Angina: Causas e Tratamentos

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Antianginosos
Angina
A deposição de placas de gordura na parede
vascular das artérias coronarianas formam os
arteronas desencadeando as lesões ateroscleróticas,
as quais podem obstruir o fluxo de sangue, levando
ao desequilíbrio entre demanda e suprimento de
oxigênio ao miocárdio, que se apresenta como
angina estável ou síndrome coronária aguda
(infarto do miocárdio ou angina instável); espasmos
do músculo liso vascular também podem impedir o
fluxo de sangue, reduzir a perfusão e causar
isquemia e dor anginosa. Em outras palavras,
ocorre angina quando a oferta de oxigênio ao
miocárdio é insuficiente para suas necessidades.
A formação de ateromas nas artérias
coronarianas provoca uma condição de isquemia
no miocárdio gerando áreas de hipóxia
desencadeando dor anginosa tendo como
consequência as arritmias e necrose do
miocárdio (infarto).
A angina pectoris típica é uma dor torácica
compressiva, súbita e grave que irradia pelo
pescoço, pela mandíbula, pelas costas e pelos
braços; e é ocasionada por esforço físico, frio ou
agitação. A diminuição da irrigação da musculatura
cardíaca libera fatores químicos (K+, H+ e
adenosina) que sensibilizam e estimulam os
nociceptores induzindo a dor anginosa.
- A angina pectoris é causada por várias
combinações de aumento da demanda do
miocárdio e diminuição de sua perfusão.
A angina pectoris apresenta três padrões:
- Angina típica, clássica, estável ou
induzida por esforço;
- Angina instável;
- Angina de Prinzmetal, variante,
vasoespática ou de repouso.
Angina estável
- A angina estável é causada pela redução
da perfusão coronariana em consequência
da obstrução fixa da artéria coronária
produzida por aterosclerose. Devido à
obstrução fixa, o suprimento de sangue
não consegue aumentar, e o coração se
torna vulnerável à isquemia quando há
aumento da demanda, como aquela
produzida durante atividade física,
excitação emocional ou qualquer outra
causa que aumente a carga de trabalho
cardíaco.
- Precordialgia previsível pelo esforço
físico.
- A angina estável é produzida por um
aumento da demanda sobre o coração, e
geralmente causada por um estreitamento
fixo dos vasos coronarianos por ateroma;
embora, o estreitamento da válvula aórtica
(“estenose aórtica”) possa causar angina, o
que reduz o fluxo sanguíneo coronário,
mesmo na ausência de estreitamento da
artéria coronária.
- Caracterizada por uma sensação de
queimação, peso ou pressão no peito de
curta duração. Alguns episódios
isquêmicos podem apresentar-se de modo
atípico com extrema fadiga, náusea ou
diaforese, e outros podem não estar
associados com quaisquer sintomas
(angina silenciosa).
- A terapia sintomática é direcionada para
alterar o trabalho cardíaco usando nitratos
orgânicos, β-bloqueadores e/ou
antagonistas do cálcio, em associação ao
tratamento da doença ateromatosa
subjacente, geralmente incluindo uma
estatina e profilaxia contra trombose com
um antiagregante plaquetário, como o
ácido acetilsalicílico.
Angina instável
- A angina instável é classificada entre a
angina estável e o IM.
- A angina instável acontece pela oclusão
não completa da artéria coronária por um
trombo de plaquetas e fibrina associado a
uma placa ateromatosa rompida
desencadeando uma redução da perfusão
dos miocárdios promovendo estresse
isquêmico. Ela se caracteriza por dor que
ocorre com cada vez menos esforço físico,
culminando em dor em repouso.
- Na angina instável, a dor torácica ocorre
com maior frequência, duração e
intensidade e pode ser desencadeada por
esforço progressivamente menor.
Qualquer episódio de angina de repouso
com mais de 20 minutos, qualquer nova
angina, qualquer angina aumentando
(crescendo) ou mesmo o desenvolvimento
súbito de falta de ar é sugestivo de angina
instável.
- Os sintomas não aliviam com repouso ou
nitroglicerina.
- Os nitratos orgânicos são usados para
aliviar a dor isquêmica.
- A angina instável é uma forma de
síndrome coronariana aguda e exige
hospitalização e tratamento mais agressivo
para prevenir a progressão para infarto do
miocardio e morte.
