Revisão SNC; Mecanismo da Dor e Tratamento da Dor

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REVISÃO DO SNC
O córtex cerebral é dividido em hemisfério D e. E; pode ser subdivido em lobos:
-Frontal: comportamento motor, córtex primário (giro pré central, homúnculo, lesão paralisia), córtex pré-motor (imagem motora); córtex motor suplementar (contrações, postura, movimentos cabeça e olhos)., área de Broca linguagem (geração e articulação da fala)
-Parietal: processamento e geração da percepção sensorial.
-Temporal: possui a Aréa de Wernicke responsável pelo processamento e compreensão da linguagem, relacionado com memória e aprendizado e emoções.
-Occipital: gera processamento e percepção visual através da área cortical.
O tecido neuronal possui giros que se separam em sulcos (depressões rasas) ou fissuras (espaços mais profundos no tecido neuronal).
-Fissura lateral: separa lobos frontal e parietal do lobo temporal. (nela pode-se encontrar a ínsula ou Giro insular).
-Sulco central: separa lobo frontal do lobo parietal.
-Fissura Parieto-Occipital: divide lobo parietal e occipital.
Sistema Límbico:
circuito neuronal que controla o comportamento emocional e as forças motivacionais, sendo composto pelo:
 -Hipotálamo: controle comportamental e de condições internas do corpo (funções vegetativas do cérebro).
-área septal;
-Núcleo anterior do tálamo
-Parte dos gânglios da base
-Hipocampo: a estimulação de diferentes áreas do hipocampo pode levar a diferentes padrões comportamentais, como prazer, raiva, passividade ou excesso de desejo sexual.
-Amígdala;
Possui ainda uma estrutura em anel que segue para o giro subcaloso, giro cingulado, giro para-hipocâmpico
e uncus.
Divisão Filogenética do Córtex:
Fibras corticais:
Fibras talamocorticais aferentes: Projeções específicas (camada IV); Projeção difusa (camada I e VI).
Fibras talamocorticais eferentes: Núcleos talâmicos (camada VI), região subcortical (camada V) e áreas corticais (camadas II e III).
Camadas: molecular I- axônios; granular externa II- células estelares (interneurônios).
Piramidal externa III, piramidal interna V- células piramidais (maioria)
Granular interna (IV), multiforme (VI)- cel estrelares, piramidais e fusiformes.
MECANISMO DA DOR 
DEFINIÇÃO:
Sinal de aviso de lesão iminente ou real para o organismo, sendo o sintoma mais comum para o diagnóstica.Experiência sensorial e emocional desagradável associada a uma lesão real, potencial ou descrita, podendo ser acompanhada de ansiedade e desejo de parar. É sempre subjetiva e depende da impressão do paciente e como ele lida. 
O relato de dor sempre deve ser aceito como fato na ausência de prova contrária. Nocicepção, dor, sofrimento e comportamento doloroso (objetivo) são os 4 componentes necessários para se descrever a dor. 
FISIOPATOLOGIA:
A dor é o resultado da ativação de receptores periféricos especializados (nociceptores), que são estimulados através de um evento nocivo, sendo Mecânico (ativado por pressão, incisão ou crescimento de massa); Térmico (ativado por frio ou calor); Químico (ativado por danos isquêmicos ou infecções). (1) Ocorre inicialmente a transdução da dor, sendo um processo em que o impulso doloroso é percebido pelos nociceptores e transformado em potencial de ação, levando à transmissão da dor pelos axônios aferentes primários. 
(2) Esse potencial é transmitido por neurotransmissores através do 1° neurônio sensitivo até a coluna posterior e modulado na medula espinhal. (3) O estímulo sensorial atinge o SNC pelo 2° e 3° neurônio sensitivo, ocorrendo a sensação da dor.
(4) Esta leva, em seguida, a percepção da dor, quando a dor é sentida e percebida quanto à sua intensidade, localização, duração, qualidade do estímulo e o componente emocional e cognitivo, que permite gerar uma emoção a partir da dor. 
