Cortisol - Resumo Princípios de Bioquímica de Lehninger

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Cortisol
Glândulas adrenais: cada glândula é composta de duas partes distintas, a medula adrenal e o
córtex adrenal. O córtex adrenal secreta grupo inteiramente diferente de hormônios, chamados
de corticosteróides. Esses hormônios são sintetizados a partir do colesterol esteroide e
apresentam fórmulas químicas semelhantes. Entretanto, pequenas diferenças em suas estruturas
moleculares lhes conferem funções diferentes, mas muito importantes.
Síntese e Secreção dos Hormônios Adrenocorticais:
- A zona fasciculada, a camada do meio e a mais larga, constitui cerca de 75% do
córtex adrenal e secreta os glicocorticóides cortisol e corticosterona, bem como
pequena quantidade de androgênios e estrogênios adrenais. A secreção dessas
células é controlada, em grande parte, pelo eixo hipotalâmico-hipofisário por meio
do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Fatores como o ACTH, que aumentam
a secreção de cortisol e androgênios adrenais e provocam hipertrofia da zona
fasciculada e zona reticular, exercem efeito pequeno, ou nulo, sobre a zona
glomerulosa.
➔ Os Hormônios Adrenocorticais São Esteróides Derivados do Colesterol: As LDLs, com
alta concentração de colesterol, se difundem do plasma para o líquido intersticial e
ligam-se a receptores específicos, contidos em estruturas chamadas de depressões
revestidas na membrana das células adrenocorticais. As depressões revestidas são então
internalizadas por endocitose, formando vesículas que, por fim, se fundem com
lisossomos celulares e liberam o colesterol que pode ser usado para sintetizar os
hormônios esteróides adrenais. O transporte do colesterol para as células adrenais é
regulado por mecanismos de feedback que podem alterar, acentuadamente, a
quantidade disponível para a síntese dos esteróides. Por exemplo, o ACTH, que estimula
a síntese de esteróides adrenais, aumenta o número de receptores de LDL nas células
adrenocorticais, bem como a atividade das enzimas que liberam o colesterol da LDL.
Uma vez que o colesterol entra na célula, é transportado para as mitocôndrias, onde é
clivado pela enzima colesterol desmolase, formando pregnenolona; essa é a etapa
limitante na formação de esteróides adrenais. Nas três zonas do córtex adrenal, esse
estágio inicial da síntese de esteróide é estimulado pelos diferentes fatores que
controlam a secreção dos principais produtos hormonais, aldosterona e cortisol. Por
exemplo, tanto o ACTH que estimula a secreção de cortisol como a angiotensina II que
estimula a secreção de aldosterona aumentam a conversão de colesterol para
pregnenolona.
➔ Vias de Síntese dos Esteroides Adrenais: Praticamente, todos esses estágios ocorrem
nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático, e duas organelas celulares e alguns
estágios ocorrem em outras organelas. O cortisol tem um oxigênio cetônico no carbono
de número 3 e é hidrolisado nos carbonos de números 11 e 21.
Glicocorticóides:
➔ Cortisol (muito potente, responsável por cerca de 95% do total da atividade
glicocorticoide)
➔ Corticosterona (responsável por cerca de 4% do total de atividade glicocorticoide, mas
muito menos potente que o cortisol)
➔ Cortisona (sintética, quase tão potente quanto o cortisol)
➔ Prednisona (sintética, quatro vezes mais potente que o cortisol)
➔ Metilprednisona (sintética, cinco vezes mais potente que o cortisol)
➔ Dexametasona (sintética, 30 vezes mais potente que o cortisol)
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Funções dos Glicocorticóides:
Pelo menos 95% da atividade glicocorticóide das secreções adrenocorticais resulta da secreção
de cortisol, também chamado de hidrocortisona. Além disso, pequena, embora significativa,
atividade glicocorticóide é produzida pela corticosterona.
Efeitos do Cortisol sobre o Metabolismo de Carboidratos:
➔ Estímulo da Gliconeogênese: sua capacidade de estimular a gliconeogênese (a
formação de carboidratos a partir de proteínas e de algumas outras substâncias) pelo
fígado, cuja atividade frequentemente aumenta por seis a 10 vezes. Isso resulta
principalmente de dois efeitos do cortisol.
