Anti-inflamatórios: Mecanismos e Efeitos

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Anti-inflamatórios 
Inflamação 
 Reação do organismo a uma infecção 
ou lesão dos tecidos 
 Os cinco elementos básicos da 
inflamação são: rubor, calor, edema, dor 
e perda de função 
 É fundamental à sobrevivência, em 
vista dos patógenos e lesões ambientais 
 Em algumas situações e doenças a 
resposta inflamatória pode ser exagerada 
e persistente, sem qualquer benefício 
aparente 
Resposta imune inata 
 
Ação sobre os 
neurônios nociceptivos 
A lesão estimula as células inflamatórias a 
liberarem substâncias, como a 
interleucina, na periferia, e elas estimulam 
a enzima ciclo oxigenase 2, responsável 
pela produção de prostaglandinas 
 
 
 A lesão tecidual altera a célula e faz 
com que os fosfolípides fiquem 
suscetíveis a ativar a fosfolipase A2, que 
– NÃO ESTEROIDAS – 
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transforma o fosfolípide em ácido 
aracdônico 
 O ácido aracdônico pode ficar 
suceptível a ação das enzimas glico-
oxigenase e COX (1, 2 ou 3) 
 No processo periférico da dor, não há 
lipoxigenase para produzir leucotrienos 
(um dos efeitos colaterais dos anti-
inflamatórios pode ser asma – os 
asmáticos têm uma via inflamatória que 
converge para a formação de 
leucotrienos a partir do ácido aracdônico) 
 A COX produz prostaglandinas, 
tromboxano e prostaciclina, que se 
chamam em conjunto prostanoides 
 NSAID: não esteroide anti-inflamatório 
 ASA: ácido acetilsalicítico 
 Quando é feito o uso do anti-
inflamatório, o ASA e o NSAID inibem a 
enzima COX, fazendo com que os 
prostanoides não sejam liberados 
 Quando se inibe a COX, o ácido 
aracdônico é metabolizado pela glico-
oxigenase, transformando-o em 
leucotrienos 
 
Bradicinina e 
prostaglandinas 
Diferentes mediadores químicos atuam 
sinergicamente para produzir o sinal de 
dor – um exemplo importante é a 
interação entre a bradicinina e as 
prostaglandinas 
 
Preparação de nervo ciático de rato. Exposição a 
bradicinina e prostaglandina E2 (PGE2). A aplicação 
de bradicina não aumenta significativamente a 
intensidade do sinal, tampouco a aplicação de 
PGE2. A aplicação de bradicina após a PGE2 
causou um aumento na intensidade de sinal 
(amplitude de CAP), o que mostra o papel das 
prostaglandinas nos mecanismos da dor 
Eicosanóides 
 
Associadas a dor: PGE2 e PGI2 
 
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Isoformas da 
cicloxigenase 
 
No organismo há 3 COX 
COX 1 
 É constitutiva, ou seja, está presente 
naturalmente em alguns tecidos 
(estômago, rins, plaquetas, útero, SNC) 
 Faz citoproteção do TGI pelo aumento 
de PGE2, que aumenta a secreção de 
muco e diminui a de ácido gástrico 
 Um anti-inflamatório que inibe a COX 1 
pode causar dores epigástricas pela 
diminuição da PGE2 
 Causa a agregação de plaquetas pela 
ação do TXA2 e anti-agregação pela PGI2 
 Nos rins as prostaglandinas PGE2 e PGI2 
são vasodilatadoras, então o uso 
excessivo de anti-inflamatórios diminui a 
perfusão renal 
 Contração uterina: PGF2alfa 
 Dor e inflamação: todos menos TXA2 
COX 2 
 É induzida apenas quando há processo 
inflamatório (produção de PGI2, PGE2, 
PGD2, PGF2alfa) 
 Um AINE seletivo para COX 2 
(coxibes) a inibe mas não inibe a COX 1, 
diminui as queixas de dores epigástricas e 
as chances de lesões renais 
 É constitutiva nos rins e no SNC 
COX 3 
 A COX 3 é o principal local de ação do 
paracetamol e está localizada no SNC, 
relacionada apenas a hipertermia 
 Transmissão nervosa: PGE2 e PGD2 
 Função renal: PGE2, PGI2 e PGD2 
 