SENSIBILIZAÇÃO
Quando são aplicados estímulos intensos, repetidos ou prolongados a tecidos lesados ou inflamados, o limiar de ativação dos nociceptores aferentes primários é reduzido, e a frequência de descarga torna-se maior para estímulos de todas as intensidades.
Os mediadores da inflamação, como a bradicinina, fator de crescimento neural, prostaglandinas (PGs) e os leucotrienos, contribuem para a sensibilização. SENSIBILIZAÇÃO PERIFÉRICA: 
Ocorre ao nível da terminação nervosa periférica em tecidos lesados ou inflamados, quando os mediadores inflamatórios ativam a transdução de sinais nos nociceptores intracelulares, determinando o aumento na produção, transporte e inserção na MP de canais iônicos ativados. Tais alterações aumentam a excitabilidade dos terminais nociceptores e reduzem seu limiar de ativação por estímulos mecânicos, térmicos ou químicos. 
SENSIBILIZAÇÃO CENTRAL: 
Ocorre ao nível do corno posterior (dorsal) da medula espinhal, quando a atividade, gerada por nociceptores durante a inflamação, aumenta a excitabilidade de suas células nervosas. 
Após uma lesão e a sensibilização, a aplicação de estímulos normalmente inócuos pode produzir dor (alodinia), que contribui para a hipersensibilidade à palpação, sensibilidade dolorosa e hiperalgesia. 
A sensibilização é particularmente importante para explicar a dor e a sensibilidade nos tecidos profundos (em condições normais, as vísceras são relativamente insensíveis a estímulos mecânicos e térmicos nocivos). Porém, quando afetadas por processo mórbido com componente inflamatório, as estruturas profundas, adquirem notável sensibilidade à estimulação mecânica, explicando como estruturas profundas relativamente insensíveis podem, em condições patológicas, tornar-se fonte de hipersensibilidade e dor intensas e debilitantes. 
Receptores para dor se adaptam muito pouco e algumas vezes não se adaptam, possibilitando que a pessoa fique ciente da presença de estímulo lesivo, enquanto a dor persistir. A intensidade da dor está intimamente relacionada à intensidade do dano tecidual. 
MODULAÇÃO DA DOR 
A dor provocada por lesões de intensidades semelhantes varia em diferentes situações e indivíduos, sendo modulada por circuitos cerebrais conectados com o hipotálamo, mesencéfalo e bulbo, através da atividade das vias de transmissão da dor, controlando seletivamente os neurônios medulares transmissores da dor por meio de uma via descendente. Com isso, os impulsos vindos do córtex frontal e do hipotálamo ativam as células do mesencéfalo que controlam as células transmissoras da dor da medula espinhal por meio das células bulbares. 
Efeito Placebo X Efeito Nocebo: sugere-se que a dor irá piorar com a adm de uma substância pode aumentar a percepção de intensidade. 
A maneira mais confiável de ativar esse sistema endógeno de modulação mediado por opióides endógenos é pela sugestão de alívio da dor ou uma emoção intensa que desvia a atenção para longe da lesão causadora de dor.Os neurônios inibidores e facilitadores da dor localizados no bulbo projetam-se para os neurônios transmissores da dor medular e os controlam. 
A existência de um circuito central facilitador explicaria a observação de que a dor pode ser induzida por sugestão ou intensificada por expectativa. 
DOR NEUROPÁTICA 
A dor induzida por lesão do SNC (traumatismo ou lesão vascular da medula espinal, tronco encefálico ou regiões talâmicas contendo as vias nociceptivas).
Em casos de lesões nas vias nociceptivas periféricas ou centrais, pode ocorrer perda ou redução da sensação dolorosa ou até mesmo dor. Por exemplo, a lesão de nervos periféricos (neuropatia diabética) pode resultar em dor referida para a região do corpo suprida pelos nervos afetados.