Angina variante
- A angina variante é um padrão incomum
de angina episódica que ocorre em
repouso e resulta de espasmo da artéria
coronária.
- Os sintomas são causados pela
diminuição do fluxo sanguíneo ao
músculo cardíaco pelo espasmo da artéria
coronária.
- Embora os indivíduos com essa forma de
angina possam apresentar aterosclerose
coronariana significativa, os ataques de
angina não estão relacionados com
atividade física, frequência cardíaca ou
pressão arterial.
- A terapia é com vasodilatadores
coronarianos (nitratos orgânicos,
antagonistas do cálcio).
Tratamento farmacologico
- A angina é tratada pelo uso de fármacos
que melhoram a perfusão do miocárdio ou
reduzem sua demanda metabólica, ou
ambos.
- Quatro tipos de fármacos, usados sozinhos
ou em combinação, são comumente
usados para tratar pacientes com angina
estável: β-bloqueadores, bloqueadores dos
canais de cálcio, nitratos orgânicos e a
ranolazina, que é um bloqueador dos
canais de sódio. Esses fármacos ajudam a
equilibrar o suprimento de oxigênio
cardíaco e a demanda, afetando a pressão
arterial, o retorno venoso, a frequência e a
contratilidade cardíacas.
- Dois dos principais grupos de fármacos,
os nitratos orgânicos e os antagonistas do
cálcio, são vasodilatadores, assim
melhoram a perfusão do miocárdio e
reduzem sua demanda metabólica. Quanto
ao terceiro grupo, os β-bloqueadores
reduzem a frequência cardíaca e,
consequentemente, a demanda metabólica.
Nitratos
Definição
- Os nitratos são ésteres simples dos ácidos
nítrico e nitroso de poliálcoois que causam
redução na demanda miocárdica de
oxigênio, seguida por alívio dos sintomas.
- Os nitratos orgânicos relaxam os músculos
lisos (especialmente a musculatura lisa
vascular, mas também a musculatura
esofágica e biliar). Eles relaxam veias,
com consequente diminuição da pressão
venosa central (redução da pré-carga).
Representantes
- Nitroglicerina
- Mononitrato de isossorbida
- Dinitrato de isossorbida
Mecanismo de ação
- Os nitratos são utilizados para reduzir a
dor de angina no peito pela sua ação
rápida. Eles apresentam uma grande
eficácia para o alívio do início da dor
súbita, e não são fármacos de manutenção,
pois o paciente pode adquirir uma
tolerância. Seu modo de ação ativa a
produção de óxido nítrico, o qual é uma
vasodilatador.
- A obstrução dos vasos coronarianos reduz
a produção de óxido nítrico gerando uma
estase vascular do músculo liso impedindo
o relaxamento vascular. Logo, a
administração de nitratos sofre uma
conversão intracelular dos miócitos lisos
promovendo a produção de nitritos que se
transformarão em óxido nítrico, o qual
ativa a enzima glunilatociclase para
aumento do GMP cíclico que dará início à
desfosforilação das cadeias leves de
miosina desencadeando uma relaxamento
do músculo liso vascular.
Na doença aterosclerótica pode haver redução da
síntese endógena de NO, o que torna o músculo
liso vascular mais dependente de fontes
exógenas de NO.
- Os nitratos orgânicos são metabolizados
com liberação de NO. Nas concentrações
obtidas durante o uso terapêutico, isso
envolve uma etapa enzimática e,
possivelmente, uma reação com grupos
sulfidrila (−SH) dos tecidos. O NO ativa a
guanilato ciclase solúvel, aumentando a
formação de GMPc, que ativa a
proteinoquinase G e leva a uma cascata
de efeitos na musculatura lisa, culminando
em desfosforilação das cadeias leves da
miosina, sequestro de Ca2+ intracelular e
consequente relaxamento.
- Os nitratos orgânicos relaxam o músculo
liso vascular por sua con- versão
intracelular em íons nitrito, e, então, a
óxido nítrico, que ati- va a
guanilatociclase e aumenta o monofosfato
cíclico de guanosina (GMPc). O GMPc
aumentado leva à desfosforilação das
cadeias leves de miosina, resultando em
relaxamento do músculo liso vascular.