 
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Mecanismo de ação 
 
 
 
 
 
 
 
Sobre os AINES 
 
 Os anti-inflamatórios são protetores 
para a ocorrência de câncer no intestino 
se usados cronicamente 
 O problema de tomar anti-inflamatórios 
inespecíficos são as dores epigástricas e 
as lesões renais 
Inibição da COX 
 O principal mecanismo de ação dos 
AINEs é a inibição das enzimas 
cicloxigenases 
 Esta inibição reduz a quebra do ácido 
araquidônico em prostaglandinas por 
células inflamatórias 
Efeitos 
AÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA 
 Efeito associado à diminuição da PGE2 
e prostaciclina na região lesionada, o que 
reduz a vasodilatação e, indiretamente, o 
edema 
 Não trata a fonte da lesão 
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EFEITO ANALGÉSICO 
 Efeito associado à diminuição da 
sensibilização das terminações nervosas 
nociceptivas por mediadores inflamatórios, 
tais como PGE2, bradicinina e 5-HT 
 Alívio da dor de cabeça é 
provavelmente um resultado da 
diminuição da vasodilatação mediada por 
prostaglandinas 
EFEITO ANTIPIRÉTICO: 
 O aumento de interleucina-1 no sangue 
gera o aumento da produção de 
prostaglandinas no SNC (hipotálamo), 
levando ao aumento do ponto de 
controle temperatura e causando febre 
 Os AINEs agem no SNC reduzindo 
PGE2 
 
 
Aspirina 
 A aspirina (ácido acetilsalicilico) é o mais 
antigo AINE no mercado 
 Atua por inativação irreversível das 
cicloxigenases COX-1 e COX-2. (efeito 
maior) 
 
 Além das suas ações analgésicas e anti-
inflamatórias, aspirina inibe a agregação de 
plaquetas, e atualmente é usado na 
terapia de doenças cardiovasculares 
 Se usar apirina em doses baixas 
(100mg) inibe apenas a TXA2, gerando 
uma vasodilatação pela PG12, diminuindo as 
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chances de infarto (inibe agregação 
plaquetária – ‘’sangue ralo’’) 
 É administrado por via oral, e é 
rapidamente absorvido 
 75% é metabolizado no fígado 
 Tempo de meia vida de 4 horas 
 Ácido fraco pKa 3,5 
 Absorção: estômago 
 Hidrolisada por esterases plasmáticas a 
salicilato (inibidor reversível) e acetato 
 Fígado: salicilato (25% conjugados) 
 Excreção: 25% como droga inalterada 
(alcalina) 
 T1/2: dose-dependente: 3-5h (600mg/d) 
e 12-16h (3,6g/d) 
 Inibe aderência dos granulócitos à lesão 
vascular 
 Estabiliza lisossomos 
 Inibe migração leucócitos 
PMN/macrófagos 
 Reduz dor leve a moderada 
 Normalmente associada a outros 
analgésicos 
 Reduz incidência em baixas doses: IAM, 
CCR, Alzheimer 
 Redução da agregação plaquetária: < 
300 mg 
 Dose analgésica e antipirética: 300-
2400mg 
 Dose anti-inflamátória: 2,4-4g 
Efeitos adversos 
 Gástrico: úlcera, sangramento 
 Rins: nefrite intersticial e insuficiência 
renal 
 Altas doses: zumbidos, vertigem, 
hiperventilação, acidose metabólica, 
desidratação, hipertermia, coma e morte 
 Síndrome de Reye: crianças com 
infecção viral 
 Degeneração hepática e encefalopatia 
 Intoxicação em crianças: lavagem 
gástrica, NaHCO3 
 Evitar em asmáticos: maior produção 
de leucotrienos 
 Caso tenha hipersensibilidade a aspirina: 
não usar outros AINES 
Paracetamol 
 É o principal analgésico de venda livre 
 Apresenta efeitos analgésicos e 
antipirético fortes, porém apresenta 
poucos efeitos anti-inflamatórios e na 
agregação plaquetária (baixa ação na 
COX-1 e COX-2) 
 Estudos sugerem que este perfil 
farmacológico peculiar se deve a atuação 
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do paracetamol no SNC, especificamente 
em um subtipo de cicloxigenases (COX-
3) 
 