Com frequência são graves e caracteristicamente resistentes aos tratamentos convencionais.
Tem um caráter incomum, com queimação, formigamento ou choque elétrico, ocorrendo espontaneamente, sem qualquer estímulo ou por um toque leve.
Causas: Diversos mecanismos contribuem para a dor neuropática, fazendo os aferentes primários lesados e nociceptores, tornam-se altamente sensíveis à estimulação mecânica e podem começar a gerar impulsos na ausência de estímulos. O aumento de sensibilidade e de atividade espontânea ocorre pela maior concentração dos canais de sódio na fibra nervosa danificada, que diminui o limiarde ativação do neurônio.
1. MECANISMOS PERIFÉRICOS
NOCICEPTOR AFERENTE PRIMÁRIO: 
Fibras nervosas capazes de responder a diferentes tipos de estímulos nocivos (químicos, físicos ou mecânicos), como em resposta a calor, frio intenso, estímulos mecânicos intensos, alterações no pH, aplicação de substâncias químicas irritantes como ATP, serotonina, bradicinina e histamina. 
Nervo periférico: Constituído de axônios de 3 tipos diferentes de neurônio (sensitivos aferentes primários, neurônios motores e neurônios pós-ganglionares simpáticos). 
-Sensitivos Aferentes Primários: Classificados com base no seu diâmetro, grau de mielinização e velocidade de condução. 
● Corpos Celulares: Em gânglios das raízes dorsais nos forames vertebrais. 
● Axônio: 1 ramo projetado para a ME (central) e 1 ramo projetado para os tecidos (periférico). 
Fibras Aferentes Primárias de maior diâmetro (A-beta/Aβ): Respondem em grau máximo a estímulos de tato e/ou de movimento leves, sendo encontradas principalmente nos nervos que suprem a pele. Nos indivíduos normais, essas fibras não provocam dor. Fibras Aferentes Primárias de Pequeno Diâmetro (axônios mielinizados A-delta/Aδ e axônios mielinizados não mielinizados C): Respondem em grau máximo apenas a estímulos intensos (dolorosos) e produzem a experiência subjetiva da dor, caracterizando essas fibras como nociceptores (receptores para dor) aferentes primários, sendo encontradas nos nervos que suprem a pele e as estruturas somáticas e viscerais profundas. 
● Fibras A-delta/Aδ (mielinizadas): Costumam conduzir o estímulo da dor aguda. 
● Fibras C (não mielinizadas): Costumam conduzir o estímulo da dor crônica. 
● Ambas as fibras: Costumam conduzir o estímulo doloroso súbito.
Inflamação induzida por nociceptor aferentes primários: Também desempenham função neuroefetora. Quando ativados, liberam mediadores polipeptídicos de suas terminações nervosas periféricas, como a substância P, um vasodilatador potente, causa desgranulação de mastócitos e atua como quimioatrativo para leucócitos e aumenta a produção e liberação dos mediadores inflamatórios. 
2. MECANISMOS CENTRAIS 
MEDULA ESPINHAL E DOR REFERIDA: Axônios dos Nociceptores Aferentes Primários: Penetram na medula espinal via raiz posterior, chegando ao corno posterior da substância cinzenta da medula. 
● Suas terminações nervosas liberam peptídeos neurotransmissores (glutamato e substância P) que estimulam os neurônios do corno posterior (2° neurônio) de forma mais lenta e prolongada, através de sinapses e, assim transmitem o sinal às áreas do cérebro de percepção da dor. 
● O axônio de cada aferente primário estabelece contato com muitos neurônios medulares, e cada um 2° neurônio recebe impulsos convergentes de inúmeros aferentes primários. 
● A convergência de impulsos sensoriais para um único neurônio medular transmissor da dor é a base da dor referida, sendo descrita como o deslocamento espacial da sensação da dor em relação ao local da lesão que produz. 
● Os padrões de convergência são determinados pelo segmento medular do gânglio da raiz dorsal que supre a inervação aferente de uma estrutura específica. 
