Processos farmacocinéticos

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Farmacologia I – Nicole Brandão 
 
 
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Processos farmacocinéticos
 
Assim que o fármaco chega ao sangue 
pode ir para o local de ação terapêutica, 
reservatórios teciduais, locais inesperados, 
excretado nos rins, biotransformados nos rins. 
Principais órgãos que são reservatórios de 
medicamentos: tecido adiposo e músculos. 
Nesse esquema o efeito de primeira 
passagem está entre a absorção e o 
fármaco livre. 
O reservatório serve como fornecedor do 
fármaco livre. Na maioria das vezes vão 
prolongar o tempo de ação no nosso 
organismo. Depende se quando ele se soltar 
e for para o sangue se ele consegue uma 
ação terapêutica. 
Medicamentos que vão pouco para tecido 
e gordura ficam mais no sangue, então vai 
ser filtrado pelos rins, logo a tendência é ficar 
menos no corpo. 
Substâncias lipossolúveis entram nas células. 
Tem grande volume de distribuição. 
Normalmente a concentração deles no 
sangue é baixa. 
Volume de distribuição: facilidade que o 
medicamento tem de se distribuir no nosso 
organismo. Melhores: lipossolúveis. � medida 
do espaço aparentemente disponível no 
organismo para conter o fármaco. 
Nosso organismo se especializou para 
eliminar todas as coisas estranhas � 
xenobiótico. 
O fígado tem a função de transformar um 
medicamento lipossolúvel em hidrossolúvel. 
Não tem importância em medicamentos 
hidrossolúveis, pois eles são excretados pelos 
rins. Ele faz essa transformação que pode ser 
excretado pela bile ou urina. 
 
A concentração plasmática pode atingir 
níveis tóxicos se passar a terapêutica. 
Esse gráfico não é por via intravenosa (VI), 
pois a concentração aumentou 
gradativamente, e na VI tem o máximo da 
concentração que se aplica. 
Grande lipossolubilidade � a curva seria 
menos inclinada, ficando mais tempo na 
concentração livre, tendo ação terapêutica. 
Absorção 
 
VO: uma cápsula ao chegar ao intestino ela 
abriu e o fármaco pode ser absorvido dos 
enterócitos, entretanto, nosso organismo 
possui processos que impedem a entrada do 
medicamento na circulação sistêmica. 
VI: 100% estarão na circulação sistêmica � 
não tem o fenômeno de absorção. 
O fígado produz metabólitos hidrossolúveis 
que vão ser excretados na bile e pelos rins. 
MEMBRANA PLASMÁTICA: 
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As maiorias dos medicamentos não precisam 
atravessar a MP para terem seu efeito, pois 
tem receptores na MP. 
Se o medicamento tem que atravessar a 
membrana lipídica ele tem que ser APOLAR 
(hidrofóbico), pois a MP é relativamente 
impermeável às moléculas polares. 
Medicamento polar: temos ácidos e bases. 
Administramos base e ácidos fracos e eles 
podem sofrer dissociação (receber ou doar 
prótons). 
Toda substancia ionizada é hidrossolúvel 
BARREIRA HEMATOCEFALICA 
 
Ela impede a passagem de substancia ate o 
SNC. 
98% dos medicamentos que teriam o 
potencial de tratar doenças no SNC in vitro, 
in vivo ele não funciona. 
Para atravessar, deve ser um medicamento 
extremamente lipossolúvel. 
PLACENTA 
 
O medicamento também deve ser 
lipossolúvel. 
Mecanismos para o transporte através 
da membrana 
 
 
A maioria entra através dessa difusão. 
Para atravessar essa membrana ele deve ser 
lipossolúvel. 
Lei da difusão: 
Rate = C¹ - C² X coeficiente de 
permeabilidade/ espessura da membra X 
área de passagem do medicamento 
Coeficiente de permeabilidade depende da 
lipossolubilidade ou hidrossolubilidade 
 
