genético com expressão reduzida da glicuroniltransferase e conjugação limitada da bilirrubina, sem a presença de anemia.5 Estima‑se que pode atingir até 7% da população brasileira, sendo a triagem neonatal da G6PD feita em papel de filtro e a dosagem quantitativa realizada em sangue com reticulóticos normais. A chamada “icterícia por leite materno” tipicamente se inicia entre 3 e 5 dias de vida, atingindo o pico após 2 semanas, quando começa a declinar lentamente, desaparecendo entre 3 e 12 semanas após o nascimento. Ocorre em bebês saudáveis, com bom ganho de peso, sob aleitamento natural, e constitui diagnóstico de exclusão. O aumento de bilirrubinas se deve exclusivamente à fração indireta. A causa não está totalmente esclarecida, podendo decorrer de algum fator presente no leite materno que favoreça a absorção intestinal de bilirrubinas. Entre 20 e 40% das mulheres apresentam níveis elevados de beta‑glucuronidase no seu leite, o que explicaria a icterícia. Outro mecanismo proposto seria uma mutação polimórfica do gene UGT1A1 do leite de algumas mulheres. De qualquer forma, não há necessidade de tratamento da icterícia por leite materno, não se indicando a descontinuidade do aleitamento.
INCOMPATIBILIDADE RH (ANTÍGENO D): A hemólise ocorre quando as hemácias do feto e RN, portadoras do antígeno D, são destruídas por anticorpos maternos IgG anti‑D. São mães sensibilizadas em gestações anteriores que não receberam imunoglobulina específica, com prova de Coombs indireta positiva. A intensidade da hemólise pode determinar formas leves da doença, com icterícia tratável no máximo por fototerapia e anemia, que pode perdurar entre 1 e 3 meses, for‑ mas moderadas, tratadas com fototerapia por vários dias, às vezes com indicação de ex-sanguinotransfusão (EST) anemia mais profunda e também encontrada até 1 a 3 meses, e formas graves, com hidropsia fetal e péssimo prognóstico. O Coombs direto é sempre positivo, e a contagem de reticulócitos, alta.
INCOMPATIBILIDADE ABO: Caracterizada pela tipagem A ou B em RN de mãe O, seja Rh positivo ou negativo. Mais encontrada na primeira gestação, com curso variável. A icterícia costuma aparecer nas primeiras 24 ou 36 horas de vida, e a hemólise pode ocorrer por até 2 se‑ manas. O nível de BT pode atingir valores altos, como 20 mg/ dL. A anemia não é proeminente. Menos grave do que a incompatibilidade Rh, também exige cuidados. Usualmente tratada por fototerapia; em alguns casos, a EST é indicada. Prova de Coombs positiva pode ser evidenciada em 20% dos casos, sem traduzir hemólise maciça.
TRATAMENTO DA HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA: As formas de terapia mais utilizadas no tratamento da hiperbilirrubinemia indireta compreendem a fototerapia e a EST, e, em alguns casos, a imunoglobulina standard endovenosa. Os níveis de bilirrubinas para indicar fototerapia e EST, de acordo com idade gestacional e tempo de vida, encontram‑se resumidos nas Tabelas 1 e 2. A conduta frente aos resultados da triagem para bilirrubina baseada no nomograma de Bhutani também pode orientar a necessidade de fototerapia, conforme guidelines da Sociedade Canadense de Pediatria9 (Tabe‑ la 3). A Figura 2 mostra níveis de bilirrubina total indicativos de fototerapia, conforme fatores de risco. Hoje há vários aplicativos de celular que fornecem instantaneamente a conduta a ser tomada de acordo com as recomendações da Academia Americana de Pediatria, utilizando as variáveis valor de bilirrubina total, tempo de vida e fatores de risco. Exemplo: Bilirrubin Calc®. A fototerapia com proteção ocular é o método mais utiliza‑ do nas últimas décadas. Visa a reduzir os níveis de bilirrubinas que poderiam indicar EST. A eficácia desse tratamento depen‑ de do comprimento de onda da luz, da irradiância espectral e da superfície corpórea exposta à luz. Quando a bilirrubinemia é superior ao percentil no nomograma de Bhutani et al., é preferível indicar fototerapia de alta intensidade, de preferência com lâmpadas azuis especiais, para aumentar a irradiância e a superfície corpórea exposta à luz. Nesses casos, não deve haver interrupção de exposição do RN ao aparelho sequer para mamar. Atualmente, a maioria dos casos de hiperbilirrubinemia in‑ direta é controlada por meio de fototerapia, quando administrada de maneira adequada. A doença hemolítica grave por in‑ compatibilidade Rh tem sido a principal indicação de EST. A realização desse procedimento invasivo pode produzir eleva‑ da morbidade, que inclui complicações metabólicas, hemodinâmicas, infecciosas, vasculares, hematológicas,além das reações pós‑transfusional e enxerto‑hospedeiro. Na hemólise por incompatibilidade Rh, a EST pode ser indicada logo após o nascimento, quando BI > 4 mg/dL e/ou hemoglobina < 12 g/ dL no sangue de cordão. Em casos de hidropsia fetal, o procedimento inicia‑se somente após a estabilização das condições ventilatórias, hemodinâmicas, do equilíbrio acidobásico e da correção da anemia. Na doença hemolítica por incompatibilidade Rh, a BT deve ser determinada a cada 6 a 8 horas, e a EST, indicada se houver elevação igual ou superior a 0,5 a 1 mg/dL/hora nas primeiras 36 horas de vida, ou ainda conforme os níveis de BT, peso ao nascer e presença de fatores agravantes da lesão bilirrubínica neuronal.