- Nitratos como a nitroglicerina causam
dilatação das veias grandes, o que reduz a
pré-carga (retorno venoso ao coração) e,
assim, reduz o trabalho do coração.
- Os nitratos também dilatam os vasos
coronarianos,proporcionando aumento na
oferta de sangue para o músculo cardíaco.
Os nitratos são potentes vasodilatadores,
atuando sobre as veias de modo a reduzir a
pré-carga cardíaca, e nas artérias para reduzir a
reflexão das ondas arteriais e,
consequentemente, a pós-carga.
Efeitos terapêuticos
- O efeito dilatador direto sobre as artérias
coronárias opõe-se ao espasmo
coronariano na angina variante.
- O consumo de oxigênio pelo miocárdio se
reduz em razão da redução da pré e
pós-carga cardíacas; e juntamente com o
aumento do fluxo sanguíneo coronariano,
causa grande aumento do conteúdo de
oxigênio do sangue do seio coronário.
- Os nitratos dilatam o vaso colateral, de
modo a permitir mais sangue através da
região subperfundida (principalmente por
desvio da área adequadamente
perfundida).
Ação Anginosa dos nitratos
- Redução do trabalho cardíaco, pela
redução da pré-carga (venodilatação) e
da pós-carga (redução da onda reflexa
arterial), levando à redução da
necessidade de oxigênio pelo
miocárdio.
- Redistribuição do fluxo coronariano em
direção a áreas isquêmicas através de
colaterais
- Alívio do espasmo coronariano.
- Além dos seus efeitos sobre a musculatura
lisa, o óxido nítrico (NO) aumenta a
velocidade de relaxamento do músculo
cardíaco gerando um efeito lusiotrópico, e
como consequência já um efeito
inotrópico fraco.
- O aumento decorrente no GMPc é
responsável pela redução na agregação
plaquetária.
- O aumento do óxido nítrico, promove o
relaxamento da musculatura lisa dos
brônquios, do trato gastrintestinal e do
trato geniturinário, mas é clinicamente
desprezível.
Angina estável
- Redução do retorno venoso para o
coração tendo uma redução do volume
intracardíaco.
- Redução da pressão intraventricular e
do volume ventricular esquerdo
gerando uma redução da tensão da
parede e da demanda de O2.
- Pressão arterial diminui.
- Administração intracoronariana,
intravenosa ou sublingual gera um
aumento consistente do calibre das
artérias coronárias epicárdicas.
- Redução da resistência arteriolar
coronariana.
- Menor consumo de oxigênio é o
principal mecanismo para o alívio da
angina de esforço.
Angina instável
- Dilatação das artérias coronárias
epicárdicas.
- Menor demanda miocárdica de
oxigênio.
- Reduz a agregação plaquetária.
Angina variante
- Relaxamento da musculatura lisa das
artérias coronárias epicárdicas.
- Aliviar o espasmo da artéria coronária.
Farmacocinética
- O trinitrato de glicerila é rapidamente
inativado por metabolismo hepático. É
bem absorvido na mucosa oral e usado
como comprimido sublingual ou como
aerossol sublingual, produzindo seus
efeitos em poucos minutos. É ineficaz se
for deglutido, por causa do metabolismo
pré-sistêmico no fígado. Após a absorção
sublingual, o trinitrato é convertido em
dinitratos e mononitratos. Sua duração de
ação efetiva é de aproximadamente 30
minutos. É bem absorvido pela pele e, por
meio de aplicação como adesivo
transdérmico, consegue-se efeito mais
sustentado. Uma vez aberto um frasco de
comprimidos, sua validade é muito curta
porque a substância ativa volátil se
evapora; o problema é evitado por
preparações em aerossol.
- O mononitrato de isossorbida tem duração
de ação mais prolongada do que o
trinitrato de glicerila por ser absorvido e
metabolizado mais lentamente, mas tem
efeitos farmacológicos semelhantes. É
deglutido e não colocado sob a língua;
para profilaxia, a posologia é de duas
doses ao dia (geralmente pela manhã e no
almoço, para permitir um período livre de
nitratos durante a noite, quando não há
esforço físico, de modo a evitar a
tolerância). Está disponível, também, em
formulação de liberação lenta para uso 1
vez/dia, pela manhã.
- O início da ação varia de 1 minuto para a
nitroglicerina a 30 minutos para o
mononitrato de isossorbida.