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Base protonada: ionizada. � hidrossolúvel. 
Acido protonado: não ionizado. � 
lipossolúvel. 
Toda molécula carregada com + ou – 
apresenta caráter hidrossolúvel. 
Lipossolúvel = quando a base perde seu 
próton. 
O acido quando recebe o próton ele é 
protonado e sem carga � lipossolúvel. 
Quando ele perde seu H ele passa a ser 
carregador. 
Base protonada: hidrossolúvel. 
Base: forma protonada = carregada 
Acido: forma protonada = não esta 
carregado 
 
Log (protonado/ não protonado) = pka – pH. 
4,4 – 1,4 = 3 
10³ = 1000 3 = 1000/1 
Razão do protonado para o não protonado 
é 1000/1 
Anti log de 3: 1000 
 
4,4 – 7,4 = -3 10 elevado a -3 = 
1/1000 
1 parte lipossolúvel (protonado) para 1000 
partes hidrossolúveis (não protonado). 
 
Duodeno é diferente do estomago pela 
área. A área no duodeno é maios. 
 
6,4 – 6,4 = 0 10 elevado a 0 = 1 
NH3+/ NH2 = 1 
50% lipossolúvel e 50% hidrossolúvel. 
 
Aspirina: pka de 3,5. Quando ela se encontra 
no suco gástrico e na urina. A partir do 
momento que aumento o ph do suco 
gástrico para a urina, tem uma maior 
ionização desses acido fraco em ph alcalino 
� aumenta a porção do aníon (ou seja, a 
porção hidrossolúvel) reduzindo a porção 
não dissociada ou a porção que é 
lipossolúvel. 
Petidina: pka de 8,6. Quando ela se encontra 
na urina sua maior parte estão não 
protonada (lipossolúvel), mas ela vai 
aumentando o grau de ionização a partir 
que vai sendo colocada em um ambiente 
mais acido. 
A acidificação da urina vai acelerar a 
eliminação de bases fracas e retardar a 
eliminação de ácidos fracos e a 
alcalinização da urina tem o efeito oposto. 
 
Quando a base encontra o meio acido 
ocorre a dissociação. 
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Oral: maior facilidade de administração e 
poucos efeitos colaterais 
 
 
A VI tem o pico de concentração mais 
rápido. 
A VO ao longo do tempo permite uma 
concentração no sangue por um período 
maior. 
 
O que pode interferir no processo de 
absorção 
Reações de precipitação: tetraciclina – 
cátions | tetraciclina – sais de alumínio ou 
magnésio 
Neutralização (tampões): ácidos e bases 
fracas. 
Adsorção: carvão ativado + alcaloides. 
Reações de oxi-redução: vitamina C + 
sulfato ferroso 
Alteração de pH: antiácidos + barbitúricos | 
antiácidos + anfetaminas 
Turvação e precipitação: anfoteriena B – soro 
fisiológico. 
 
 
Na intravenosa já chega 100% do fármaco 
na circulação sistêmica. Na via oral vai ter 
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que absorver e gerar um pico. 
 
O medicamento da via sublingual deve ser 
farmacologicamente ativo, pois se ele 
precisar do fígado não da, pois o 
medicamento já entra na circulação 
sistêmica de forma inativa. 
 
Na parede intestinal esse fármaco pode ser 
biotransformado no próprio sangue do 
sistema porta 
Se o fármaco atingir o fígado, ele terá uma 
biotransormação diminuindo a quantidade 
de medicamento que vai atingir a 
circulação sistêmica podendo ser excretado 
na bile. . 
Absorção: medicamento conseguir entrar na 
circulação. 
Efeito de primeira passagem é evitado por 
preparações transdermicas e pela via 
sublingual. 
Depuração ou clearence 
Limpar, retirar. 
Retirada do fármaco do nosso organismo. 
Órgãos responsáveis: rins, bile. 
O rim elimina o medicamento através da 
urina. 
O fígado participa, mas a participação do 
fígado é importante quando o metabolito 
dele for inativo. Quando converte A em B e 
o B for inativo. Ele depurou o A. 
 
 
No fígado temos um conjunto de enzimas 
que são capazes de reduzir, oxidar, hidrolisar 
e conjugar os compostos dos fármacos. 
Conjugação: juntar com uma substancia 
para deixar ele mais hidrossolúvel. 
 