Nas doenças hemolíticas imunes, se houver aumento da BT apesar da fototerapia intensiva ou a BT se aproximar de 2 a 3 mg/dL do nível de indicação de EST, pode‑se administrar imunoglobulina standard endovenosa 0,5 a 1 g/kg em 2 horas e repetir após 12 horas, se necessário.10
COMPLICAÇÕES DA HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA: A mais temida é a encefalopatia bilirrubínica. A fase aguda da doença ocorre nos primeiros dias e perdura por semanas, com letargia, hipotonia e sucção débil. Se a hiperbilirrubinemia não é tratada, aparece hipertonia com hipertermia e choro agudo de alta intensidade. A hipertonia manifesta‑se com retroarque a mento do pescoço e do tronco, progredindo para apneia, coma, convulsões e morte. As crianças sobreviventes apresentam a forma crônica da doença, com a tétrade paralisia cerebral atetoide grave, neuropatia auditiva, paresia vertical do olhar, displasia dentária e, ocasionalmente, deficiência mental. Nesses RN, a ressonância magnética cerebral eviden‑ cia sinais bilaterais e simétricos de alta intensidade no globo pálido.8
 
HIPERBILIRRUBINEMIA DIRETA
A elevação do nível de BD resulta de distúrbios hepáticos ou doenças sistêmicas potencialmente graves. A icterícia colestática caracteriza‑se pelo aumento prolongado da bilirrubina conjugada e é reflexo da redução da excreção pelas células parenquimatosas hepáticas ou doença do trato biliar. A icterícia causada pela BD elevada confere à pele um tom esverdeado ou amarelo‑acastanhado opaco. As causas a serem consideradas envolvem obstrução, sepse, doença do trato biliar, toxinas, inflamação e doenças metabólicas ou genéticas. Entre os critérios que indicam hiperbilirrubinemia grave, está o aumento da bilirrubina conjugada > 1 mg/ dL, se BT < 5 mg/ dL, ou quando bilirrubina conjugada > 20% da bilirrubina total se BT > 5 mg/dL.12 A colestase é causada por uma obstrução extra ou intrahepática ao fluxo biliar e resulta em retenção no soro de substâncias que normalmente são excretadas na bile, e o marcador mais comum é a hiperbilirrubinemia conjugada. Apesar de não ser neurotóxica, seu acúmulo é sempre patológico e deve ser feito o diagnóstico de forma precoce em razão do potencial de gravidade da atresia biliar, uma das causas mais comuns de colestase. A icterícia pode ser o primeiro sinal de disfunção hepática. Outras manifestações clínicas podem estar presentes, como uri‑ na de cor escura, fezes acólicas (descorada) e hepatomegalia. Esses sinais contribuem para a identificação da colestase, porém oferecem poucos indícios para definição da etiologia, fazendo‑se necessários exames complementares que auxiliem na diferenciação da patologia de base (Quadro 4).13 Entre as várias causas, as mais prevalentes são a atresia de vias biliares e a hepatite neonatal. A atresia biliar é definida como ausência ou obliteração dos ductos biliares extra‑hepáticos, sendo a principal indicação de transplante hepático em crianças. Os recém‑nascidos desenvolvem icterícia progressiva nas primeiras 8 semanas de vida e podem apresentar acolia fecal, entretanto, muitas vezes no início do quadro aparentam bom estado geral e adequado ganho de peso. Os testes laboratoriais apresentam níveis eleva dos de bilirrubina conjugada, discretos ou moderados aumentos de aminotransferases e elevação da gama‑glutamil transpeptidase (GGT). Estudo brasileiro demonstrou que a maioria dos pacientes é operada tardiamente (após 60 dias de vida), situação relacionada a pior prognóstico.14 O encaminha‑ mento tardio dos pacientes com atresia biliar para correção cirúrgica continua sendo um