doença de Parkinson

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INTRODUÇÃO
A doença de Parkinson é uma síndrome clínica reconhecível com uma série de causas e apresentações clínicas. A doença de Parkinson representa uma condição neurodegenerativa de rápido crescimento; a crescente prevalência em todo o mundo se assemelha às muitas características tipicamente observadas durante uma pandemia, exceto por uma causa infecciosa (FERREIRA et al., 2021). 
Na maioria das populações, 3-5% da doença de Parkinson é explicada por causas genéticas ligadas aos genes conhecidos da doença de Parkinson, representando assim a doença de Parkinson monogênico, enquanto 90 variantes de risco genético explicam coletivamente 16-36% do risco hereditário da doença de Parkinson não monogênica. Associações causais adicionais incluem ter um parente com doença de Parkinson ou tremor, prisão de ventre e ser um não fumante, cada um pelo menos dobrando o risco de doença de Parkinson (CABRAL et al., 2020). 
Estima-se que um milhão de pessoas nos Estados Unidos vivem com doença de Parkinson (DP), com aproximadamente 60.000 novos casos diagnosticados nacionalmente a cada ano (YAMANE et al., 2022). Acredita-se que a prevalência global de DP seja de até 10 milhões de pessoas. Os sintomas da DP ocorrem devido à perda progressiva de neurônios produtores de dopamina na região do cérebro. Os sintomas geralmente ocorrem gradualmente ao longo de vários anos, tornando o diagnóstico desafiador (RIGO; LEVANDOVSKI; TSCHIEDEL, 2021). 
A DP é tradicionalmente caracterizada como uma desordem do sistema motor com quatro sintomas cardeais: bradiquinia (lentidão do movimento); rigidez (rigidez dos membros e tronco); instabilidade postural (equilíbrio e coordenação prejudicados); e tremor (tremendo nas mãos, braços, pernas e rosto) (REIS et al., 2019). Os sintomas não motores mais comuns da DP incluem prisão de ventre, disfunção urinária, depressão, psicose, apatia e distúrbios do sono (NUNES et al., 2020).
A DP ocorre mais comumente em pessoas com mais de 60 anos(RIGO; LEVANDOVSKI; TSCHIEDEL, 2021). Nesse grupo, a maioria dos casos de DP ocorre esporadicamente e devido a etiologias, incluindo neuroinflamação e estresse oxidativo, disfunção dos sistemas imunológicos inatos e/ou adaptativos, interrupção da atividade mitocondrial, mutação genética, desnaturação e agregação de proteínas intracelulares e fatores ambientais. Curiosamente, os casos de DP em pessoas mais jovens geralmente estão ligados a genótipos específicos (FERREIRA et al., 2021). Atualmente, a DP continua sendo uma doença incurável. Como tal, as metas de tratamento no centro de gestão de DP sobre retardar ou parar a progressão da doença (FERREIRA et al., 2021). 
A complexidade dos fatores que contribuem para o desenvolvimento da principal forma esporádica da DP exige uma intervenção terapêutica multifacetado e planeja travar ou retardar a progressão do DP. Assim, esta revisão visa descrever um protocolo de tratamento abrangente e integrativo para DP(REIS et al., 2019).
Os sintomas motores permanecem centrais para o diagnóstico da doença de Parkinson, mas os sinais e sintomas neuropsiquiátricos estão ganhando reconhecimento como sendo de relevância semelhante em muitos casos, e a doença de Parkinson pode agora ser conceituada como uma doença neuropsiquiátrica complexa. Esses sinais e sintomas se enquadram em amplas categorias de afeto (ou seja, depressão e ansiedade), percepção e pensamento (ou seja, psicose) e motivação (ou seja, transtornos de controle de impulso e apatia)(NUNES et al., 2020).
Evidências, principalmente de estudos transversais e cada vez mais de estudos longitudinais, mostram que a prevalência e a gravidade desses sinais e sintomas neuropsiquiátricos muitas vezes aumentam com o tempo, que eles podem apresentar isoladamente e sua etiologia é complexa. Houve avanços substanciais na compreensão da neurobiologia subjacente aos sinais neuropsiquiátricos e sintomas na doença de Parkinson, e em seus instrumentos de avaliação e critérios diagnósticos, mas o tratamento ainda fica atrás desses avanços(FERREIRA et al., 2021). 
Nesta Revisão, objetiva-se apresentar todos esses desenvolvimentos no neuropsiquiatria da doença de Parkinson e delinearemos na importância dos cuidados de enfermagem, com o objetivo final de melhorar a qualidade de vida das pessoas com essa doença. 
METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão de literatura, onde os critérios de inclusão foram publicações completas publicadas nos últimos cinco anos, na língua portuguesa e inglesa, já como critérios de exclusão foram material incompleto e em outros idiomas. As bases utilizadas foram: Biblioteca Virtual de Saúde (BVS-BIREME) e PUBMED. As palavras-chaves utilizadas foram: Parkinson, enfermagem adotando o indicador booleano “and” e “e” para delimitar a busca em cuidados de enfermagem.
A metodologia utilizada pauta-se em pesquisa bibliográfica, exploratória. Sobre as pesquisas exploratórias, comenta Gil (20188) que sua característica principal é gerar a familiaridade entre o pesquisador e o objeto pesquisado de modo a auxiliá-lo na compreensão do problema investigado. Também, este tipo de pesquisa solicita por parte do pesquisador a coleta de uma série de informações acerca de um dado fenômeno, uma dada realidade de um grupo específico ou de certa população da qual se deseja conhecer seu comportamento (GIL, 2022).
A pesquisa em questão se fundamenta no método de raciocínio dedutivo, já que se trata de um estudo com abordagem qualitativa. O método dedutivo cria a partir do conhecimento geral um conhecimento específico, ou seja, parte do geral para o particular (das leis e teorias aos dados), já que ele permite que se aprofunde nos argumentos, fazendo-se uso das regras da lógica para que se chegue a uma conclusão. “Parte de princípios reconhecidos como verdadeiros e indiscutíveis e possibilita chegar a conclusões de maneira puramente formal, isto é, em virtude unicamente de sua lógica.” (GIL, 2022, p. 9).
Quanto aos procedimentos técnicos adota-se a pesquisa bibliográfica, cuja coleta de dados ocorreu através de pesquisa em livros, artigos e periódicos. Torna-se oportuno mencionar que considerando a imperatividade de buscar uma literatura mais recente sobre o tema, foi imprescindível um levantamento de informações teóricas que abordassem o assunto em âmbito mundial. 
REVISÃO DE LITERATURA
O maior avanço no tratamento médico para DP até agora em nossa vida é o uso de L-dopa para o tratamento dos sintomas da DP e Gerald foi o primeiro neurologista no Reino Unido a administrar L-dopa a pacientes com DP, e a estabelecer a primeira clínica dedicada de DP no país. Gerald também esteve na vanguarda de muitos outros avanços terapêuticos significativos que melhoraram a vida daqueles com DP, notadamente o uso de inibidores de MAO (Elsworth et al. 1978; Lees et al. 1977) e agonistas de dopamina (DA) de ação direta (Stibe et al. 1988). 
A proporção de casos de DP que podem ser firmemente atribuídos ao componente genético identificado geralmente estimado como bastante pequeno, o que levou à conclusão de que a maioria dos casos pode ser atribuída a fatores ambientais (Chen e Ritz, 2018). 
Avanços recentes revelaram uma contribuição genética mais forte na DP do que se pensava anteriormente, descobrindo o papel de vários genes relacionados à DP em doenças idiopáticas associadas a mutações penetrantes baixas. Vários estudos recentes de associação genoma e suas meta-análises aumentaram a estimativa de hereditariedade da DP do tradicionalmente citado de 1 a 5% para potencialmente até 30% (Zhang et al. 2018) com a descoberta de mais de 40 loci associados ao risco de DP significativo (Li et al. 2019). 
No entanto, os polimorfismos de nucleotídeos únicos identificados geralmente estão localizados nas regiões não codificadas para que sua influência na expressão genética e na interação de múltiplos fatores de risco genéticos precisem ser decifrados. Abordagens futuras usando um estudo de associação transcriptase-em toda(TWAS)devem ser capazes de conectar genes putativos de suscetibilidade de DP com funções regulatórias específicas associadas à DP e ajudar a priorizar pesquisas futuras (Li et al. 2019).
Outra faceta que mancha a distinção do ambiente e da genética é a epigenética, onde modificações bioquímicas em nucleotídeos no DNA podem afetar a expressão genética. Tais alterações podem ser herdadas, mas também podem ser induzidas pela exposição à toxina, estilo de vida e até mesmo serem influenciadas pelo microbiota intestinal (Bullich et al. 2019). 
Há muito tempo não foram entregues axônios e arborização extensiva, tornando suas demandas energéticas muito maiores do que para a maioria dos neurônios (Pacelli et al. 2015). Para manter o tom basal da DA em toda a região expansiva de sua arborização, eles disparam com ação rítmica lenta impulsionada por canais de cálcio do tipo L criando grandes oscilações em concentrações intracelulares de cálcio (Surmeier et al. 2017). 
