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Denilson Duarte [SISTEMA ENDÓCRINO] | [UFCA] [FISIOLOGIA DA ADRENAL] 1 | P á g i n a Sumário Corticosteroides: Mineralocorticoides e Glicocorticoides ............................................................ 2 Síntese e secreção dos hormônios adrenocorticais ...................................................................... 2 O córtex adrenal possui três camadas distintas ........................................................................ 2 1. Zona glomerulosa .......................................................................................................... 2 2. Zona fasciculada ............................................................................................................ 2 3. Zona reticular ................................................................................................................ 2 Funções dos Glicocorticoides ........................................................................................................ 2 Efeitos do Cortisol sobre o metabolismo de carboidratos ........................................................ 2 Estímulo da gliconeogênese .................................................................................................. 2 Redução da utilização celular da glicose ............................................................................... 2 Elevação da concentração sanguínea de glicose e “diabetes adrenal” ................................ 2 Efeitos do cortisol sobre o metabolismo de proteínas ............................................................. 3 Redução das proteínas celulares ........................................................................................... 3 O cortisol aumenta a concentração plasmáticas e hepáticas de proteínas .............................. 3 Aumento dos aminoácidos sanguíneos, redução do transporte de aminoácidos para as células extra-hepáticas e aumento do transporte para células hepáticas. .............................. 3 Efeitos do cortisol sobre o metabolismo de lipídeos ................................................................ 3 Mobilização de ácidos graxos ................................................................................................ 3 Obesidade causada pelo excesso de ácidos graxos .............................................................. 4 O cortisol é importante na resistência ao estresse e à inflamação .......................................... 4 Efeitos anti-inflamatórios dos altos níveis de cortisol .......................................................... 4 O cortisol provoca a resolução da inflamação ...................................................................... 5 Complementação da aula ............................................................................................................. 6 Hormônios esteroides – regulação da secreção ....................................................................... 6 Cortisol ...................................................................................................................................... 6 Circulação e metabolização ................................................................................................... 6 Ritmo circadiano ................................................................................................................... 6 Mecanismo de atuação ......................................................................................................... 6 Ações ..................................................................................................................................... 7 2 | P á g i n a Corticosteroides: Mineralocorticoides e Glicocorticoides Os dois principais tipos de hormônios adrenocorticais, os mineralocorticoides e os glicocorticoides, são secretados pelo córtex adrenal. Os mineralocorticoides receberam este nome porque afetam, especificamente, os eletrólitos dos líquidos extracelulares, sobretudo sódio e potássio. Os glicocorticoides têm este nome por seus importantes efeitos que aumentam a concentração sanguínea de glicose. Apresentam efeitos adicionais nos metabolismos proteico e lipídico que são tão importantes para a função corporal quanto seus efeitos no metabolismo dos carboidratos. A aldosterona, que é o principal mineralocorticoide, e o cortisol, o principal glicocorticoide. Síntese e secreção dos hormônios adrenocorticais O córtex adrenal possui três camadas distintas 1. Zona glomerulosa Uma fina camada de células, localizada imediatamente abaixo da cápsula, constitui cerca de 15% do córtex adrenal. São responsáveis por secretar aldosterona. Essa secreção é controlada por angiotensina II e potássio, os quais estimula a secreção de aldosterona. 