● Em razão dessa convergência e do fato de que os neurônios medulares são frequentemente ativados por impulsos da pele, a atividade despertada nos neurônios medulares por impulsos de vísceras profundas é equivocadamente localizada pelo paciente em uma região da área de pele inervada pelo mesmo segmento medular. ● Como no caso de um estímulo nocivo localizado próximo à região central do diafragma, o paciente relata uma sensação de desconforto no ombro, pois a mesma região medular recebe os axônios aferente primário do ombro e do diafragma.
VIAS ASCENDENTES DA DOR:
Trato Espinotalâmico Contralateral: 
● Neurônios medulares que interagem com nociceptores aferentes primários e emitem seus axônios para o tálamo contralateral. 
● Localiza-se na substância branca anterolateral da medula espinal, na borda lateral do bulbo bem como na ponte e no mesencéfalo laterais. 
● A interrupção dessa via provoca déficits permanentes na discriminação da dor e da temperatura. 
● Uma das projeções talâmicas tem como destino o córtex somatossensitivo, que faz a mediação dos aspectos puramente sensitivos da dor (localização, intensidade e caráter). 
● Outras projeções talâmicas tem como destino regiões corticais ligadas a respostas emocionais (giro do cíngulo) e próximas aos lobos frontais (córtex insular). 
● A dimensão afetiva da dor provoca sofrimento e exerce um potente controle sobre o comportamento, por isso a dor é constantemente acompanhada pelo medo.
DIAGNÓSTICO:
CLASSIFICAÇÃO DOS ESTADOS DE DOR-
EM RELAÇÃO À DURAÇÃO: 
Dor Aguda: Aquela que persiste apenas durante o processo de cicatrização da patologia (3-6 meses). Geralmente resulta de uma lesão ou uma inflamação, tendo um valor importante para a sobrevivência, desempenhando um papel no processo de cicatrização pois evita comportamentos que geram novas lesões. Além disso, frequentemente é associada a uma resposta de estresse que consiste em elevação da PA, da FC, do diâmetro da pupila e dos níveis plasmáticos de cortisol, além de contrações musculares locais. 
Dor Crônica: Aquele que persiste após 6 meses ou após a cura da patologia. É interpretada como uma “doença”, não tendo nenhum propósito útil. 
EM RELAÇÃO AO TEMPO: 
Dor Rápida: Sentida em até 0,1s após a aplicação de estímulo doloroso e costuma ser descrita como “dor pontual”, “dor em agulhada”, “dor aguda” e “dor elétrica”. 
Dor Lenta: Sentida após 1s, aumentando lentamente durante segundos ou min, sendo descrita como “dor em queimação”, “dor persistente”, “dor pulsátil”, “dor nauseante” e “dor crônica”. 
EM RELAÇÃO À INTENSIDADE: 
Leve: 1-3 ,Moderada: 4-5 , Grave: 6-10 
EM RELAÇÃO AO MECANISMO: 
-Dor Nociceptiva: Resulta de uma lesão ou doença que afeta estruturas somáticas como pele, músculo, tendões e ligamentos, ossos e articulações (inflamação e lesão), com as vias preservadas 
-Dor Somática: Bem localizada e geralmente resulta de lesão ou doença da pele, estruturas musculoesqueléticas e articulações (ex: cortes). 
-Dor Visceral: Surge quando há disfunção de órgãos internos, que resulta de doença funcional ou inflamação, isquemia ou oclusão do fluxo, causando distensão capsular ou do órgão. É geralmente difusa e mal localizada, associada a regiões somáticas, reflexos autonômicos exagerados e maiores características emocionais (ex: cólicas, espasmos). 
-Dor Neuropática: Resultante de doença ou lesão do SN somatossensorial periférico ou central, tendo as vias acometidas. Estados comuns incluem neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética e dor radicular. Além da dor fantasma, como após amputação. 