Produto final da degradação da He � 
bilirrubina. Precisa ser conjugada no fígado 
para ser excretada na bile. Uma pessoa com 
icterícia esta acumulando bilirrubina no 
sangue do paciente. Se essa conjugação 
chegando ao intestino quebrará, a 
substancia volta a ser lipossolúvel então será 
reabsorvida. 
Depuração de clearence: descreve a 
eficiência da eliminação irreversível de um 
fármaco da circulação sistêmica. É um 
parâmetro independente e o mais 
importante a ser conhecido para qualquer 
fármaco 
 
Volume do sangue que não contem mais 
esse medicamentonuma unidade de tempo 
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Determina o esquema de manutenção da 
dose necessária para atingir a concentração 
plasmática desejada no estado de equilíbrio. 
 
→ Iremos repor a quantidade de 
medicamento que foi perdida na 
depuração para que possa manter uma 
concentração desejada em níveis 
aproximadamente constantes. 
Manter a concentração constante dentro 
de uma faixa de tratamento: dose de 
manutenção � compensa a depuração. 
A cada hora, tem determinada depuração. 
Os medicamentos são descritos com horários 
diferentes (4 em 4 horas/ 6 em 6 horas), pois 
a taxa de depuração de medicamento que 
gasta mais horas é maior. � dose de 
manutenção. 
A via mais eficaz e mais próxima de uma 
concentração dentro da realidade é a via 
intravenosa. Infusão continua intravenosa. 
Depuração renal: a eliminação de fármacos 
pelos rins é mais bem quantificada pela 
depuração renal, definida como o volume 
de plasma que contem a quantidade da 
substancia removida pelos rins na unidade 
de tempo. 
 
Ela é calculada a partir da concentração 
plasmática, da concentração urinaria. E da 
velocidade do fluxo urinário. 
Reabsorção: fármacos polares não são 
reabsorvidos, pois eles têm carga, então é 
hidrossolúvel. Só são reabsorvidos 
medicamentos lipossolúveis. 
Filtração do rim: macromoléculas não são 
filtradas 
 
 
 
PM: peso molecular 
Medicamento apolar ou lipossolúvel pode 
ser reabsorvido e dificulta sua excreção 
renal. 
O fígado transforma medicamentos apolares 
em polares (hidrossolúveis) que podem 
ser excretados pelos rins e não serão 
reabsorvidos pelos túbulos renais. 
 
Glicuronídeo: reação de conjugação. 
Quando chega ao intestino existem 
bactérias que podem degradar a 
conjugação então a substancia deixa de ser 
hidrofílica 
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Distribuição 
Após alcançar a circulação sistêmica, a 
passagem do fármaco ou sua captação por 
qualquer tecido depende de vários fatores: 
propriedades físico-químicas, tamanho 
molecular, solubilidade e tamanho do tecido 
e fluxo sanguíneo tecidual. 
 
Quanto maior o volume de distribuição, 
maior a meia vida do medicamento. 
 
60% do peso é agua. Essa agua está 
presente no lic e no lec. 
Lic: 40% 
Lec: 20% 
5% esta no vaso 
15% interstício 
20% lec 
40% intracelular. 
Cinética de ordem zero/ saturação 
A velocidade de transferência da droga não 
depende da concentração. A velocidade 
de transferência do compartimento para 2 é 
constante, em relação ao tempo. 
 
Ex: etanol, aas, glicerina. 
Medicamento que vou administrar 100mg e 
tem cinética de ordem 0. A cada hora deixa 
de existir no organismo 50mg do 
medicamento. Depois de 1h tem 50mg no 
organismo. Mas o paciente tomou outra 
dose de 100mg 
No tempo 0: 100mg 
No tempo 1: 50mg 
Nova administração. 
Tempo 1: 150mg 
Tempo 2: 100mg 
Mais chance de se intoxicar com o 
medicamento. 
Tem medicamento que as enzimas 
responsáveis por sua degradação são 
limitadas. Se não tem mais enzimas à 
velocidade chegam ao máximo, não 
consigo biotransformar o medicamento e ele 
acumula. 
Existe um processo de ordem 0 nas 
concentrações mais elevadas do fármaco. E 
um processo de primeira ordem nas 
concentrações menos elevadas = cinética 
de Michaelis-menten. 
Cinética de primeira ordem 
A velocidade com que a droga sai de um 
compartimento do organismo é proporcional 
a sua concentração. 
Ex: absorção, distribuição, clearence e 
biotransformaçao. 
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Uma fração constante do fármaco é 
eliminado em uma quantidade de tempo 
uma vez que o sistema não é saturado. 
O metabolismo hepático e a secreção 
tubular são fenômenos importantes para a 
eliminação por cinética de primeira ordem. 
Taxa constante. 
Tem uma fração Se dobra a dose, dobra a 
depuração. 
Dei 100mg e depuração de 50% a cada 
hora. 
Tempo 0: 100mg 
Tempo 1: 50mg 
Nova administração tempo 1: 150mg 
Tempo 2: 75mg 
Se dobra a admistração, também dobra o 
processo de depuração. 
 