2. Zona fasciculada Constitui cerca de 75% do córtex adrenal e secreta os glicocorticoides cortisol e corticosterona. A secreção é controlada pelo eixo hipotalâmico- hipofisário por meio do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) 3. Zona reticular A camada mais profunda do córtex, secreta os androgênios adrenais desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, bem como pequenas quantidades de estrogênios e alguns glicocorticoides. O ACTH regula a secreção dessas células Funções dos Glicocorticoides Efeitos do Cortisol sobre o metabolismo de carboidratos Estímulo da gliconeogênese i. Estimula gliconeogênese pelo fígado através do aumento das enzimas para conversão de aminoácidos em glicose, além de mobilizar aminoácidos dos tecidos extra-hepáticos, principalmente músculos, para formação de glicose. Redução da utilização celular da glicose ii. O cortisol provoca redução moderada da utilização de glicose pela maior parte das células do organismo. Embora a causa seja desconhecida, fisiologistas acreditam que essa redução esteja relacionada a redução da oxidação de NADH para NAD+. Elevação da concentração sanguínea de glicose e “diabetes adrenal” iii. O aumento da gliconeogênese junto a redução da utilização da glicose promove um quadro conhecido como diabetes adrenal. Essa elevação provoca a secreção de insulina, porém, a insulina não consegue ser 3 | P á g i n a efetiva no controle da glicemia. Por motivos ainda não tão bem compreendidos, os altos níveis de glicocorticoides reduzem a sensibilidade de muitos tecidos aos efeitos da insulina. iv. A explicação provável é que os altos níveis de ácidos graxos, causados pelo efeito dos glicocorticoides sobre a mobilização de lipídeos, poderiam prejudicar as ações da insulina nos tecidos. v. Em alguns casos, a glicose sanguínea se eleva tanto que a condição é chamada de diabetes adrenal. Efeitos do cortisol sobre o metabolismo de proteínas Redução das proteínas celulares vi. O cortisol provoca redução dos depósitos de proteínas em, praticamente, todas as células corporais, exceto no fígado. vii. Isso ocorre pela redução da síntese de proteínas como pelo maior catabolismo das proteínas já presentes nas células. viii. O cortisol promove redução na formação de RNA e a subsequente síntese proteica, especialmente nos músculos e nos tecidos linfoides. ix. Os músculos podem ficar tão fracos que o individuo não consegue se levantar. Além disso, as funções imunológicas dos tecidos linfoides podem ser reduzidas para uma fração do normal. O cortisol aumenta a concentração plasmáticas e hepáticas de proteínas Ao mesmo tempo em que as proteínas são reduzidas em todas as demais partes do corpo, as proteínas hepáticas são aumentadas junto as proteínas plasmáticas. Acredita-se que isso seja resultado do efeito do cortisol de estimular a mobilização de aminoácidos para o fígado. Aumento dos aminoácidos sanguíneos, redução do transporte de aminoácidos para as células extra-hepáticas e aumento do transporte para células hepáticas. i. O cortisol diminui o transporte de aminoácidos para as células extra- hepáticase, consequentemente, a síntese proteica. Entretanto, o catabolismo proteico continua a liberar AAs das proteínas já existentes nas células. Portanto, o cortisol mobiliza AAs nos tecidos não hepáticos, reduzindo as reservas teciduais. ii. A maior concentração plasmática de AA e seu transporte aumentado para o fígado provoca os seguintes efeitos: a. Maior desaminação de aminoácidos pelo fígado; b. Aumento da síntese proteica pelo fígado; c. Maior formação de proteínas plasmáticas pelo fígado; e d. Aumento da conversão de aminoácidos em glicose – gliconeogênese. Efeitos do cortisol sobre o metabolismo de lipídeos Mobilização de ácidos graxos i. O cortisol promove a mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo da mesma maneira com que promove a mobilização de aminoácidos. Assim, o cortisol eleva a concentração de ácidos graxos no plasma. Além disso, o 4 | P á g i n a cortisol parece exercer efeito direto sobre o aumento da oxidação de ácidos graxos nas células. ii. O mecanismo pelo qual o cortisol promove não é totalmente esclarecido, porém, parece estar relacionado ao menor transporte de glicose para as células adiposas. Então, na ausência do transporte de α-glicerofosfato – derivado da glicose – que é necessário para a deposição e a manutenção de triglicerídeos nessas células as células adiposas passam a liberar ácidos graxos. iii. A maior mobilização de gordura combinado a