-Dor Mista: É a união da dor neuropática com a dor nociceptiva, ocorrendo geralmente em cânceres, que causam lesão ao sistema nervoso somatossensorial associada com a lesão de áreas somáticas. 
-Dor Disfuncional: Amplificação da sinalização da dor na ausência de qualquer inflamação ou lesão ou danos ao sistema nervoso. Fibromialgia, síndrome do intestino irritável, cistite intersticial.
MEDICAMENTOS
Tratamento Dor Aguda
ANALGÉSICOS NÃO OPIÓIDES: 
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS), PARACETAMOL E ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINEs): 
São inibidores da cicloxigenase (COX), enzima taxa-limitante na produção de prostaglandinas e anti-inflamatórios. Com exceção do paracetamol, além de serem os analgésicos mais usados, a COX sensibiliza nociceptores e regula a inflamação (os fármacos inibem esse processo). 
Indicações Particulares: Cefaleia leve a moderada; Dor músculo-esquelética.
Efeitos colaterais: 
● Gastrointestinais: AINEs e AAS são bem absorvidos pelo TGI. No uso agudo apresentam efeitos colaterais mínimos, mas com o uso crônico, pode haver irritação gástrica (erosão e ulceração da mucosa gástrica), levando ao sangramento ou à perfuração. Como o AAS acetila irreversivelmente a COX plaquetária, pode levar a coagulação sanguínea, a hemorragia digestiva passa a ser um risco específico do uso crônico. 
● Nefrogênicos: Geram nefrotoxicidadepelo uso crônico, em especial em pacientes sob risco de IR, com depleção significativa do volume intravascular. 
● Hepatogênicos: O paracetamol é hepatotóxico quando em altas doses, mas raramente provoca irritação gástrica e não interfere com a função plaquetária. INIBIDORES DA COX-1: 
COX-1 é expressa constitutivamente. 
● Contraindicados no período pós-operatório (comprometem a coagulação). 
INIBIDORES DA COX-2: 
COX-2 é induzida nos estados inflamatórios. 
● Seletivos e não seletivos para COX-2: Possuem ação analgésica semelhante e os seletivos provocam menos irritação gástrica que os não seletivos, mas não há diferença de nefrotoxicidade. 
ANALGÉSICOS OPIÓIDES: 
MORFINA, HIDROMORFINA, OXICODONA E METADONA: 
São os agentes mais potentes para o alívio da dor e apresentam a maior abrangência de eficácia. 
Efeitos colaterais: náusea, vômitos, prurido e constipação são os mais frequentes e incômodos. A depressão respiratória pode ocorrer com adm em altas doses, ameaçando a vida. Quando graves, podem ser revertidos rapidamente utilizando naloxona, um antagonista dos narcóticos. Alguns efeitos resultam do acúmulo de metabólitos não opióides específicos de certos fármacos, como a normeperidina, que acumula meperidina em casos de doses > 1 g/dia, causando hiperexcitabilidade e crises convulsivas não reversíveis com a naloxona.
Mecanismos de Ação: Os opióides produzem analgesia atuando no SNC, ativando os neurônios inibidores da dor e inibem diretamente os neurônios que a transmitem. A maioria dos opióides comercialmente disponíveis atua no mesmo receptor de opioides (receptor-μ), diferindo mais na sua potência, velocidade de início, duração da ação e via ideal de administração. 
Vias de Adm: IV é a forma mais rápida de alívio da dor com opióides, já a VO produz alívio de forma bem mais lenta. Na adm espinal, os opioides são infundidos através de cateter medular intratecal ou extradural, obtendo-se analgesia regional em dose total muito baixa. A adm IN (butorfanol), IR, transdérmica (fentanila e bupremorfina), ou submucosa (fentanila) evita o desconforto de injeções frequentes em pacientes que não possam receber medicação oral. Analgesia Controlada pelo Paciente (ACP): O paciente pode titular a dose até o nível ideal, sendo uma abordagem utilizada no tratamento domiciliar a curto prazo dos pacientes com dor refratária, além do dispositivo fornecer doses pequenas e repetidas para manter o alívio da dor (nos pacientes com dor intensa, 1° controlar a dor com dose de ataque e 2° iniciar a ACP). 
