NITRATOS ORGÂNICOS

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NITRATOS ORGÂNICOS
Os nitratos orgânicos (e nitritos) usados no tratamento da angina pectorsi são ésteres simples de ácido nítrico e nitroso com glicerol. Eles diferem em volatilidade. Por exemplo, o dinitrato de isossorbida e o mononitrato de isossorbida são sólidos na temperatura ambiente, a nitroglicerina é apenas moderadamente volátil, e o nitrato de amila é extremamente volátil. Esses compostos causam rápida redução na demanda miocárdia de oxigênio, seguido por alívio rápido dos sintomas. Eles são eficazes na angina estável e na instável, bem como na angina pectoris variante.
A. Mecanismo de ação
Os nitratos inibem a vasoconstrição ou o espasmo coronariano aumentando a perfusão do miocárdio e assim aliviam a angina vasoespástica. Além disso, os nitratos relaxam as veias (venodilatação), diminuindo a pré-carga e o consumo cardíaco de oxigênio. Devido a esta ação, os nitratos são eficazes no tratamento da angina de esforço (angina clássica). Os nitratos orgânicos, como a nitroglicerina, também conhecida como trinitrato de glicerila, parecem relaxar o músculo liso vascular por sua conversão intracelular em íons nitrito, e, então, a óxido nítrico, que, por sua vez, ativa a guanilato-ciclase e aumenta o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). O GMPc aumentado leva à desfosforilação das cadeias leves de miosina, resultando em relaxamento do músculo liso vascular.
B. Efeitos sobre o sistema cardiovascular
Todos esses fármacos são eficazes, mas diferem no início de ação e na velocidade de eliminação. Para o alívio imediato de um ataque de angina em andamento, provocado por exercício ou estresse emocional, o fármaco de escolha é a nitroglicerni a sublingual (ou na forma de nebulizador). Em doses terapêuticas, a nitroglicerina tem dois efeitos principais. Primeiro, ela causa dilatação de grandes veias, resultando em acúmulo do sangue nas veias. Isso diminui a pré-carga (retorno venoso ao coração) e reduz o trabalho do coração. Segundo, a nitroglci erina dilata os vasos coronarianos, proporcionando aumento na oferta de sangue para o músculo cardíaco. A nitroglicerina diminui o consumo de oxigênio pelo miocárdio em virtude da diminuição do trabalho cardíaco.
C. Farmacocinética
O tempo de estabelecimento da ação varia de um minuto para a nitroglicerina a mais de uma hora para o mononitrato de isossorbida. A nitroglicerina sofre significativa biotransformação de primeira passagem no fígado. Dessa forma, é comum a sua utilização por via sublingual ou adesivo transdérmico, evitando, assim, essa via de eliminação. O mononitrato de isossorbida deve a sua maior biodisponibilidade e a longa duração de ação à sua estabilidade frente a hidrólise hepática. O dinitrato de isossorbida por via oral sofre desnitratação a dois mononitratos, ambos com atividade antianginosa.
D. Efeitos adversos
O efeito adverso mais comum da nitroglicerina, bem como dos demais nitratos, é a cefaleia. De 30 a 60°/o dos pacientes que recebem tratamento intermitente com nitratos de longa ação desenvolvem cefaleia. Doses altas de nitratos orgânicos também podem causar hipotensão postural, rubor facial e taquicardia. Os inibidores de fosfodiesterase V como sildenafila, tardenafila e vardenafila potencializam a ação dos nitratos. Para evitar a perigosa hipotensão que pode ocorrer, essa associação é contraindicada.
E. Tolerância
A tolerância às ações dos nitratos se desenvolve rapidamente. Os vasos sanguíneos se tornam dessensibilizados à vasodilatação. A tolerância pode ser evitada estabelecendo-se um dia de "intervalo livre de nitrato" para restabelecer a sensibilidade ao fármaco. Esse intervalo é de 10 a 12 horas, em geral à noite, pois a demanda sobre o coração está diminuída nesse período. O adesivo de nitroglicerina é usado por 1 2 horas e, então, é removido por 12 horas. Entretanto, a angina de Prinzmetal se agrava no início da manhã, provavelmente pelo aumento circadiano das catecolaminas. Portanto, o intervalo livre de nitrato nesses pacientes deve ocorrer no final da tarde. Os pacientes que continuam apresentando angina, apesar do tratamento com nitrato, podem se beneficiar com acréscimo de um fármaco de outra classe.