1. O cortisol aumenta as enzimas necessárias para a conversão de aminoácidos
em glicose pelas células hepáticas: Isso resulta do efeito dos glicocorticóides
sobre a ativação da transcrição de DNA nos núcleos das células hepáticas, ação
semelhante à da aldosterona sobre as células tubulares renais, com a formação
de RNAs mensageiros que, por sua vez, geram o conjunto de enzimas
necessárias para a gliconeogênese
2. O cortisol provoca a mobilização de aminoácidos a partir dos tecidos
extra-hepáticos principalmente dos músculos: mais aminoácidos são
disponibilizados no plasma para entrar no processo de gliconeogênese pelo
fígado e, portanto, promover a formação de glicose.
➔ Redução da Utilização Celular de Glicose: a maioria dos fisiologistas acredita que o
cortisol retarde diretamente a velocidade de utilização de glicose, em algum ponto entre
sua entrada nas células e sua degradação final. O mecanismo sugerido se baseia na
observação de que os glicocorticóides reduzem a oxidação de nicotinamida-adenina
dinucleotídeo (NADH) para a formação de NAD +.
➔ Elevação da Concentração Sanguínea de Glicose e "Diabetes Adrenal”: Os maiores
níveis plasmáticos de insulina, entretanto, não são tão efetivos na manutenção da glicose
plasmática, como em condições normais. Por motivos não inteiramente compreendidos,
os altos níveis de glicocorticoides reduzem a sensibilidade de muitos tecidos,
especialmente do músculo esquelético e tecido adiposo, aos efeitos estimulantes da
insulina sobre a captação e utilização da glicose. Explicação possível consiste em que
altos níveis de ácidos graxos, causados pelo efeito dos glicocorticoides sobre a
mobilização de lipídios, a partir dos depósitos de gordura, poderiam prejudicar as ações
da insulina nos tecidos.
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Efeitos do Cortisol sobre o Metabolismo de Proteínas:
➔ Redução das Proteínas Celulares: redução dos depósitos de proteínas em, praticamente,
todas as células corporais, exceto no fígado. Isso é causado pela redução da síntese de
proteínas como pelo maior catabolismo das proteínas já presentes nas células - o cortisol
também reduz a formação de RNA e a subsequente síntese proteica em muitos tecidos
extra-hepáticos, especialmente nos músculos e nos tecidos linfóides.
Na presença de grande excesso de cortisol, os músculos podem ficar tão fracos que o
indivíduo não consegue se levantar da posição agachada. Além disso, as funções
imunológicas dos tecidos linfoides podem ser reduzidas para até apenas uma fração do
normal.
➔ O Cortisol Aumenta as Concentrações Plasmáticas e Hepáticas de Proteínas:
Acredita-se que essa diferença resulte de possível efeito do cortisol, ao estimular o
transporte de aminoácidos para as células hepáticas (mas não para a maioria das demais
células) e a produção de enzimas hepáticas necessárias para a síntese proteica.
➔ Aumento dos Aminoácidos Sanguíneos, Redução do Transporte de Aminoácidos para
as Células Extrahepáticas e Aumento do Transporte para Células Hepáticas: A maior
concentração plasmática de aminoácidos e seu transporte aumentado para as células
hepáticas, pelo cortisol, também poderiam ser responsáveis pela maior utilização de
aminoácidos pelo fígado, causando efeitos como (1) maior desaminação de aminoácidos
pelo fígado, (2) aumento da síntese proteica no fígado, (3) maior formação de proteínas
plasmáticas pelo fígado e (4) aumento da conversão de aminoácidos em glicose — isto é,
da gliconeogênese. Assim, é possível que muitos dos efeitos do cortisol sobre os
sistemas metabólicos do organismo resultem principalmente de sua capacidade de
mobilizar aminoácidos dos tecidos periféricos, ao mesmo tempo em que aumenta as
enzimas necessárias para os efeitos hepáticos.
Efeitos do Cortisol sobre o Metabolismo de Lipídios:
➔ Mobilização de Ácidos Graxos: A maior mobilização de gorduras pelo cortisol,
combinada à maior oxidação de ácidos graxos nas células, contribui para que os sistemas
metabólicos celulares deixemde utilizar glicose para a geração de energia e passem a
utilizar ácidos graxos em momentos de jejum ou outros estresses.
