Malária: Agente, Vetor e Ciclo Biológico

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Luiza Marinho Motta – 2021 
 
 
 
Malária 
 
Filo – possuem complexo apical; 
Ordem – esporozoítos livres em oocistos (saem 
deles); microgametócito produz 8 microgametas 
flagelados. 
 
REINO Protozoa 
FILO Apicomplexa 
ORDEM Haemosporida 
FAMÍLIA Plasmodiidae 
GÊNERO Plasmodium 
 
ESPÉCIES: 
Plasmodium vivax 
Plasmodium falciparum 
Plasmodium malariae 
Plasmodium ovale 
Plasmodium knolesli 
 
Hospedeiro invertebrado 
 
REINO Animalia 
FILO Arthropoda 
ORDEM Diptera 
FAMÍLIA Culicidae 
SUBFAMÍLIA Anophelinae 
GÊNERO Anopheles 
 
ESPÉCIES: 
Anopheles darlingi e Anopheles aquasalis (Brasil). 
 
Subfamília – grupo de mosquitos hematófagos 
(fêmea faz repasto sanguíneo, momento da 
infecção). 
Multiplicação em coleções de água limpa, quente, 
sombreada e de baixo fluxo. Anopheles sp. 
 
 
Aspectos epidemiológicos 
o Agente etiológico: protozoários do gênero 
Plasmodium. 
o Vetores: mosquitos do gênero Anopheles. 
o Hospedeiros vertebrados: mamíferos, aves 
e répteis (+150 espécies). 
*Plasmodium knowlesli → 5ª espécie, recente. 
Encontrado em primatas, macacos e passado para 
seres humanos = antropozoonose. P. vivax é + 
comum no Brasil e falciparum é + patogênica. 
Estimativa mundial de risco coincide com áreas de 
pobreza; África, Brasil e proximidades da Linha do 
Equador. 
 
Malária no mundo – 2018 
 
Brasil: não restrita, mas concentrada na região da 
Amazônia Legal (>99% dos casos). 
Amazonificação da malária a partir dos anos 80, 
ações de controle por todo o país (DTT e 
cloroquina; sal cloroquinado). Eliminada em outras 
regiões. Grande redução P. falciparum (inversão), 
hoje vivax é predominante. 
• 2018 – 169 mil casos; 74% P. vivax. 
Vetor em todo o território nacional, risco de surto 
em áreas extra-amazônicas por indivíduos 
provenientes de locais endêmicos. 
Casas junto de rios, mata, sem paredes; condições 
de eliminação quase impossível. 
 
 Luiza Marinho Motta – 2021 
 
 
Regiões de mata atlântica – casos mantidos; P. 
simium e P. brasilianum – parasitos de primatas 
não humanos, infectados por ida para áreas de mata 
(Antropozoonose? Acredita-se que sim). 
MG – casos autóctones (vindos para regiões não 
endêmicas, se espalham). Maior surto em Rio 
Manso, 2003, atingindo 25 pessoas. 
• Atenção para suspeita fora de áreas 
endêmicas, evita complicação dos casos e 
óbito por doença tratável! 
 
Formas de vida 
Esporozoítos 
Alongado, com núcleo central. 
Proteínas CSP e TRAP em sua membrana mais 
externa – importantes para adesão e 
reconhecimento da célula que parasito vai invadir. 
 
Exo-eritrocítica 
• Fora do ciclo sanguíneo. 
Esporozoíto perde organelas do complexo apical 
(expõe organelas e proteínas, capazes de interagir e 
invadir cél do hospedeiro). 
Arredondados, formam esquizontes teciduais 
(hepatócito, 1º órgão invadido, > 10 mil 
merozoítos). 
 
Merozoítos 
Células arredondadas, com complexo apical 
(reconhecer e invadir). 
Invadem eritrócitos, fazendo ciclo sanguíneo. 
 
• Formas eritrocíticas (espécie dependente) 
Trofozoíto jovem – forma de anel; 
Trofozoíto maduro. 
 
*Falciparum forma gametócito em forma de 
“banana”, + alongado. 
 
Esquizonte sanguíneo. 
Difícil diferenciação das espécies, visivelmente 
iguais, mas morfologicamente distintos. 
 
Formas de vida no Anopheles 
Ovo ou zigoto: após fecundação do macrogameta 
(masculino) pelo micro (feminino). 
Oocineto: forma móvel, faz contrações até alcançar 
intestino médio do mosquito, onde se prende ao 
epitélio e vira oocisto. 
Oocisto: sofre esporogonia e forma esporozoítos. 
9-14 dias após sua formação há ruptura da parede e 
liberação, migram para aparelho bucal do mosquito 
que infecta novo hospedeiro vertebrado. 
 
Ciclo biológico 
• Heteroxênico 
• Ocorre em duas etapas: 
 
Hospedeiro vertebrado → intermediário, 
ciclo assexuado. 
Hospedeiro invertebrado → definitivo, 
ciclo sexuado. 
 