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
O cálcio é essencial para a contração muscular. O influxo de cálcio aumenta na isquemia devido à despolarização da membrana provocada pela hipoxia. Isso, por sua vez, promove a atividade de várias enzimas que consomem trifosfato de adenosina, esgotando, assim, os estoques de energia e agravando a isquemia. Os bloqueadores de canais de cálcio protegem o tecido inibindo a entrada de cálcio nas células cardíacas e musculares lisas dos leitos arteriais coronarianos e sistêmicos. Todos os bloqueadores de canais de cálcio são, portanto, vasodilatadores arteriolares que causam diminuição do tônus dos músculos lisos e da resistência vascular. (Ver na p. 236 a descrição do mecanismo de ação desse grupo de fármacos.) Em doses clínicas, esses fármacos afetam primariamente a resistência de músculos lisos arteriolares coronarianos e periféricos. Seu uso no tratamento da angina de esforço depende da redução do consumo de oxigênio pelo miocárdio resultante da diminuição da pós-carga. Sua eficácia na angina vasoespástica é devido ao relaxamento das artérias coronárias. (Nota: o verapamil afeta principalmente o miocárdio, e o nifedipni o exerce maior efeito nos músculos lisos nos vasos periféricos. O diltiazem apresenta ação intermediária.) Todos os bloqueadores de canais de cálcio reduzem a pressão arterial. Eles podem agravar a insuficiência cardíaca devido ao seu efeito inotrópico negativo. (Nota: a angina variante causada por espasmo coronariano espontâneo, seja em trabalho ou repouso e não por aumento da demanda de oxigênio pelo miocárdio, é controlada pelos nitratos orgânicos ou bloqueadores de canais de cálcio. Os [3-bloqueadores são contraindicados.)
A. Nifedipino
O nifedi pino, um derivado da di-hidropiridina, funciona principalmente como vasodilatador arteriolar. Esse fármaco apresenta efeito mínimo na condução e na frequência cardíacas. O nifedipino é administrado por via oral, normalmente na forma de comprimidos de liberação prolongada. Ele sofre biotransformação hepática em produtos que são eliminados com a urina e fezes. O efeito vasodilatador do nifedipino é útil no tratamento da angina de Prinzmetal causada por espasmo coronariano espontâneo. O nifedpi ino pode causar rubor, cefaleia, hipotensão e edema periférico como efeitos adversos decorrentes de sua atividade vasodilatadora. Como com todos os bloqueadores de canais de cálcio, a constipação é um problema. Como apresenta pouca ou nenhuma ação antagonista simpática, o nifedpi ino pode causar taquicardia reflexa se a vasodilatação periférica é intensa. (Nota: o consenso geral é que as di-hidropiridinas de ação curta devem ser evitadas na doença arterial coronariana devido a evidências de aumento de mortalidade após infarto do miocárdio e aumento de infartos do miocárdio agudo em pacientes hipertensos.)
B. Verapamil
A difenil-alquilamina verapamil reduz diretamente a velocidade de condução atrioventricular (AV) cardíaca, diminui a frequência e contratilidade cardíaca, a pressão arterial e a demanda de oxigênio. O verapamil causa maior efeito inotrópico negativo do que o nifedpi ino, mas é um vasodilatador mais fraco. Como é extensamente biotransformado pelo fígado, deve- se ter cuidado em ajustar a dosagem em pacientes com disfunção hepática. O verapamil é contraindicado em pacientes com depressão da função cardíaca preexistente ou anormalidades de condução AV. Ele também causa constipação. O verapamil deve ser usado com cautela em pacientes que estão tomando digoxina, pois ele aumenta os níveis desse fármaco.