Tratamento Dor Crônica
Pode ser necessária uma abordagem multidisciplinar que utilize medicamentos, orientação psicológica, fisioterapia, bloqueio nervoso e até mesmo cirurgia para melhorar a qualidade de vida do paciente. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADTs): 
NORTRIPTILINA E DESIPRAMINA: 
Úteis pois possuem atividades biológicas relacionadas com a dose que inclui a analgesia em uma variedade de distúrbios clínicos crônicos. O efeito analgésico tem início mais rápido e ocorre com doses mais baixas que para o tratamento da depressão. Há evidências de que potencializam a analgesia dos opioides, por isso podem ser úteis como adjuvantes no tratamento da dor intensa e persistente. Respondem bem a dores neuropáticas (neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, enxaqueca, artrite reumatóide e câncer). 
Efeitos colaterais: hipotensão ortostática, sonolência, retardo da condução cardíaca, perda de memória, constipação intestinal e retenção urinária. Em eficácia, os ADTs são superiores aos inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina. ANTICONVULSIVANTES E ANTI-ARRÍTMICOS:
FENITOÍNA E CARBAMAZEPINA: 
Usados primariamente em pacientes com dor neuropática, sendo os primeiros a produzir alívio da dor na neuralgia do trigêmeo. 
Mecanismos de Ação: Os anticonvulsivantes (ligantes da subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio gabapentina e a pregabalina) mostraram-se efetivos no tratamento de uma ampla variedade de dores neuropáticas. 
MEDICAÇÃO OPIÓIDE CRÔNICA: 
O uso de opióides em longo prazo é aceito para os pacientes com dor causada por câncer. 
Embora a dependência seja rara em pacientes que usam pela primeira vez, é provável que ocorra algum grau de tolerância e dependência física com o uso crônico. Efeitos colaterais: A terapia com opióides em longo prazo, agrava a dor em alguns indivíduos (hiperalgesia induzida por opioides). 
Ambulatório: Adm VO de opióides com ação prolongada (levorfanol, metadona, morfina de liberação sustentada ou a fentanila transdérmica). 
Guia de Prescrição de Opioides a Longo Prazo: (1) quando iniciar ou continuar os opioides para dor crônica; (2) seleção, dosagem, duração, seguimento e suspensão de opioides; e (3) avaliação dos riscos e danos do uso de opioides.
TOLERÂNCIA
Se dá quando uma pessoa possui resposta medicamentosa reduzida que ocorre quando o medicamento é usado demasiadamente e o corpo se adapta a sua presença.
Geralmente, a tolerância se desenvolve devido à aceleração do metabolismo do medicamento (frequentemente porque as enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo de medicamentos ficam mais ativas) e porque o número de sítios (receptores celulares) aos quais o medicamento se liga ou a força da ligação (afinidade) entre o receptor e o medicamento diminuem (veja Receptores nas células).
RESISTÊNCIA
É a capacidade do corpo doente de resistir aos efeitos de um medicamento. Acredita-se que cepas de microrganismos (bactérias ou vírus) desenvolvem resistência quando não são mais destruídas ou inibidas pelos medicamentos antibióticos e antivirais que geralmente seriam eficazes contra elas (ou, na prática, quando são necessárias doses significativamente maiores do que as doses normais para fazer efeito). A resistência aparece em decorrência das mutações que surgem espontaneamente em qualquer grupo de células em crescimento, expostas a medicamentos ou não. A maioria dessas mutações altera a estrutura da célula ou as vias bioquímicas de maneira prejudicial. Algumas mutações, entretanto, alteram as partes da célula afetadas pelos medicamentos, diminuindo sua capacidade de ação (ou seja, causando resistência).
		Dibe B. Ayoub