- Para o alívio imediato de um ataque de
angina, provocado por exercício ou
estresse emocional, o fármaco de escolha
é a nitroglicerina sublingual (ou na forma
de nebulizador).
- A nitroglicerina sofre significativa
biotransformação de primeira passagem
no fígado. Por isso, ela é comumente
administrada por via sublingual ou
transdermal (adesivo ou pomada),
evitando o efeito de primeira passagem
pelo fígado. O mononitrato de isossorbida
deve sua maior biodisponibilidade e longa
duração de ação à sua estabilidade diante
da hidrólise hepática. O dinitrato de
isossorbida por via oral sofre desnitração a
dois mononitratos, ambos com atividade
antianginosa.
Uso clínico
- A nitroglicerina sublingual apresenta uma
ação curta e é utilizada no tratamento
imediato da angina (início em 1 a 3 min).
Sua ação é breve, não excedendo 20-30
minutos, logo não é adequada para a
terapia de manutenção.
- A nitroglicerina intravenosa é
recomendada para o tratamento da angina
em repouso grave e recorrente; ela
apresenta uma ação curta com início
rápido (minutos). Além disso, seus efeitos
terapêuticos são interrompidos quando a
administração é interrompida.
- O uso de nitratos pela via bucal, oral e
transdérmica promove concentrações
sanguíneas por longos períodos, sendo
recomendado para terapia de manutenção
da angina. Porém, o paciente pode
desenvolver uma tolerância (8 a 10h entre
as doses).
Angina estável
- Prevenção (p. ex., uso diário de
mononitrato de isossorbida ou trinitrato
de glicerila por via sublingual,
imediatamente antes de esforço físico);
- Tratamento (trinitrato de glicerila
sublingual)
Angina instável
- Trinitrato de glicerila intravenoso.
Tolerância
- Os nitratos orgânicos são metabolizados
para liberação de óxido nítrico; no
processo de metabolização, há uma etapa
enzimática envolvendo uma reação com
os grupos de sulfidrila (-SH) dos tecidos.
Logo, a administração repetida de nitratos
orgânicos gera uma depleção de grupos
sulfidrila (-SH) livres promovendo uma
menor bioativação dos nitratos, assim há
uma perda de responsividade da guanilato
ciclase solúvel ao óxido nítrico.
- A administração repetida de nitratos a
preparações de músculo liso in vitro
provoca diminuição do relaxamento,
possivelmente, em parte, devido à
depleção de grupos −SH livres, embora
não tenham sido clinicamente úteis as
tentativas de impedir a tolerância com
agentes que restauram os grupos −SH
teciduais.
- A tolerância pode ser evitada
estabelecendo-se um dia de “intervalo
livre de nitrato”, para restabelecer a
sensibilidade ao fármaco. Esse intervalo é
de 10 a 12 horas, em geral à noite, pois a
demanda sobre o coração está diminuída
nesse período.
- A tolerância ao efeito antianginoso dos
nitratos não ocorre em grau clinicamente
importante com as formulações comuns de
fármacos de ação curta (p. ex., trinitrato de
glicerila), mas de fato ocorre com
fármacos de ação mais prolongada (p. ex.,
mononitrato de isossorbida), ou quando o
trinitrato de glicerila é administrado por
infusão intravenosa prolongada ou ainda
por aplicação frequente de adesivos
transdérmicos de liberação lenta.
Efeitos adversos
- Os principais efeitos adversos dos nitratos
são consequência direta das suas
principais ações farmacológicas e incluem
hipotensão postural (aumento da
capacitância venosa) e cefaleia (pulsações
da artéria temporal e da artéria meníngea).
- Doses altas de nitratos também podem
causar hipotensão postural, rubor facial e
taquicardia.
- Os inibidores da fosfodiesterase tipo 5
como a sildenafila potencializam a ação
dos nitratos; logo essa associação
medicamentosa deve ser evitada para não
ocorrer uma perigosa hipotensão.
- A formação de meta-hemoglobina, um
produto da oxidação da hemoglobina
ineficaz como transportador de oxigênio,
quase nunca ocorre quando os nitratos são
usados clinicamente, mas é induzida,
deliberadamente, com nitrito de amila no
tratamento de intoxicação por cianeto,
porque a meta-hemoglobina se liga e
inativa íons cianeto.