maior taxa de oxidação dos ácidos graxos provocado pelo cortisol, contribui para que os sistemas metabólicos celulares deixem de utilizar glicose para a geração de energia e utilizem essa gordura. Obesidade causada pelo excesso de ácidos graxos i. Apesar de o cortisol provocar mobilização moderada de ácidos graxos do tecido adiposo, muitas pessoas com excesso de secreção de cortisol desenvolvem um tipo particular de obesidade, com disposição excessiva de gordura no tórax e na cabeça, gerando o quadro clínico chamado de “giba de búfalo” e “face em lua cheia”. O cortisol é importante na resistência ao estresse e à inflamação Praticamente, qualquer tipo de estresse físico ou neurogênico provoca aumento imediato e acentuado da secreção de ACTH pela hipófise anterior seguido, pouco depois, por grande aumento da secreção adrenocortical. • Alguns dos diferentes tipos de estresse que aumentam a liberação de cortisol são os seguintes: 1. Trauma de qualquer tipo; 2. Infecção; 3. Calor ou frio intenso; 4. Injeção de norepinefrina e outros fármacos simpatomiméticos; 5. Cirurgia; 6. Injeção de substâncias necrosantes sobre a pele; 7. Restrição dos movimentos do animal; 8. Praticamente qualquer doença debilitante. Uma das possibilidades de que seria benéfico a liberação de cortisol em situação de estresse é de que os glicocorticoides causam a rápida mobilização de aminoácidos e gorduras, a partir de suas reservas celulares, tornando-os disponíveis para a geração de energia e síntese de novos compostos. Efeitos anti-inflamatórios dos altos níveis de cortisol Quando os tecidos são lesados por trauma, infecção bacteriana ou outros fatores, quase sempre ficam “inflamados”. A administração de grande quantidade de cortisol, geralmente, pode bloquear essa inflamação ou até mesmo reverter seus efeitos, uma vez iniciada. Antes de compreender o papel do cortisol no processo anti-inflamatório, é preciso entender os cincos estágios principais da inflamação: 5 | P á g i n a 1. Liberação de substâncias químicas que ativam o processo inflamatório por células dos tecidos lesados: histamina, bradicinina, enzimas proteolíticas, prostaglandinas e leucotrienos; 2. Aumento do fluxo sanguíneo na área inflamada, causando eritema; 3. Extravasamento de grande quantidade de plasma quase puro dos capilares para as áreas lesadas, devido ao aumento da permeabilidade capilar seguido de coagulação do liquido tecidual, provocando edema não diprimível; 4. Infiltração da área por leucócitos; 5. Crescimento de tecido fibroso para o processo regenerativo. Compreendido o processo inflamatório, agora devemos nos atentar ao papel do cortisol para conter a inflamação. 1. O cortisol estabiliza as membranas dos lisossomos. Dessa forma, a maior parte das enzimas proteolíticas que provocam o processo a inflamação, armazenadas principalmente nos lisossomos, são liberadas em quantidades muito reduzidas; 2. O cortisol reduz a permeabilidade dos capilares. Essa redução impede a perda de plasma para os tecidos; 3. O cortisol reduz a migração de leucócitos para a área inflamada e a fagocitose das células lesadas. Esse fator se deve ao papel do cortisol de diminuir a formação de prostaglandinas e leucotrienos, que aumentam a vasodilatação, a permeabilidade capilar e a mobilidade dos leucócitos; 4. O cortisol suprime o sistema imunológico, reduzindo acentuadamente a reprodução de linfócitos; 5. O cortisol atenua a febre, por reduzir a liberação de interleucina I a partir dos leucócitos, que é um dos principais estimuladores do sistema de controle hipotalâmico da temperatura. Com essas ações, o cortisol apresenta um efeito praticamente global na redução de todos os aspectos do processo inflamatório. O cortisol provoca a resolução da inflamação Até mesmo depois do estabelecimento completo da inflamação, a administração de cortisol pode, frequentemente, reduzi-la dentro de horas ou alguns dias. O efeito imediato é o bloqueio da maior parte dos fatores que favorecem a inflamação. Além disso, ocorre aumento da regeneração. Provavelmente, isso resulta dos mesmos basicamente indefinidos fatores que permitem que o organismo resista a muitos outros tipos de estresse físico quando uma grande quantidade de cortisol é secretada: 1. Mobilização de aminoácidos e do uso destes ácidos para reparar tecidos lesados; 2. Estimulo da gliconeogênese para disponibilizar mais energia; 3. Maior disponibilidade de ácidos graxos para produção de energia celular; 4. Algum outro efeito do cortisol na inativação ou remoção de produtos inflamatórios. 