 
 Administrado oralmente e metabolizado 
no fígado (meia-vida de 2-4 h) 
 Conjugado a glucoronídeo ou sulfato 
 O metabólito de fase I é tóxico, assim, 
a ausência de conjugação provoca o seu 
acúmulo 
 Em doses tóxicas pode causar náuseas, 
vómitos, dores abominais, sonolência, 
excitação e lesão hepática 
potencialmente fatal após 24-48 h, 
principalmente em pacientes com baixa 
função hepática e etilistas (indutor 
enzimático: aumenta a formação de N-
acetil-p-benzoquinoneimina). 
 Intoxicação: lavagem gástrica 
 Até 12 horas: acetilcisteína (doador de 
SH; conjugação) 
Derivados de ácidos 
propiônicos 
 
A baixa toxicidade leva a melhor 
aceitação por alguns pacientes, commenor incidência de efeitos adversos do 
que a aspirina e a indometacina 
Ibuprofeno 
 T1/2: 1 a 3 horas 
 Pode causar sangramento no trato 
gastrointestinal 
Naproxeno 
 T1/2: 14 horas 
 Mais potente que o ibuprofeno 
 Efeitos adversos semelhantes ao 
ibuprofeno 
Cetoprofeno 
 Inibe a lipo-oxigenase 
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 T1/2: 1 a 3 horas, probenecida eleva o 
T1/2 
 Causa distúrbios gástricos 
Indometacina 
 Pode inibir fosfolipase A 
 Usado quando há dor muito intensa 
 T1/2: 4-5 h 
 Sintomas gastrointestinais e cefaléia 
 Indicação: gota, espondilite anquilosante, 
PCA 
 Trombocitopenia, anemia aplásica, 
pancreatite, hepatite, neutropenia. 
 Pode ocorrer necrose asséptica da 
cabeça do fêmur com o uso prolongado 
Diclofenaco 
 Dor moderada a intensa 
 Via oral e retal 
 Uso de curta duração (tendinite, 
bursite, cirurgia e dismenorreia) 
 Uso crônico: AR e osteoartrite 
 50% de efeito de primeira passagem: 
administração IM (necrose muscular) 
 Potássico: ação mais rápida 
 Sódico: mais longa 
 Apresenta efeitos gastrintestinais 
semelhantes aos demais AINEs, e, pode 
provocar aumento dos níveis de enzimas 
hepáticas 
Cetorolaco 
 Grande ação analgésica 
 Uso restrito a 72 horas devido ao risco 
de lesão gastrointestinal e alterações 
renais 
 Pode causar Stevens-Johnson (alergia) 
Oxicans 
 A maioria das oxicans são inibidores 
não seletivos das enzimas cicloxigenase 
(COX) – a exceção é a meloxicam, com 
uma leve preferência (10:1) por COX-2 
(baixas doses) 
 Tem menores efeitos no TGI do que 
o AAS 
 Analgésico, antipirético e anti-
inflamatório 
 Usados na artrite reumatoide e 
osteoartrite 
 Usados em distúrbios 
musculoesqueléticos agudos 
 Todos os AINE reduzem a formação 
de pólipo em pacientes com polipose 
adenomatosa familiar 
 Uso a longo prazo reduz o risco de 
câncer de cólon 
 