A droga anti-diabética, pioglitazone é reconhecida como agonista PPARγ que tem resultados pré-clínicos promissores em modelos animais de DP (Machado et al. 2019; Swanson et al. 2011), embora pouco se saiba sobre os mecanismos moleculares precisos que levam a esses efeitos neuroprotetores. Descobriu-se recentemente que a administração pioglitazone ativa a expressão no cérebro de uma enzima mitocondrial interessante, mas pouco estudada, paraoxonase-2 (PON2) (Blackburn et al. 2020). 
Verifica-se que tanto o Alzheimer, como o Parkinson apresentam semelhanças com a demência por corpúsculos de Lewy (DCL), no entanto, a literatura (DIAS; MELO, 2020; SCHUMACHER et al., 2019) mostra que cada tipo de demência tem sinais e sintomas neuropsicológicos próprios e, por sua vez, a construção do diagnóstico diferencial é tarefa essencial e exige alto grau de acuracidade, uma vez que a manifestação dos sintomas pode mudar conforme o estágio da doença e histórico do paciente. 
Analisando-se as modificações cognitivas típicas compreendem déficit de atenção, funções executivas e processamento visual, mesmo em fases iniciais da doença (MCKEITH et al., 2017, 2020; MONT’ALVERNE et al., 2020; MONTEIRO et al., 2020). Considerando as características clínicas têm-se o parkinsonismo primário, as alucinações visuais recorrentes e precoces, a perturbação do comportamento no sono REM (PCSREM), e as flutuações cognitivas e da vigília (Quadro 1), bastando duas destas propriedades (em adição à demência) para o diagnóstico de provável DCL (CAPUÑAY, 2018; CUSTODIO et al., 2018).
Quadro 1 – Compilação das características 
	Um ou mais dos sintomas cardinais de parkinsonismo primário quando não causado por medicamentos ou lesões estruturais do cérebro.
	Alucinações visuais recorrentes e precoces no percurso da doença, espontâneas e complexas (bem formadas, coloridas). 
	PCS-REM, que poderá preceder o declínio cognitivo. 
	Flutuações cognitivas com variações pronunciadas na atenção e vigília no mesmo dia.
Sobre as alucinações a literatura afirma que a manifestação dos sintomas acontece de forma instável, existindo flutuações dos déficits cognitivos em questão de minutos ou horas (SCHUMACHER et al., 2019). Outros estudos (CAPOUCH; FARLOW; BROSCH, 2018; MCKEITH et al., 2017, 2020; MONTEIRO et al., 2020) apontam que as alucinações visuais são muito frequentes, afetando até 80% dos doentes. Tais alucinações são bem formadas, detalhadas e coloridas, de regra indivíduos adultos, crianças ou animais, podendo ainda ter alucinações ‘de passagem’ (breves e na periferia do campo visual), sensação de ‘presença’ e ilusões visuais (MCKEITH et al., 2017, 2020; MONTEIRO et al., 2020). A combinação de alucinações visuais com disfunção visual ajuda a distinguir DCL de DA (CAPOUCH; FARLOW; BROSCH, 2018).
Faz parte do quadro clínico o parkinsonismo espontâneo, destacando-se os sintomas do tipo rígido acinético, o que acomete na pessoa enrijecimento muscular e vagarosidade para executar os movimentos (CABREIRA; MASSANO, 2019). A literatura (CAPOUCH; FARLOW; BROSCH, 2018; MCKEITH et al., 2017, 2020; MONTEIRO et al., 2020) aponta que ela está presente em 85% ou mais dos doentes com DCL, podendo incluir bradicinesia, rigidez e tremor de repouso, sintomas que são comuns à DCL e à DP. Na DCL considera-se que há parkinsonismo se pelo menos uma das três características estiverem presentes, ao contrário do que sucede na DP, em que é preciso haver bradicinesia e pelo menos um dos outros sintomas (CABREIRA; MASSANO, 2019). 
Outra característica é a Perturbação comportamental do sono REM (rapid eye movement que significa movimentos rápidos oculares) (PCS-REM), que se caracteriza como perda da normal atonia do sono REM e presença de comportamentos motores durante esta fase de sono que traduzem o conteúdo dos sonhos (CAPUÑAY, 2018; ST LOUIS; BOEVE; BOEVE, 2017). Esta perturbação pode acontecer em perto de 80% dos doentes com DCL e pode anteceder outras características da doença em anos ou décadas (GALBIATI et al., 2019; MAK et al., 2020; MATAR et al., 2020; ST LOUIS; BOEVE; BOEVE, 2017).