 
 
 Luiza Marinho Motta – 2021 
 
 
Vertebrado 
• Etapa exo-eritrocítica, ocorre no fígado: 
silenciosa. 
Inoculação dos esporozoítos na pele do indivíduo, 
migram pela corrente sanguínea até fígado. 
Seleciona hepatócito com ambiente viável para 
ocupar e se desenvolver. 
*P. vivax e P. ovale fazem hipnozoítos. Forma 
tecidual em que parasito fica latente, parado, sem 
metabolismo; volta a se desenvolver sem fator 
determinante único meses ou até anos após 
inoculação (responsável pelas recaídas – 
importância do tratamento). 
Por esquizogonia forma esquizontes teciduais, 
esporozoíto se transforma em merozoíto, enchendo 
células (10-40 mil). Saem através de vesículas = 
merossomas que se rompem e liberam na corrente 
sanguínea. 
 
• Etapa eritrocítica, na corrente sanguínea: 
sintomatologia clínica. 
Iniciada quando merozoítos originados no fígado 
conseguem invadir célula do sangue (P. vivax são 
reticulócitos, hemácias muito jovens, 
preferencialmente, e P. falciparum são hemácias) 
por interação de proteínas de membrana (do 
parasito, receptor na superfície da célula do 
hospedeiro). Dentro se desenvolvem em 
trofozoítos, jovens e então maduros, até 
esquizontes (8-32 merozoítos no interior da célula); 
rompimento e invasão de novas células. 
 
Após várias gerações, merozoítos passaram a se 
desenvolver em gametócitos, ingeridos pelo 
mosquito vetor e responsáveis por iniciar o ciclo no 
hospedeiro invertebrado. 
 
Invertebrado 
Formação do zigoto; gametócitos se desenvolvem 
em micro e macrogametas no intestino médio do 
Anopheles. Micro sofre exflagelação e consegue 
fecundar macro. 
Zigoto se desenvolve em oocineto, forma móvel 
que encontra parede do intestino, onde adere e se 
torna oocisto. Por esporogonia forma esporozoítos, 
migram para aparelho bucal do vetor quando há 
rompimento. Inoculado em hospedeiros 
vertebrados. 
 
Imunidade 
Inata 
• Muito relacionada à sintomatologia, 
patogenia; alguns indivíduos para de ter 
sintomas por conta da resposta imune. 
Ausência de receptores específicos na superfície de 
eritrócitos que impede a interiorização dos 
merozoítos (P. vivax – precisa do antígeno 
sanguíneo Duffy para invadir reticulócitos; 
ausência comum em afrodescendentes, maioria P. 
falciparum* na África). 
*Diferentes vias, mais difícil de abordar imunidade 
inata. 
 
Adquirida 
Ativa: ocorre após a infecção, resposta imune 
desenvolvida gradualmente ao longo da vida. Varia 
conforme espécie de Plasmodium e estado 
nutricional. Contra formas sanguíneas 
(sintomatologia clínica). 
Passiva: via placenta ou colostro. 
*Justifica por que maioria das mortes por malária 
na África são entre crianças. 
 
Sintomatologia e Patogenia 
Acesso malárico → conjunto de sintomas que ocorre 
a cada vez que o parasito completa o ciclo 
eritrocítico. Febre, calafrio e sudorese (40 min), 
ocorre nesse momento a ruptura das hemácias pelos 
esquizontes e liberação de grande quantidade de 
antígeno na corrente sanguínea. 
Induz resposta imune momentânea, com liberação 
de muitas citocinas inflamatórias (IL-6, IL-1, IL-8, 
TNF-alfa e IFN-gama). 
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Destruição de eritrócitos (corrente sanguínea e 
baço, pelo imunocomplexo); 
Supressão da eritropoiese; 
= Anemia grave (P. vivax). 
 
Se repetem em intervalos diferentes de acordo com 
a espécie do plasmódio: 
• P. falciparum – 36 a 48h, terçã maligna; 
• P. vivax – 48h, terçã benigna; 
• P. malariae – 72h, febre quartã. 
Hoje: febre é irregulardevido ao tratamento eficaz. 
Não mais tão comuns intervalos fixos. 
 
Sintomas: 
Mal-estar, cefaleia, vômito, diarreia, dor 
abdominal, mialgia, fadiga, hipoglicemia, 
insuficiência renal, convulsão. 
Malária grave: anemia grave e trombocitopenia 
(vivax); malária cerebral (falciparum). 
 
Patogênese malária cerebral 
• Sequestramento de hemácias nos capilares 
periféricos; 
Bolinhas chamadas de “knobs”, espículas na 
superfície membranar da hemácia. Cheios de 
moléculas responsáveis pela adesão celular → 
fazem com que hemácias saudáveis passem a aderir 
à membrana das infectadas = rosetas. Depósito nos 
microcapilares, impedindo fluxo sanguíneo em 
vários órgãos, inclusive cérebro. 
 
Hipóxia, cefaleia, alterações de comportamento, 
convulsões e coma. 
P. vivax: Incapacidade de aderir ao endotélio 
microvascular. Nos últimos anos tem sido 
mostrado que alguns eritrócitos infectados têm sido 
capazes de aderir ao endotélio pulmonar; capazes 
também in vitro (camundongo) → citoaderência e 
sequestramento em P. vivax permanecem pouco 
esclarecidos. 
 