problema em nível nacional, por‑ tanto é fundamental que o pediatra esteja apto ao reconhecimento e diagnóstico precoce dessa patologia. A hepatite neonatal idiopática é uma doença de causa desconhecida; inclui‑se no diagnóstico diferencial da atresia, sendo caracterizada por aumento prolongado da bilirrubina conjugada e pelo achado histológico de células gigantes em biópsia hepática. A sepse neonatal causada por organismos Gram‑positivos ou Gram‑negativos está associada a colestase. Nos casos de infecção do trato urinário por Escherichia coli, a icterícia pode ser o único sinal presente. Em infecções congênitas, como nos ca‑ sos de toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes e sífilis, os recém‑nascidos também podem evoluir com icterícia coles‑ tática. Erros inatos do metabolismo cursam com hiperbilirrubinemia direta, como nos casos de galactosemia ou tirosinemia, patologias que devem ser diagnosticadas precocemente para início de um tratamento eficaz e melhor prognóstico.
CAUSAS DA HIPERRUBILINEMIA DIRETA:
Causas Intra-Hepáticas (Hepatite Neonatal): 
a) Infecciosas: sepse neonatal; TORCHS. 
b) Doenças metabólicas: fibrose cística, galactosemia, deficiência de alfa-1-antitripsina, tirosinemia.
c) Síndrome de Aagenaes: colestase com linfedema de extremidades por provável hipoplasia dos vasos linfáticos de fígado e extremidades. 
d) Síndrome de Zellweger (cérebro-hepatorenal): fácies anormal, hipotonia, hepatomegalia, cistos renais, calcificações patelares, e anormalidades oculares por ausência de peroxissomos. 
e) Hemocromatose neonatal: doença genética que determina deposição de ferro em fígado, coração e órgão endócrinos, sem aumento dos níveis séricos ou no sistema reticuloendotelial. Cursa com hiperbilirrubinemia, hipoprotrombinemia, hipoglicemia e hipoalbulminemia. 
f) Doenças do transporte e conjugação de ácidos biliares: doença de Byler. 
g) Doenças da embriogênese: 
• Síndrome de Alagile: rarefação dos ductos biliares, fácies típica (fronte ampla, hipertelorismo ocular, nariz reto e longo e hipoplasia de mandíbula), anomalias oculares (embriotoxon posterior), anormalidades cardiovasculares (estenose pulmonar, tetralogia de Fallot), defeitos vertebrais (vértebras em borboleta) e nefropatia tubulointersticial. 
• Doença de Caroli: cistos dos ductos biliares intra-hepáticos.
Causas Extra-Hepáticas:
· Atresia de Vias Biliares. 
· Cisto de Colédoco.
COLESTASE NEONATAL: É definida pela hiperbilirrubinemia direta (conjugada) persistente de início do 1º ao 14º dia de vida, e decorre da obstrução mecânica ou funcional do sistema de excreção biliar, por causas anatômicas, genéticas, metabólicas ou infecciosas. Define-se hiperbilirrubinemia direta ou colestase neonatal (que sempre tem conotação patológica) quando os níveis de bilirrubina DIRETA são maiores ou iguais a 1,5 mg/dl OU quando sua dosagem representar 20% ou mais da bilirrubina total. Os distúrbios funcionais podem afetar os hepatócitos ou o sistema biliar, destacando-se neste grupo a hepatite neonatal, as doenças metabólicas (erros inatos do metabolismo) e as infecções virais. A atresia de vias biliares extra-hepáticas é o protótipo da doença que cursa com obstrução mecânica do sistema biliar. As principais manifestações clínicas da icterícia colestática são: a coloração amarelada de pele e mucosas, hepatomegalia, acolia fecal e colúria. A hipoprotrombinemia pode levar a sangramentos. Se a colestase for prolongada, há desenvolvimento de prurido, xantomas associados a hipercolesterolemia e deficiência de vitaminas lipossolúveis, especialmente a vitamina E.