Uma proporção significativa das pessoas com PCS-REM desenvolve uma das sinucleinopatias (isto é DCL, DP, atrofia de múltiplos sistemas), podendo sinalizar um estado prodrômico destas doenças (GALBIATI et al., 2019; MONTEIRO et al., 2020). A disfunção cognitiva no momento do diagnóstico da PCS-REM indica maior risco de desenvolvimento de DCL (GÉNIER MARCHAND et al., 2017). As flutuações cognitivas e da atenção na DCL podem acontecer espontaneamente ao longo do mesmo dia (MCKEITH et al., 2017, 2020). As flutuações podem ao mesmo tempo estar presentes noutros tipos de demências em fases avançadas, pelo que o valor preditivo para DCL é superior quando surgem precocemente (MCKEITH et al., 2017).
Dentre as características que sugerem flutuações diurnas na DCL incluem: 1) episódios de letargia e sonolência várias vezes por dia apesar de sono aceitável na noite anterior; 2) sestas durante o dia de duas ou mais horas; 3) episódios de olhar parado por longos períodos; e 4) episódios de discurso desorganizado, incompreensível ou sem lógica (MONTEIRO et al., 2020).
Adicionalmente às características nucleares da DCL, existem também características clínicas de suporte para o diagnóstico desta doença: marcada sensibilidade aos antipsicóticos; instabilidade postural; quedas frequentes; síncope ou outros episódios transitórios de alteração da consciência; hipersonia; hiposmia; alucinações em outras modalidades sensoriais; ilusões visuais; apatia; ansiedade; depressão; e disautonomia (contendo sintomas de hipotensão ortostática, taquicardia, incontinência urinária e obstipação) (MCKEITH et al., 2017, 2020; MONT’ALVERNE et al., 2020; MONTEIRO et al., 2020; PHILLIPS et al., 2020; ST LOUIS; BOEVE; BOEVE, 2017).
Adiante, têm-se a necessidade de se ter um histórico completo do uso de fármacos e suspender quaisquer medicamentos que possam potencialmente causar alterações cognitivas, tais como antagonistas da dopamina, dopaminérgicos (a avaliar pelo Neurologista assistente), anticolinérgicos, benzodiazepinas, alguns bloqueadores de canais de cálcio (flunarizina, cinarizina) e anti-histamínicos de primeira geração (hidroxizina) (JELLINGER; KORCZYN, 2018; MONTEIRO et al., 2020)
4. Discussão 
O tratamento clínico para a DP é complexo, requer uma abordagem multidisciplinar e a combinação de intervenções farmacológicas e não farmacológicas (MCKEITH et al., 2017). Hoje em dia não há cura nem tratamentos modificadores do curso da doença, sendo o tratamento focado nos sintomas cognitivos, neuropsiquiátricos, motores e outros sintomas (CAPOUCH; FARLOW; BROSCH, 2018; COUGHLIN; HURTIG; IRWIN, 2020; MCKEITH et al., 2017; MONT’ALVERNE et al., 2020)
Sabendo-se que as flutuações dos níveis de atenção na DP são especialmente difíceis de distinguir de episódios de delírio, é essencial identificar eventuais intercorrências sistémicas (infeções urinárias) sempre que surjam flutuações cognitivas/comportamentais (JELLINGER; KORCZYN, 2018; MCKEITH et al., 2017). 
A evidênciaatual indica que os inibidores da acetilcolinesterase (IAchE) são benéficos no tratamento da DP. Um ensaio aleatorizado mostrou que o donepezilo (5 - 10 mg/dia) produz melhorias cognitivas e globais significativas, sendo bem tolerado e clinicamente seguro, benefícios confirmados numa meta-análise recente (MENG et al., 2019). 
Por sua vez, a rivastigmina (6 - 12 mg/dia) mostrou benefícios significativos na função cognitiva em doentes com DCL, sendo também bem tolerada e geralmente segura. Já a rivastigmina transdérmica (4,6 a 13,3 mg/dia) poderá ser uma boa alternativa em doentes com dificuldade de deglutição ou com intolerância aos IAchE por via oral, tendo sido verificado que, em doentes com PDD, a rivastigmina transdérmica causa menos eventos adversos comparativamente à rivastigmina oral.(MONTEIRO et al., 2020).