Os efeitos indiretos da nitroglicerina consistem
em respostas compensatórias evocadas pelos
barorreceptores e dos mecanismos hormonais
que respondem à redução da pressão arterial -
desenvolvimento da tolerância:
- Taquicardia;
- Aumento da contratilidadecardíaca;
- Retenção de sal e água.
Bloqueadores seletivos
beta-adrenérgicos
Definição
- Os bloqueadores β-adrenérgicos reduzem
a demanda de oxigênio pelo miocárdio
durante o exercício e no repouso.
- Os bloqueadores β-adrenérgicos
funcionam agindo ao reduzir o consumo
cardíaco de oxigênio.
Representantes
- Atenolol
- Tartarato de metoprolol
Mecanismo de ação
- Os bloqueadores β-adrenérgicos diminuem
a demanda de oxigênio do miocárdio,
bloqueando os receptores β1 do coração e
resultando em diminuição da frequência,
da contratilidade e do débito cardíacos e
da pressão arterial.
- Os bloqueadores β-adrenérgicos reduzem
a demanda de oxigênio pelo miocárdio
durante o exercício e no repouso.
Uso clínico
- Os antagonistas β-adrenérgicos são
importantes na profilaxia da angina
estável e no tratamento de pacientes com
angina instável.
- Os β-bloqueadores podem ser usados para
aumentar a duração e a tolerância do
exercício em pacientes com angina
induzida por esforço.
- Os β-bloqueadores são recomendados
como tratamento antianginoso inicial em
todos os pacientes, a menos que haja
contraindicação (angina vasoespástica, na
qual os β-bloqueadores são ineficazes e
podem até aumentar o espasmo
coronariano)
- Os β-bloqueadores diminuem o risco de
morte e infarto do miocardio em pacientes
que tiveram um infarto do miocardio
prévio e também reduz a mortalidade em
pacientes com hipertensão e insuficiência
cardíaca com fração de ejeção reduzida.
- Fármacos com atividade
simpaticomimética intrínseca (ASI), como
o pindolol, devem ser evitados em
pacientes com angina e naqueles que
tiveram um infarto do miocardio.
- O propranolol é o protótipo dessa classe
de compostos, mas não é cardiosseletivo.
Por isso, outros β-bloqueadores, como
metoprolol e atenolol, são preferidos;
embora , todos os β-bloqueadores não são
seletivos em doses altas e podem inibir
receptores β2.
- Os β-bloqueadores devem ser evitados em
pacientes com bradicardia grave; contudo,
podem ser usados em pacientes com
diabetes, doença vascular periférica e
doença pulmonar obstrutiva crônica
enquanto forem monitorados atentamente.
- Os β-bloqueadores não seletivos devem
ser evitados em pacientes com asma.
- É importante não interromper
abruptamente o uso do β-bloqueador. A
dosagem deve ser reduzida gradualmente
por 2 a 3 semanas para evitar angina de
rebote, infarto do miocardio e hipertensão.
Antagonistas dos canais de cálcio
Definição
- Os fármacos antagonistas de canais de
cálcio são medicamentos que bloqueiam a
entrada celular de Ca2 + através dos
canais de cálcio, em vez de impedir suas
ações intracelulares.
O cálcio é essencial para a contração muscular.
Representantes
- Fenilalquilaminas (verapamil);
- Di-hidropiridinas ( nifedipino e
anlodipino) ;
- Benzotiazepinas (diltiazem).
Mecanismo de ação
- Na isquemia, o influxo de cálcio aumenta
devido à despolarização da membrana
provocada pela hipóxia; o aumento da
entrada de cálcio promove a atividade de
várias enzimas que consomem trifosfato
de adenosina (ATP), esgotando, assim, os
estoques de energia e agravando a
isquemia pela contração do músculo liso
vascular.
- Os bloqueadores dos canais de cálcio
protegem o tecido inibindo a entrada de
cálcio nas células cardíacas e musculares
lisas dos leitos arteriais coronarianos e
sistêmicos. Portanto, todos os
bloqueadores dos canais de cálcio são
vasodilatadores arteriolares que causam
diminuição do tônus dos músculos lisos e
da resistência vascular.
- Os antagonistas dos canais de cálcio
promovem um bloqueio dos canais de
Ca2+ impedindo sua entrada nos
miocárdios e nas células vasculares
poupando o O2 muscular, diminuindo o
tônus vascular e reduzindo a resistência
vascular, tendo como consequência a
redução da pós-carga.
