Sistema Cardiovascular: Vasodilatadores de Ação Direta

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Sistema Cardiovascular – Vasodilatadores de Ação 
Direta 
 
 
Os alvos sobre os quais estes fármacos agem 
para relaxar a musculatura lisa vascular 
incluem os canais de cálcio dependentes de 
voltagem na membrana plasmática, os canais 
do retículo sarcoplasmático (liberação ou 
recaptação de Ca2+) e as enzimas que 
determinam a sensibilidade das proteínas 
contráteis ao Ca2+. 
 
O efeito final dos vasodilatadores é redução da 
pré-carga (redução da pressão de enchimento) 
e pós-carga (redução da resistência vascular) 
cardíacas, reduzindo assim, o trabalho 
cardíaco. 
 
Seus principais usos são: 
o Terapia anti-hipertensiva (ex.: 
antagonistas de AT1, antagonistas de 
cálcio e antagonistas α1-adrenérgicos) 
o Tratamento/profilaxia de angina (ex.: 
antagonistas de AT1, antagonistas de 
cálcio, nitratos) 
o Tratamento de insuficiência cardíaca 
(ex.: inibidores da enzima conversora 
da angiotensina, antagonistas AT1) 
o Tratamento de disfunção erétil 
 
Ativadores de Canais de Potássio 
Alguns fármacos (ex.: minoxidil e diazóxido) 
relaxam a musculatura lisa por indução à 
abertura dos canais de K+. Essa ação 
hiperpolariza as células e “desliga” os canais de 
cálcio dependentes de voltagem. Os 
ativadores dos canais de potássio trabalham 
pela ação antagonizante de ATP intracelular 
nestes canais. 
 
O minoxidil (atuando por meio de um 
metabólito ativo de sulfato) é um 
vasodilatador especialmente potente e com 
duração de ação prolongada, usado como 
fármaco de último recurso no tratamento da 
hipertensão grave não responsiva a outros 
fármacos. 
Ele causa acentuada retenção de sal e água, 
por isso geralmente é prescrito em 
combinação com um diurético de alça. Causa 
taquicardia reflexa, a qual pode ser prevenida 
com o uso de um β-bloqueador. 
 
Inibidores de Fosfodiesterase 
As fosfodiesterases (PDEs) compreendem pelo 
menos 14 isoenzimas distintas. Ao lado de 
outras ações, as metilxantinas (ex.: teofilina) e 
a papaverina são inibidores não seletivos das 
PDEs. 
 
Os inibidores seletivos da PDE tipo III – subtipo 
específico do coração – (ex.: milrinona) 
aumentam o AMPc no músculo cardíaco, 
aumentando assim, a contratilidade do 
miocárdio. Apresenta efeito inotrópico 
positivo, mas, apesar da melhora 
hemodinâmica em curto prazo, aumentam a 
mortalidade na insuficiência cardíaca, 
possivelmente por causar arritmias 
(provocadas pelo aumento de AMPc 
intracelular). 
 
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Os inibidores seletivos da PDE tipo V (ex.: 
sildenafila) inibem a degradação do GMPc. O 
efeito final do fármaco é a redução da pré-
carga (redução da pressão de enchimento, a 
pressão venosa central) e pós-carga (redução 
da resistência vascular, a pressão arterial) 
cardíacas, reduzindo assim, o trabalho 
cardíaco. Sua indicação inicial é para 
hipertensão pulmonar e secundariamente 
para disfunção erétil. Tomada por via oral 
cerca de 1h antes da estimulação sexual, a 
sildenafila aumenta a ereção peniana, 
potencializando esta via. Seus efeitos adversos 
incluem hipotensão, rubor e cefaleia. 
 
Vasodilatador de Mecanismo Incerto 
 
Hidralazina 
A hidralazina atua principalmente sobre 
artérias e arteríolas, causando queda da 
pressão arterial acompanhada por taquicardia 
reflexa e aumento do débito cardíaco. 
Interfere com a ação do trisfosfato de inositol 
sobre a liberação de Ca2+ do retículo 
sarcoplasmático. 
 
Seu uso clínico original foi na hipertensão e 
ainda é usada para tratamento de curto prazo 
de hipertensão grave na gravidez, mas pode 
causar um distúrbio imunológico que se 
assemelha ao lúpus eritematoso sistêmico, de 
modo que, na atualidade, em geral dá-se 
preferência a outros agentes para o 
tratamento de longo prazo da hipertensão. 
Tem lugar no tratamento de insuficiência 
cardíaca em pacientes de origem africana, em 
combinação com um nitrato orgânico de ação 
prolongada. 
 
 
 
Nitratos 
Os nitratos mais utilizados são: mononitrato 
de isossorbida, propatinilnitrato, nitroglicerina 
e nitroprussiato de sódio. 
 
O nitroprussiato é um potente vasodilatador 
com discreto efeito fora do sistema vascular, 
que atua na liberação de NO. Diferentemente 
dos nitratos orgânicos, os quais dilatam 
preferencialmente os vasos de capacitância e 
artérias musculares, atua igualmente sobre a 
musculatura arterial e venosa. Sua utilidade 
clínica é limitada porque precisa ser dado por 
via intravenosa. 
 