Os IAchE não devem ser empregados em indivíduos com bradicardia ou bloqueio aurículo-ventricular, e após o seu início deve ser vigiada a frequência cardíaca e intervalo PR e QT em ECG (RENN et al., 2018). Os IAchE poderão reduzir substancialmente os sintomas neuropsiquiátricos (contendo alucinações visuais e delírios) (MONTEIRO et al., 2020).
Alguns estudos apontam para possíveis benefícios clínicos da memantina (antagonista do recetor N-metil D-aspartato [NMDA]) em doentes com DCL e DP. No entanto, a evidência dos benefícios clínicos deste fármaco é ainda baixa nestes doentes, sugerindo apenas um pequeno benefício na impressão clínica global, comportamento e humor (MCSHANE et al., 2019). 
Considerando as prescrições de antipsicóticos está só deve ser feita se estritamente necessária e com extrema precaução, dado o risco real de agravamento de vários sintomas, como o parkinsonismo (com risco de morte por insuficiência ventilatória devido a rigidez iatrogénica dos músculos torácicos), flutuações cognitivas e disautonomia (CAPOUCH; FARLOW; BROSCH, 2018).
A primeira geração de antipsicóticos (haloperidol e cloropromazina) está contraindicada dos indivíduos com DCL (CAPOUCH; FARLOW; BROSCH, 2018). A quetiapina em doses baixas parece segura do ponto de vista motor, mas uma revisão sistemática não demonstrou eficácia comparativamente ao placebo (MCKEITH et al., 2017). Por sua vez, a olanzapina está desaconselhada pelo risco de exacerbação do parkinsonismo (TOUSI, 2017).
Se o parkinsonismo ocasionar incapacidade deve ser tratado apenas com levodopa. Os agonistas dopaminérgicos, os inibidores da monoaminoxidase B (IMAO-B), os anticolinérgicos e a amantadina não devem ser empregados, pois há um risco significativo de agravamento das alucinações, confusão e psicose (CAPOUCH; FARLOW; BROSCH, 2018).A melatonina e o clonazepam são benéficos no tratamento da PCS-REM (ST LOUIS; BOEVE; BOEVE, 2017). No entanto, o clonazepam poderá agravar os sintomas cognitivos (MCKEITH et al., 2017).
 A melatonina é a opção com melhor perfil de segurança, mas o seu uso está limitado pelo elevado custo. A trazodona tem efeito na supressão do sono REM e pode ser benéfico no gerenciamento da insónia intermédia e na alteração do ciclo sono-vigília (ASHFORD, 2019; JAFFER et al., 2017; ST LOUIS; BOEVE; BOEVE, 2017). Sendo assim, a trazodona tem como potencial efeito secundário hipotensão ortostática, podendo levar ao agravamento deste sintoma. Os antidepressivos serotoninérgicos (ex. ISRS), podem agravar a PCS-REM. É crucial desenvolver e validar estratégias terapêuticas não farmacológicas em doentes com DCL (MCKEITH et al., 2017).
Em 2018 foram publicadas duas revisões sistemáticas sobre os benefícios destas estratégias. Apesar de alguns estudos suportarem os benefícios de intervenções não farmacológicas em doentes com DCL (compreendendo terapia eletroconvulsiva, estimulação magnética transcraniana repetitiva, estimulação transcraniana por corrente contínua e exercício físico), não há evidência suficiente que suporte o seu emprego nestes doentes (MORRIN et al., 2018). Connors et al. reportaram conclusões semelhantes (CONNORS et al., 2018).
Outro ponto apresentado na literatura (STUDART NETO et al., 2016) diz respeito aos primeiros sinais de declínio cognitivo que podem ser o primeiro sinal de surgimento de CCL e demências, principalmente quando relatadas por indivíduos com alta escolaridade. 
Há também indícios que a depressão e ansiedade também podem estar relacionados com a percepção subjetiva de declínio cognitivo (DIAS; MELO, 2020). Ansiedade e depressão são sintomas comuns na DP, afetando, respectivamente, 27% e 59% dos casos, porém, não há estudos controlados para avaliar tratamentos para ansiedade na DCL (HANSEN et al., 2019). Já a depressão foi um dos quatro sintomas que melhorou com rivastigmina e olanzapina. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina e inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina possuem resultados mistos no que concernem à depressão relacionada à demência de Parkinson. Tratamento com eletroconvulsoterapia (ECT) e estimulação magnética transcraniana parecem ser igualmente efetivos na DCL (MATAR et al., 2020; SCHUMACHER et al., 2019).