C. Diltiazem
O diltiazem apresenta efeitos cardiovasculares que são similares aos do verapamil. Ambos os fármacos diminuem a velocidade de condução AV e reduzem a taxa de disparos do nó marca-passo sinusal. O diltiazem reduz a frequência cardíaca, embora em menor extensão do que o verapamil, e também diminui a pressão arterial.Além disso, o diltiazem pode aliviar o espasmo coronariano e, portanto, é particularmente útil em pacientes com angina variante. Ele é extensamente biotransformado no fígado. A incidência de efeitos adversos é baixa (a mesma dos demais bloqueadores de canais de cálcio). As interações com outros fármacos são as mesmas indicadas para o verapamil
Glicosídeos digitálicos
Os glicosídeos cardíacos são frequentemente chamados digitálicos ou glicosídeos digitálicos, pois a maioria dos fármacos é proveniente da planta digitalis (dedaleira). Eles são um grupo de compostos quimicamente similares que podem aumentar a contratilidade do músculo cardíaco e, em vista disso, são amplamente usados no tratamento da IC. Como os fármacos antiarrítmicos descritos no Capítulo 17, os glicosídeos cardíacos influenciam os fluxos de íons sódio e cálcio no músculo cardíaco e, dessa forma, aumentam a contração do miocárdio atrial e ventricular (ação inotrópica positiva). Os glicosídeos digitálicos têm somente uma pequena margem entre a dosagem terapeuticamente eficaz e a que é tóxica ou mesmo fatal. Portanto, os fármacos têm um índice terapêutico reduzido. O digitálico mais amplamente usado é a digoxina.
1 . Mecanismo de ação
a. Regulação da concentração de cálcio citosólico. A concentração de cálcio livre no citosol no final da contração precisa diminuir para que o músculo cardíaco relaxe. O trocador Na+1ca2+ desempenha um papel importante nesse processo, promovendo a saída de Ca2+ do miócito em troca de Na+. O gradiente de concentração para ambos os íons é o principal determinante do movimento iônico geral. Inibindo a capacidade do miócito em bombear ativamente o Na+ da célula, os glicosídeos cardíacos diminuem o gradiente de concentração de Na+ e, consequentemente, a capacidade do trocador Na+/Ca2+ em promover a saída de cálcio da célula. Além disso, o nível celular elevado de Na+ é trocado por Ca2+ extracelular pela bomba Na+/Ca2+, aumentando o cálcio intracelular. Como mais Ca2+ fica retido no espaço intracelular, ocorre um pequeno, mas importante, aumento fisiológico de Ca2+ livre, que fica disponível para o próximo ciclo de contração do músculo cardíaco, aumentando, dessa forma, a contratilidade cardíaca. Como a Na+/K+ATPase troca 2 Na+ por 1 K+, ela restabelece a concentração iônica e o potencial de repouso da membrana. Quando a Na+/K+ATPase é fortemente inibida pela digoxina (e por longo tempo), o potencial de repouso da membrana pode aumentar (- 70 mV em vez de - 90 mV), o que torna a membrana mais excitável, aumentando o risco de arritmias (toxicidade).
b. Aumento da contratilidade do músculo cardíaco. A administração de glicosídeos digitálicos aumenta a força de contração cardíaca, causando um débito cardíaco mais próximo ao do coração normal. Um aumento na contração do miocárdio leva à redução do volume diastólico final, aumentando, dessa forma, a eficiência da contração (aumento da fração de ejeção). A consequente melhora da circulação leva à redução da atividade simpática, que, então, reduz a resistência periférica. Juntos, esses efeitos causam redução da frequência cardíaca. O tônus vagai também é aumentado; então, a frequência cardíaca diminui, e a demanda de oxigênio pelo miocárdio é reduzida. A digoxina retarda a velocidade de condução através do nó AV, o que é responsável pelo seu uso na fibrilação atrial. (Nota: no coração normal, o efeito inotrópico positivo dos glicosídeos digitálicos é neutralizado pelos reflexos autônomos compensatórios.) Usos terapêuticos. O tratamento com digoxina está indicado em pacientes com disfunção sistólica ventricular esquerda grave depois de iniciado o tratamento com inibidor da ECA e diurético. A digoxina não está indicada em pacientes com IC diastólica ou direita. A principal indicação da digoxina é na IC com fibrilação atrial. A dobutamina, outro fármaco inotrópico, pode ser administrada por via IV no hospital, mas, até o momento, não existe outro fármaco inotrópico ativo por via oral tão eficaz quanto a digoxni a. Pacientes com IC leve a moderada frequentemente responderão ao tratamento com inibidores da ECA e diuréticos, não necessitando da digoxina.