O nitroprussiato é rapidamente convertido em 
tiocianato no organismo, sendo sua meia-vida 
plasmática de apenas alguns minutos, 
necessitando, pois, ser administrado em 
infusão contínua com cuidadosa 
monitorização para evitar hipotensão. O uso 
prolongado causa acúmulo de tiocianato e 
toxicidade (fraqueza, náuseas e inibição da 
função tireoidiana); consequentemente, o 
nitroprussiato é útil somente para tratamento 
de curto prazo (geralmente até um máximo de 
72hs). É usado em unidades de terapia 
intensiva para emergências hipertensivas, 
para produzir hipotensão controlada durante 
cirurgia e para reduzir o trabalho cardíaco 
durante disfunção cardíaca reversível, que 
ocorre depois de cirurgia de revascularização 
de miocárdio. 
 
Os nitratos orgânicos relaxam os músculos 
lisos (especialmente a musculatura lisa 
vascular, mas também outros tipos, incluindo 
a musculatura esofágica e biliar). Eles relaxam 
veias, com consequente diminuição da 
pressão venosa central (redução da pré-carga). 
Em indivíduos sadios, isso reduz o volume 
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sistólico; ocorre estase venosa na posição 
ortostática e pode causa hipotensão postural e 
tonturas. As doses terapêuticas têm menos 
efeitos sobre as pequenas artérias de 
resistência do que sobre as veias, mas há um 
efeito acentuado sobre artérias musculares 
maiores. Isso reduz a reflexão da onda de 
pulso dos ramos arteriais e, 
consequentemente, reduz a pressão central 
(aórtica) e a pós-carga cardíaca. O efeito 
dilatador direto sobre as artérias coronárias 
opõe-se ao espasmo coronariano na angina 
variante. Com doses maiores, as artérias e 
arteríolas de resistência dilatam-se, e a 
pressão arterial cai. Não obstante, o fluxo 
coronariano aumenta em decorrência de 
vasodilatação coronariana. O consumo de 
oxigênio pelo miocárdio se reduz em razão da 
redução da pré e pós-carga cardíacas. Isto, 
juntamente com o aumento do fluxo 
sanguíneo coronariano, causa grande 
aumento do conteúdo de oxigênio do sangue 
do seio coronário. 
 
Em resumo, a ação antianginosa dos nitratos 
envolve: 
o Redução do trabalho cardíaco, pela 
redução da pré-carga (venodilatação) e 
da pós-carga (redução da onda reflexa 
arterial), levando à redução da 
necessidade de oxigênio pelo 
miocárdio 
o Redistribuição do fluxo coronariano em 
direção a áreas isquêmicas através de 
colaterais 
o Alívio do espasmo coronariano 
 
Mecanismo de Ação 
Os nitratos orgânicos são metabolizados com 
liberação de NO. O óxido nítrico ativa a guanilil 
ciclase solúvel, aumentando a formação de 
GMPc, que ativa a proteína quinase G e leva a 
uma cascata de efeitos na musculatura lisa, 
culminando em desfosforilação das cadeias 
leves da miosina, sequestro de Ca2+ 
intracelular e consequentemente 
relaxamento. 
 
Efeitos Adversos 
Os principais efeitos adversos dos nitratos são 
consequência direta das suas principais ações 
farmacológicas e incluem hipotensão arterial e 
cefaleia. A tolerância a esses efeitos 
desenvolve-se bem rapidamente, mas se 
desfaz depois de um breve intervalo sem 
nitratos. 
 
Farmacocinética 
O trinitrato de glicerila é rapidamente 
inativado por metabolismo hepático. É bem 
absorvido na mucosa oral e é usado como 
comprimido sublingual ou como aerossol 
sublingual, produzindo seus efeitos em poucos 
minutos. Após a absorção sublingual, o 
trinitrato é convertido em di e mononitrato. 
Sua duração de ação efetiva é de 
aproximadamente 30 minutos. 
 
O mononitrato de isossorbida tem duração 
mais prolongada do que o trinitrato de glicerila 
por ser absorvido e metabolizado mais 
lentamente, mas tem efeitos farmacológicos 
semelhantes. 
 
Usos ClínicosOs nitratos orgânicos são usados clinicamente 
em casos de: 
o Prevenção de angina estável 
(mononitrato de isossorbida) 
o Tratamento de angina estável 
(trinitrato de glicerila) 
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o Angina instável (trinitrato de glicerila 
intravenoso) 
o Insuficiência cardíaca aguda (trinitrato 
de glicerila intravenoso) 
o Insuficiência cardíaca crônica 
(mononitrato de isossorbida, com 
hidralazina) 
 
 
Fármacos usados na ICC: 
o Diuréticos de alça, por exemplo, 
furosemida 
o Inibidores da enzima conversora de 
angiotensina, por exemplo, ramipril 
o Antagonistas dos receptores subtipo 1 
da angiotensina II, por exemplo, 
valsartana 
o Antagonistas dos receptores β-
adrenérgicos, por exemplo, metoprolol 
o Antagonistas dos receptores de 
aldosterona, por exemplo, 
espironolactona 
o Nitratos orgânicos, por exemplo 
mononitrato de isossorbida, 
combinados com hidralazina 
 
 
Fármacos usados na Angina Pectoris: 
o β-bloqueadores 
o Inibidores de ECA ou antagonistas do 
receptor de angiotensina II 
o AAS 
o Anti-agregante plaquetário 
o Ivabradina 
o Vastatinas 
o Nitratos 
o Bloqueadores de canais de cálcio, por 
exemplo, diltiazem e verapamil