Meia vida do gráfico 1: 4h � cinética de 1º 
ordem. 
Quanto maior o clearence, menor será a 
meia vida. 
Se o meu medicamento é excretado pelos 
rins e o paciente tem insuficiência renal o 
clearence diminui, então a meia vida do 
medicamento aumenta. Diminui a dose. 
 
Medicamento que tem cinética de 1º ordem 
à meia vida sempre será igual. � Constante 
a meia vida 
Medicamento de cinética de ordem zero a 
meia vida é variável, pois depende da dose. 
� Inconstante 
 
Foi pela via intravenosa. 
A queda da concentração é descrita 
devido a duas fases (eliminação e 
distribuição) 
Fase de distribuição; bem rápida. É 
distribuída para os tecidos, rins, fígado. 
Medicamento ainda esta se distribuindo 
então a concentração vai caindo. 
Fase de eliminação. Demora mais. Calculo 
da meia vida. 
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Está indo mais rápido para tecidos ricamente 
vascularizado. Esses tecidos recebem mais 
rápidos o medicamento. A gordura demora 
mais, pois tem pouca vascularização. 
Como a massa do compartimento muscular 
é maior que a do compartimento 
vascularizado o muscular tem uma maior 
capacidade de receber esse fármaco. Mas 
os músculos são menos perfundidos que o 
compartimento vascular. Esse efeito só vai 
começar a manifestar quando esse fármaco 
se distribuir do tecido altamente 
vascularizado para o musculo. 
Quando terminamos a administração de um 
fármaco, ele vai deixar em primeiro lugar o 
compartimento vascular, depois muscular e 
depois tc adiposo. Dessa forma o musculo e 
o tecido adiposo são como depósitos. 
Se a biotransformação desse fármaco no 
fígado ou nos rins for extremamente 
pequena esse impacto do retorno do 
medicamento no tc adiposo e no musculo 
será maior, pois a redução das 
concentrações plasmáticas será bem mais 
lenta. Por outro lado se a biotransformação 
for rápida, mesmo o medicamento que sai 
do musc e tc adiposo não consegue 
acumular no sangue, pois assim que penetra 
a circulação sanguínea, é biotransformado 
no fígado ou eliminado pelos rins. 
 
A distribuição de um vaso para o interstício 
da célula depende de fatores como: 
permeabilidade, ligação, participação pelo 
ph e partição óleo-agua. 
Isso fara com que um fármaco sairá para o 
interstício e para diferentes células 
Determina o volume de distribuição de um 
fármaco 
 
 É o parâmetro que quantifica a extensão de 
um fármaco. 
 
Primeiro retângulo é célula, segundo é 
interstício e o terceiro é o vaso. 
1º medicamento: está distribuído no vaso. 
Pode ser hidrossolúvel ou macromolécula. Se 
não vai para a célula não consegue saber 
se vai para a célula, pois é alto peso 
molecular. 
2º medicamento: Vaso e interstício. Tem 
razoável lipossolubilidade. 
3º medicamento: Todos. Não tem grande 
peso molecular e boa lipossolubilidade. 
4º medicamento: Todos, mas está mais 
concentrado na célula. � célula adiposa. 
medicamento muito lipossolúvel. 
As concentrações no sangue foram 
decrescentes, pois o fármaco foi se 
distribuindo para mais lugares do corpo. 
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O ultimo tem grande volume de distribuição 
e gerou baixa concentração no sangue. 
Medicamento muito lipossolúvel. 
Medicamentos hidrossolúveis tem grande 
concentração no sangue. 
→ Um fármaco captado em grandes 
quantidades pelo musculo e gordura será 
em grande parte removido pela 
circulação no estado de equilíbrio 
→ Estes tecidos precisam estar saturados 
para que os níveis plasmáticos 
aumentem a ponto de afetar o órgão-
alvo 
→ Fármacos de igual potencia: aquele com 
maior distribuição necessitara de dose 
inicial maior para estabelecer uma 
concentração plasmática terapêutica. 
 