3. Farmacocinética. Todos os glicosídeos digitálicos possuem as mesmas ações farmacológicas, mas variam em potência e farmacocinética. A digoxina é o único glicosídeo digitálico disponível nos EUA. A digoxni a é muito potente, com índice terapêutico estreito e longa meia-vida de cerca de 36 horas. A digoxina é eliminada principalmente de forma inalterada pelos rins, exigindo ajuste de dosagem com base na depuração de creatinina. Ela tem amplo volume de distribuição porque acumula nos músculos. A dosagem de digoxina é baseada na massa corporal magra. É usado o regime de dose de ataque quando é necessária digitalização aguda. A digitoxina tem tempo de meia-vida muito mais longo e é extensamente biotransformada pelo fígado antes da excreção nas fezes, e os pacientes com doença hepática podem necessitar de redução das doses. Isso cria dificuldades para controlar o fármaco, resultando na sua substituição pela digoxni a.
4. Efeitos adversos. A toxicidade da digoxina é uma das reações adversas a fármacos mais comumente encontradas. Os efeitos adversos podem ser controlados suspendendo o uso do glicosídeo cardíaco, medindo o nível sérico de potássio (a diminuição do K+ aumenta o potencial de cardiotoxicidade), e, se indicado, administrando suplementos de potássio. Em geral, a diminuição dos níveis séricos de potássio predispõe o paciente à toxicidade à digoxina. Os níveis de digoxina devem ser cuidadosamente monitorados na presença de insuficiência renal, e o ajuste de dosagem pode ser necessário. A intoxicação grave que resulta em taquicardia ventricular pode necessitar da administração de antiarrítmicos e do uso de anticorpos à digoxni a (digoxina imuno Fab), que se ligam e inativam o fármaco. Os tipos de efeitos adversos são citados a seguir.
a. Efeitos cardíacos. O efeito adverso cardíaco comum é a arritmia, caracterizado por tornar lenta a condução atrioventricular associado com arritmias atriais. A diminuição do potássio intracelular é o fator predisponente primário nesses efeitos.
b. Efeitos gastrintestinais. Anorexia, náusea e êmese são os efeitos adversos comumente encontrados.
c. Efeitos sobre o sistema nervoso central. Inclui cefaleia, fadiga, confusão, visão borrada, alteração da percepção de cores e halos em objetos escuros.
5. Fatores predisponentes à toxicidade por digoxina 
a. Distúrbios eletrolíticos. A hipopotassemia pode precipitar graves arritmias. A redução dos níveis de potássio sérico é mais frequentemente observada em pacientes que recebem diuréticos tiazídicos ou de alça, o que pode, em geral, ser evitado pelo uso de diuréticos poupadores de potássio ou por suplementação com cloreto de potássio. Hipercalcemia e hipomagnesemia também predispõem à toxicidade da digoxina
b. Fármacos. Quinidina, verapamil e amiodarona, para citar alguns, podem causar intoxicação por digoxina, deslocando-a dos locais de ligação na proteína tecidual ou por competição com ela pela excreção renal. Como consequência, os níveis de digoxina plasmática podem aumentar de 70 a 100%, necessitando redução de dosagem. Diuréticos espoliadores de potássio, corticosteroides e uma variedade de outros fármacos também podem aumentar a toxicidade da digoxina. Hipotireoidismo, hipoxia, insuficiência renal e miocardite também são fatores predisponentes à toxicidade por digoxina.