Todos os bloqueadores dos canais de cálcio
baixam a pressão arterial.
Uso clínico
- No tratamento da angina causada por
esforço, os bloqueadores dos canais de
cálcio diminuem o consumo de oxigênio
pelo miocárdio, reduzindo a resistência
vascular e diminuindo, assim, a pós-carga.
Sua eficácia na angina vasoespástica
deve-se ao relaxamento das artérias
coronárias.
- Os principais efeitos dos antagonistas do
cálcio usados terapeuticamente são sobre
os músculos cardíaco e liso. O verapamil
afeta preferencialmente o coração,
enquanto a maioria das di-hidropiridinas
(anlodipino) exerce efeito mais
pronunciado sobre a musculatura lisa do
que sobre o coração. O diltiazem é
intermediário em suas ações.
Arritmias (verapamil):
- Para diminuir a frequência cardíaca na
fibrilação atrial rápida;
- Para impedir a recorrência de
taquicardias supraventriculares (a
administração intravenosa de verapamil
para extinguir crises de taquicardias
supraventriculares foi substituída pelo
uso de adenosina).
Hipertensão
- Geralmente uma di-hidropiridina
(anlodipino ou nifedipino de liberação
lenta).
Na prevenção da angina
- Di-hidropiridina ou diltiazem.
Bloqueadores dos canais de cálcio
di-hidropiridinas
- A amlodipina é uma di-hidropiridina que
atua principalmente como vasodilatador
arteriolar. Esse fármaco apresenta efeito
mínimo na condução cardíaca. O efeito
vasodilatador do anlodipino é útil no
tratamento da angina variante causada por
espasmo coronariano espontâneo.
- A nifedipina é outro fármaco desta classe;
ela é administrada geralmente como uma
formulação oral de liberação prolongada.
- As di-hidropiridinas de curta ação devem
ser evitadas na doença arterial coronariana
devido a evidências de aumento de
mortalidade após IM e aumento de IM
agudo em pacientes hipertensos.
Bloqueadores dos canais de cálcio não
di-hidropiridinas
- O verapamil reduz diretamente a
condução atrioventricular (AV) cardíaca e
diminui a frequência e a contratilidade
cardíaca, a pressão arterial e a demanda de
oxigênio. O verapamil causa maior efeito
inotrópico negativo do que o anlodipino,
mas é um vasodilatador mais fraco. O
verapamil é contraindicado em pacientes
com depressão da função cardíaca
preexistente ou anormalidades de
condução atrio-ventricular.
- O diltiazem também retarda a condução
atrio-ventricular, diminui a velocidade de
disparos do marca-passo sinusal e também
é vasodilatador da artéria coronária. O
diltiazem pode aliviar o espasmo da artéria
coronária e é particularmente útil em
pacientes com angina variante.
- Os bloqueadores dos canais de cálcio não
di-hidropiridinas podem agravar a
insuficiência cardíaca devido ao efeito
inotrópico negativo.
Farmacocinética
- Os antagonistas do cálcio em uso clínico
são bem absorvidos no trato gastrintestinal
e são administrados por via oral, exceto
em algumas indicações especiais, como
após hemorragia subaracnóide, para a qual
existem preparações intravenosas. São
extensamente metabolizados.
- O anlodipino tem meia-vida de eliminação
longa e é administrado 1 vez/dia, enquanto
o nifedipino, o diltiazem e o verapamil
têm meias-vidas de eliminação mais curtas
e são administrados mais frequentemente
ou formulados em preparações de
liberação lenta para permitir uma
administração diária.
Efeitos adversos
- As di-hidropiridinas de ação curta causam
rubor e cefaleia em virtude de sua ação
vasodilatadora e, em uso crônico,
costumam causar edema de tornozelo
relacionado com a dilatação arteriolar e
com o aumento da permeabilidade das
vênulas pós-capilares.
- O verapamil pode causar constipação
intestinal, provavelmente em razão dos
efeitos sobre os canais de cálcio nos
nervos gastrintestinais ou na musculatura
lisa.
- Há risco de sofrer insuficiência cardíaca
ou bloqueio cardíaco, especialmente com
o verapamil.
Letícia Terruel