O uso simultâneo de um fármaco que 
também liga muito as proteínas, se isso 
aumentaria aquantidade do fármaco que 
se ligaria a ação farmacológica. Se 2 
fármacos se ligam muito as proteínas eles 
vão competir por essa proteínas. Mas, uma 
maior fração livre do fármaco esta disponível 
para ser eliminada pelo órgãos de 
depuração = pode parece que uma maior 
quantidade do fármaco conseguira ligar ao 
receptor, mas ele também esta susceptível a 
ser eliminado. 
MODELOS FARMACOCINÉTICOS 
1. Corpo é imaginado como um só 
compartimento, onde a droga penetra e 
onde é eliminada. 
2. Corpo formado por 2 compartimentos: 
um central – representado pelo sangue; e 
o periférico – tecidos. 
 
 
 
Se assemelha mais a situação real que 
ocorre no nosso organismo. 
Vd: volume de distribuição 
Kel: constante de taxa de eliminação 
Diazepan administrado por via oral e ele tem 
exatamente um modelo bioexponencial em 
que tem uma fase rápida de decaimento da 
concentração, seguida de uma fase lenta 
de eliminação do fármaco. 
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A velocidade da queda não varia com o 
aumento da dose 
Nestes casos, o fármaco é removido a uma 
taxa constante, que é independente da 
concentração plasmática devido a seu 
metabolismo por enzimas depender de um 
substrato limitado. 
 
Amarelo: taxa terapêutica. 
A de cima: toxica. 
Vamos supor que essas curvas representem o 
mesmo medicamento com a mesma dose. 
O que explica que um medicamento atinja a 
taxa toxica e não a terapêutica: intervalo, 
biodisponibilidade. 
Pico: nova dose administrada. 
Vale: depuração. 
 
Medicamento com meia vida de 8h, a partir 
de 32-40 horas ele está com picos e vales na 
mesma faixa. 
 
CONCENTRAÇÃO NO ESTADO DE EQUILÍBRIO 
 
Concentração após a participação de 
todos os processos farmacocinéticos. 
 
 
Dose de manutenção: depuração (Vol/L) X 
concentração do estado de equilíbrio. 
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A maioria dos esquemas de administração 
dos fármacos tem como objetivo manter o 
fármaco na concentração dentro da sua 
faixa terapêutica. 
 
Biotransformação 
 
Todos os organismos são expostos a 
compostos químicos chamado de 
xenobióticos. Para garantir uma eliminação 
ativa deles e diminuir a ação dessas 
substâncias, temos diversas vias metabólicas 
que vão alterar esses compostos e também 
torna-los susceptíveis a excreção. 
 
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Questões: 
 
5,4 – 7,4 = -2 
10 elevado a -2 = 1/100 � HÁ/A- 
A- É não ionizado 
Resposta: 1/100 
 
7,4 – 8,4 = -1 
10 elevado a -1 = 1/10 � B/BH+ 
BH+/B 
Resposta: 10:1 
 
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L= mg/mg/L 
8mcg/1ml 
80mcg/10ml 
800mcg/100ml 
8000mcg/1000ml � 8mg/1L 
VD= 300mg/ 8mg/L 
VD= 37,4 
 
 
 
7L = X/10mg/L 
Dose: 70mg 
 
VD: dose/ concentração 
T1/2 = 0,7 X vd/clearence. 
A meia vida é 4h 
VD = 12/3 = 4L 
4 = 0,7 x 4L/c 
4 = 2,8/cle 
Clearence x 4h = 2,8 
Clearence = 0,7 h/L