6 | P á g i n a Complementação da aula Hormônios esteroides – regulação da secreção Estados de estresse intenso, como hipoglicemia, estresse físico ou emocional, promovem a liberação do Hormônio Liberador de Corticotrofina – CRH pelo hipotálamo que, logo em seguida, segue para a hipófise anterior e, então, a hipófise anterior libera o ACTH. A seguir, o ACTH estimula o córtex adrenal para que ocorra a liberação do cortisol. Quando ocorre a secreção do cortisol, ele mesmo é responsável por promover o feedback negativo tanto na hipófise quanto no hipotálamo, para impedir a produção do ACTH e, assim como o próprio ACTH, do CRH também. A duração de horas-luz, ciclo de alimentação, horas de sono, além do estresse, determinam o ritmo circadiano que envolve a liberação do CRH. O ACTH é responsável por promover toda a maquinaria de produção do hormônio cortisol. Assim, esse hormônio promove o aumento dos receptores de LDL, pois a base do cortisol é o colesterol, além de permitir que o tecido promova as alterações celulares para a formação do cortisol. Cortisol Circulação e metabolização O cortisol é lipossolúvel e para que ocorra o seu transporte no plasma, esse esteroide precisa estar associado a proteína chamada de transcortina ou globulina ligadora de cortisol (CBG). Essa associação é responsável pelo transporte de 90-95% do cortisol. 15% é transportado em associação com a albumina plasmática. Tanto os mediadores endógenos quanto os fármacos de cortisol são metabolizados no fígado e excretados pelo rim na urina. Com uma meia-vida relativamente curta de, aproximadamente, 90 minutos, o cortisol é excretado como 17-hidroxicorticóides. Esse pequeno período de meia-vida não afeta o sistema, devido à a produção pulsátil do cortisol, ou seja, ele é produzido em picos pelo córtex da adrenal.Ritmo circadiano Em geral, a produção de glicocorticoides é maior pela manhã, entre 7 horas e 9 horas, e menor à tarde e à noite, elevando-se novamente durante o sono. Mecanismo de atuação O cortisol é transportado pelo plasma através da CBG levando o cortisol até a célula-alvo. Quando ele chega próximo a célula, ele se solta da proteína transportadora e atravessa a membrana plasmática. A partir do momento que ele entra na célula, o cortisol forma um complexo com receptores intracelulares. Esses receptores estão envolvidos por uma espécie de antagonismo – por meio de proteínas de choque térmico – que impedem a ligação desse receptor ao DNA. Dessa forma, o esteroide liga-se ao receptor e promove o desligamento das proteínas de choque térmico, ficando apenas o cortisol e o receptor que irá atuar no DNA. Assim, quando ocorrer a ligação com o DNA em regiões específicas – elementos de responsividade, a célula promove uma alteração na síntese proteica, o que gera uma resposta celular ao estímulo. Em cada tecido a resposta estimulado pelo cortisol é diferente. Porém, no processo inflamatório, quando o corticoide se liga ao DNA e altera síntese proteica, ele induz a produção da proteína anexina-1 e reduz a produção de COX-2. Assim, a anexina-1 inibe a ação das fosfolipases na produção de ácido araquidônico, impedindo a formação posterior de prostaglandina. 7 | P á g i n a Ações 1. Redução da translocação de GLUT4 O cortisol inibe a captação periférica de glicose pelos tecidos. Por meio da redução da translocação dos receptores GLUT4, a glicose não consegue entrar na célula, assim ela se mantém no plasma. Mesmo com aplicação de insulina, o cortisol promove um quadro de hiperglicemia, por impedir o mecanismo de entrada de glicose no tecido. 2. Atividade no tecido ósseo Os glicocorticoides promovem aumento na atividade do osteoclasto e diminuição na atividade do osteoblasto. Assim, os glicocorticoides em excesso tornam-se fator de risco para o desenvolvimento do quadro de osteoporose. 3. Maturação pulmonar – feto O cortisol produzido pela mãe auxilia na maturação da função pulmonar do feto por meio do estimula nos pneumócitos para produção de líquido surfactante e impedir o colabamento dos alvéolos. 4. Atuação no SNC O excesso de cortisol está ligado à alteração de humor e à depressão. 5. Antagoniza ação da vitamina D A vitamina D aumenta a absorção de cálcio no TGI. Dessa forma, como antagonista, além de aumentar a atividade osteoclástica do tecido ósseo, os glicocorticoides antagonizam a ação da vitamina D. 6. Aumento da expressão de receptores catecolaminérgicos Aumenta a expressão de receptores alfas e betas para atuação da adrenalina. 7. Redução da filtração glomerular Todos os glicocorticoides reduzem a filtração glomerular. Através da redução do fluxo sanguíneo renal, os glomérulos reduzem a atividade de filtração. Esse déficit de filtração pode promover edemas.
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