• Produção excessiva de citocinas pró-
inflamatórias; 
Tempestade de citocinas (presente também no 
COVID), inflamação disseminada (sistêmica – em 
circulação). 
Célula parasitada com grande liberação de 
antígenos (agentes que corpo reconhece como 
estranho). 
Citocinas em excesso causam endoteliotoxicidade 
→ lesão endotelial, coagulação intravascular 
disseminada, pontos hemorrágicos e então 
fenômenos. 
 
• Produção de vesículas extracelulares; 
Constantemente liberadas pelas células (pedaços 
celulares). 
VEs derivadas do hospedeiro – liberadas por vários 
tipos celulares (endotélio, plaquetas, hemácias) 
induzem citoaderência no cérebro. Associadas à 
malária grave. 
VEs de origem parasitária – contém material do 
parasito, induzem aumento na resposta pró-
inflamatória. 
 
Diagnóstico 
Microscopia; é padrão-ouro há mais de 100 anos. 
Permite visualização do parasito, diferenças 
morfológicas, diagnóstico de espécie para 
tratamento adequado. Feito por gota espessa, 
hemácias são lisadas ~ 5-20 parasitos 
Desvantagens → baixas parasitemias, 
infecções mistas, plasmódios simianos X 
plasmódios humanos. Necessidade de 
microscopista especialista muito bom. 
Outros: RDTs – diagnóstico rápido (1 gota de 
sangue/plasma); comumente 1 linha negativo, 2 
para P. vivax e 3 para P. falciparum. Aplicabilidade 
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principalmente fora da área endêmica (poucos 
microscopistas especialistas), menor sensibilidade. 
~100 parasitos 
Métodos moleculares – caros e difíceis 
(especialmente com baixas parasitemias); usados 
para estudos. Mais comum é NESTED-PCR. 
Sequências específicas para gênero e espécie, boa 
separação e mais sensíveis. 
< 5 parasitos / microlitro (até < 1) 
 
Tratamento 
Seleção de drogas segundo série de critérios: 
Espécie parasitária, grau de parasitemia / 
gravidade do caso, idade do paciente, se 
feminino, gestante?, experiência prévia 
com malária (casos de resistência – sal 
cloroquinado). 
 
Por P. vivax, ovale e malariae 
• Cloroquina via oral por 3 dias + Primaquina 
VO por 7 dias 
Cloroquina é esquizonticida eritrocitário rápido, 
mas é necessário hipnoticida (matar formas 
teciduais). 
Efeitos adversos, evitado na gestação. 
 
Não complicada por P. falciparum 
 
 
Síndrome do chinchonismo: zumbido, déficit auditivo 
transitório, tremores, distúrbios visuais discretos, 
hipoglicemia grave e arritmias. Intoxicação por quinina. 
Mefloquina: distúrbios GI, prurido, bradiarritmias 
em crianças < 15kg, psiquiátricos, cardiopatas, 
epilepsia. 
→ Segunda escolha utilizada em casos de 
resistência, mais de um medicamento simultâneo. 
 
Malária grave 
Potencialmente fatal – UTI. 
Exame neurológico minucioso – Glasgow 
(observação constante). 
Início imediato com altas doses de ataque para 
negativação da parasitemia. 
• Sempre com tratamento de suporte! 
 
1ª escolha: Derivados da artemisina (EV ou IM) + 
clindamicina. 
2ª escolha: Quinina (EV) + clindamicina (EV) 
Gestantes no 1º trimestre, crianças < 1 mês, quinino 
em monoterapia, clindamicina não utilizada nessa 
faixa etária. 
 
Tafenoquina 
Droga nova aprovada pelo FDA. 
Dose única e capaz de matar hipnozoíto → nova 
opção para recaídas após 40 anos. 
Grande problema são efeitos colaterais, anemia 
grave em G6PD – observação, necessário teste de 
viabilidade. 
Aprovado no Brasil em 2019, ainda não em uso – 
atrasado pela pandemia (Dr. Marcus Lacerda; 
Manaus e porto Velho). 
 
 
Profilaxia 
Tratamento do homem doente e proteção do sadio; 
Combate ao vetor (mosquiteiro, repelente, mangas 
compridas em áreas de possível contato, 
inseticidas); 
 Luiza Marinho Motta – 2021 
 
 
Uso de quimioprofiláticos (cloroquina, 
amodiaquina, proguanil e pirimetamina) – 
proibidos no Brasil, principalmente por conta de 
resistência. Início 1 semana antes de entrar na área 
malarígena e término 30 dias após saída. 
Vacinas em teste para vivax e falciparum. 
A cada 2 minutos morre uma criança de malária, 
uma doença tratável. (OMS, 2019) 
• Redução da doença elevará número de 
crianças saudáveis, felizes e produtivas. 
 
 
 
 
 
Pontos de ação das drogas no ciclo biológico.