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Meloxican 
 Levemente seletivo COX-2 
 T1/2: 20h 
 Indicação: osteoartrite e outras 
doenças reumáticas 
Piroxicam 
 Inibe migração PMN, diminui radicais 
livres 
 T1/2: 50 a 60h (variável); tenoxicam 
(72h) 
 Rápida absorção – 60’ 
 Distúrbios gastrointestinais 
 Bom para pacientes com alterações 
renais 
Ácido mefenâmico 
 O principal uso tem sido na 
dismenorréia devido a ação antagonista 
nos receptores da PGE2 e PGF2alfa 
 A via de administração é oral 
 A limitação tem sido a diarréia e colite 
 Tem sido relatados casos de anemia 
hemolítica 
Nimesulida 
 Levemente seletivo COX-2 
 T1/2: 2 a 6h 
 Menor efeito gástrico 
 Inibe migração PMN, diminui radicais 
livres 
Coxibes 
 São inibidores seletivos da enzima 
COX-2 
 Sua seletividade para COX-2 reduz o 
risco de úlcera péptica (por não inibir 
COX 1), e é a principal característica do 
celecoxib (meia vida de 11 horas), 
rofecoxib (retirado em 2004), valdecoxib 
e outros membros desta classe de 
drogas 
 
 Analgésico, antipirético e anti-
inflamatório 
 Apresentam menos efeitos no TGI 
 Apresentam efeitos renais deletérios 
(COX-2: vasodilatação renal) 
 Inibem a PGI2 (vasodilatador e inibidor 
da agregação plaquetária) mas não 
inibem a produção de TXA2 
(vasoconstritor e agregador plaquetário) – 
aumenta as chances de fenômeno 
trombo-embólicos, isso causa infarto e 
AVC isquêmico 
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 Contraindicados para pacientes com 
hipertensão, insuficiência cardíaca ou 
problemas de coagulação 
 Utilizados para tratamentos curtos e 
períodos pós-operatórios 
 
Dipirona 
 Forte efeito analgésico, antitérmico 
 T1/2: em torno de 10h 
 Menor efeito gástrico 
 Ação SNC 
 CI nos EUA/ Europa 
 Síndrome agranulocítica/anemia 
aplásica 
 Rash cutâneo, anúria 
Efeitos colaterais 
Trato gastrointestinal 
 Os efeitos indesejados dos AINEs no 
TGI estão principalmente associados à 
inibição da enzima constitutiva COX-1 
 A causa é a supressão de 
prostaglandinas gastroprotetoras na 
mucosa gástrica 
 
 Outros efeitos gastrointestinais 
associados ao uso crônico: dispepsia, 
náuseas, vômitos, danos gástrico-intestinal 
e risco de hemorragias (pode ser fatal) 
Função renal 
 As prostaglandinas PGE2 e PGI2 são 
produzidas constitutivamente nos rins e 
promovem um efeito vasodilatador 
compensatório em resposta a 
noradrenalina e a angiotensina II 
 
 Em pacientes com função hepática 
comprometida podem causar uma 
insuficiência renal reversível 
 Em pacientes que fazem uso contínuo 
de altas doses de AINEs por um longo 
tempo podem causar a “nefropatia 
i 
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associada a analgésicos” – nefrite crônica 
e necrose papilar renal 
 É frequentemente irreversível 
Sistema cardiovascular 
 O uso prolongado de AINEs, 
principalmente os inibidores seletivos de 
COX-2 (“Coxibes”), pode causar 
hipertensão arterial e predispor os 
pacientes a efeitos adversos como AVC 
e infarto do miocárdio devido ao aumento 
da agregação plaquetária 
 
 
 Os efeitos trombogênicos dos 
“Coxibes” estão associados ao 
desequilíbrio da função de COX-1 e COX-
2 
 A isoforma constitutiva causa 
agregação plaquetária e a isoforma 
induzida inibe este processo 
 O uso de coxibes favorece a função 
de COX-1 levando a formação de 
trombos 
 
Outros efeitos 
 Reações cutâneas 
 Broncoespamos (Asmáticos sensíveis a 
aspirinas) 
 Distúrbios hepáticos 
 Depressão da medula óssea. 
 Cardiovascular: aumento da PA, AVC, 
IAM