➔ Obesidade Causada por Excesso de Cortisol: Apesar de o cortisol poder provocar grau
moderado de mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, muitas pessoas com
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excesso de secreção de cortisol desenvolvem tipo peculiar de obesidade, com
deposição excessiva de gordura no tórax e na cabeça, gerando sinais clínicos chamados
de “giba de búfalo” e “face em lua cheia”.
Efeitos do Cortisol sobre o Metabolismo de Lipídios:
Praticamente, qualquer tipo de estresse físico ou neurogênico provoca aumento imediato e
acentuado da secreção de ACTH pela hipófise anterior seguido, minutos depois, por grande
aumento na secreção adrenocortical de cortisol.
Alguns dos diferentes tipos de estresse que aumentam a liberação de cortisol são os seguintes:
1. Trauma praticamente de qualquer tipo
2. Infecção
3. Calor ou frio intensos
4. Injeção de norepinefrina e outros fármacos simpatomiméticos
5. Cirurgia
6. Injeção de substâncias necrosantes sob a pele
7. Restrição dos movimentos do animal
8. Praticamente qualquer doença debilitante
Demonstrou-se, em algumas situações, que tecidos lesados momentaneamente depletados de
proteínas podem usar os novos aminoácidos disponíveis para formar novas proteínas, que são
essenciais para a vida celular. Além disso, os aminoácidos são talvez utilizados para sintetizar
outras substâncias intracelulares essenciais, tais como purinas, pirimidinas e fosfato de creatina,
necessários à manutenção da vida celular e à produção de novas células.
➔ Efeitos Anti-inflamatórios dos Altos Níveis de Cortisol: A inflamação tem cinco estágios
principais:
1. a liberação pelas células de tecidos lesados de substâncias químicas que ativam
o processo inflamatório, histamina, bradicinina, enzimas proteolíticas,
prostaglandinas e leucotrienos;
2. aumento do fluxo sanguíneo na área inflamada, causado por alguns dos produtos
liberados pelos tecidos, que é chamado de eritema-,
3. o extravasamento de grande quantidade de plasma quase puro dos capilares
para as áreas lesadas, devido ao aumento da permeabilidade capilar, seguido
pela coagulação do líquido tecidual, provocando assim edema não deprimível;
4. a infiltração da área por leucócitos;
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5. após dias ou semanas, o crescimento de tecido fibroso que frequentemente
contribui para o processo regenerativo
➔ O Cortisol Impede o Desenvolvimento da Inflamação por Estabilizar os Lisossomos e
por Outros Efeitos: O cortisol apresenta os seguintes efeitos na prevenção da
inflamação:
1. O cortisol estabiliza as membranas dos lisossomos: a maior parte das enzimas
proteolíticas liberadas por células lesadas que provocam inflamação,
principalmente armazenadas nos lisossomos, é liberada em quantidades muito
reduzidas.
2. O cortisol reduz a permeabilidade dos capilares: como efeito secundário da
redução da liberação de enzimas proteolíticas. Isso impede a perda de plasma
para os tecidos.
3. O cortisol reduz a migração de leucócitos para a área inflamada e a fagocitose
das células lesadas: Esses efeitos resultam provavelmente do fato de o cortisol
diminuir a formação de prostaglandinas e leucotrienos que aumentariam a
vasodilatação, a permeabilidade capilar e a mobilidade dos leucócitos.
4. O cortisol suprime o sistema imune, reduzindo acentuadamente a reprodução de
linfócitos: Os linfócitos T são especificamente suprimidos. Por sua vez, a menor
quantidade de células T e anticorpos na área inflamada reduz as reações
teciduais que promoveriam o processo inflamatório.
5. O cortisol atenua a febre, principalmente por reduzir a liberação de interleucina-1
a partir dos leucócitos: que é um dos principais estimuladores do sistema de
controle hipotalâmico da temperatura. A diminuição da temperatura, por sua vez,
reduz o grau de vasodilatação.
➔ O Cortisol Provoca a Resolução da Inflamação: mesmo depois do estabelecimento
completo da inflamação, a administração de cortisol pode, frequentemente, reduzi-la
dentro de horas ou de alguns dias. O efeito imediato é o bloqueio da maior parte dos
fatores que promovem a inflamação. Além disso, ocorre aumento da regeneração
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