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Malária PLASMODIUM Filo: Apicomplexa Família: Plasmodiidae Gênero: Plasmodium Existem mais de 100 tipos de plasmodium, mas 5 delas provocam a malária e são transmitidas ao homem no momento do repasto sanguíneo de insetos (fêmeas, do gênero Anopheles): Plasmodium falciparum (Weich, 1896) = Malária Falciparum. Plasmodium vivax (Grassi e Feletti, 1890) = Malária Vivax. Plasmodium malariae (Laveran, 1880) = Malária Malariae. Plasmodium ovale (Stevens, 1922) = Malária Ovale. Plasmodium ovale curtisi Plasmodium ovale wallikeri Plasmodium knowlesi (Sinton e Muligan, 1932) = Malária Zoonótica. CICLO BIOLÓGICO HOSPEDEIRO VERTEBRADO – HUMANOS A infecção malárica começa quando esporozoítos infectantes são inoculados nos humanos pelo inseto vetor. Durante um repasto sanguíneo infectante, aproximadamente 15 a 200 esporozoítos são inoculados sob a pele do hospedeiro, permanecendo ali por 15 minutos antes de alcançarem a corrente sanguínea. Os esporozoítos de Plasmodium podem entrar em células hospedeiras sem nelas se envolverem, isto propicia a sua migração por diferentes células, antes que ocorra a infecção de um hepatócito, com consequente formação de um vacúolo parasitóforo. O processo de passagem por células é bastante rápido e parece não depender de reconhecimento específico, entretanto, somente no hepatócito que se processa o desenvolvimento parasitário. Após invadir o hepatócito, os esporozoítos se diferenciam em trofozoítos pré-eritrócitos. Estes se multiplicam por reprodução assexuada do tipo esquizogonia, dando origem aos esquizontes teciduais e posteriormente a milhares de merozoítos que invadirão os eritrócitos. Esta primeira fase do ciclo é denominada exo-eritrocítica, pois precede o ciclo sanguíneo do parasito. O ciclo eritrocítico inicia-se quando os merozoítos tissulares invadem os eritrócitos. A interação dos merozoítos com o eritrócito envolve o reconhecimento de receptores específicos: P. falciparum = os receptores são as glicoforinas (glicoproteínas presentes nos eritrócitos) -> invade hemácias de todas as idades. P. vivax = a glicoproteína do grupo sanguíneo Duffy -> invade apenas reticulócitos (hemácias imaturas). P. malariae = invade preferencialmente hemácias maduras. O desenvolvimento intra-eritrocítico do parasito se dá por esquizogonia, com consequente formação de merozoítos que invadirão novos eritrócitos. Depois de algumas gerações de merozoítos sanguíneos, ocorre a diferenciação em estágios sexuados, os gametócitos, que não mais se dividem e que seguirão o seu desenvolvimento no mosquito vetor, dando origem aos porozoítos. A fonte de nutrição de trofozoítos e esquizontes é a hemoglobina, porém alguns componentes metabólicos necessários ao seu desenvolvimento são procedentes do plasma: glicose, metionina, biotina, certas purinas e pirimidinas, fosfato e ácido paraminobenzóico (PABA). HOSPEDEIRO INVERTEBRADO – INSETO Durante o repasto sanguíneo, a fêmea do anofelino ingere as formas sanguíneas do parasito, mas somente os gametócitos serão capazes de evoluir no inseto, dando origem ao ciclo sexuado ou esporogônico. No intestino médio do mosquito, fatores como temperatura inferior a 30ºC e aumento do pH por baixa pressão de CO2 estimulam o processo de gametogênese poucos minutos após a ingestão do sangue. O gametócito feminino se transforma em macrogameta e o gametócito masculino, por um processo denominado exflagelação, dá origem a oito microgametas. Dentro de 24 horas após a fecundação, o zigoto passa a movimentar-se por contrações do corpo, sendo denominado oocineto. Esta atravessa a matriz peritrófica (membrana que envolve o alimento) e atinge a parede do intestino médio, onde se encista na camada epitelial do órgão, passando a ser chamado oocisto. Inicia-se o processo de divisão esporogônica e, após um período de 9 a 14 dias, ocorre a ruptura da parede do oocisto, sendo liberados os esporozoítos formados durante a esporogônia, que serão disseminados por todo o corpo do inseto através da hemolinfa até atingir as células das glândulas salivares. Estes esporozoítos atingirão o canal central da glândula e ingressarão no ducto salivar para serem injetados no hospedeiro vertebrado, juntamente com a saliva, durante o repasto sanguíneo infectante. HABITAT Varia para cada fase do ciclo dos plasmódios humanos. - No homem, as formas infectantes, os esporozoítos, circulam brevemente na corrente sanguínea. Na etapa seguinte o parasito se desenvolve no interior do hepatócito e, posteriormente, nos eritrócitos. - No inseto vetor, as diferentes formas evolutivas desenvolvem-se sucessivamente no interior da matriz peritrófica, no epitélio médio, na hemolinfa e nas glândulas salivares. TRANSMISSÃO A transmissão natural da malária para o homem se dá quando fêmeas de mosquitos anofelinos (gênero Anopheles), parasitadas com esporozoítos em suas glândulas salivares, inoculam estas formas infectantes durante o repasto sanguíneo. As fontes de infecção humana para os mosquitos são pessoas doentes ou mesmo indivíduos assintomáticos, que albergam formas sexuadas do parasito. Primatas não-humanos podem funcionar como reservatórios de P. malariae. Apesar de infrequente, a infecção malárica pode ser transmitida acidentalmente, como resultado de transfusão sanguínea, compartilhamento de seringas contaminadas e acidentes em laboratório. MORFOLOGIA As formas evolutivas extracelulares, capazes de invadir as células hospedeiras (esporozoítos, merozoítos, oocineto), possuem um complexo apical formado por organelas – roptrias e micronemas – diretamente envolvidas no processo de interiorização celular, sendo ausente nas formas intracelulares (trofozoítos, esquizontes e gametócitos). ESPOROZOÍTO -> alongado, medindo cerca de 11µm de comprimento por 1µm de largura e apresenta núcleo central único. Sua estrutura interna é semelhante nas diferentes espécies de plasmódio. Sua membrana é formada por duas camadas sendo a mais externa formada principalmente pela proteína CS (circum-esporozoíto), a qual participa de diversas interações celulares durante o ciclo vital do parasito. FORMA EXO-ERITROCÍTICA -> após a penetração do esporozoíto no hepatócito, ocorre a perda das organelas do complexo apical e o parasito se torna arredondado. Esta forma é chamada trofozoíto e após sucessivas divisões celulares dará origem ao esquizonte tissular (ou criptozoíto), composto por uma massa citoplasmática e milhares de núcleos filhos. O seu tamanho varia de 30 a 70µm de diâmetro e isto provoca aumento do tamanho do hepatócito infectado. O número de merozoítos formados varia entre as espécies de plasmódios humanos, mas é, em geral, acima de 10.000 parasitos. MEROZOÍTO -> células similares e capazes de invadir somente hemácias. Estruturalmente, assemelham-se aos esporozítos, sendo, porém menores e arredondados, com 1 a 5µm de comprimento por 2µm de largura e tendo uma membrana externa composta por três camadas. MICROGAMETA -> célula flagelada originária do processo de exflagelação. Apresenta de 20 a 25µm de comprimento, sendo constituída de uma membrana que envolve o núcleo e o único flagelo. MACROGAMETA -> célula que apresenta uma estrutura proeminente na superfície, por onde se dá a penetração do microgameta (fecundação). OOCINETO -> forma alongada de aspecto vermiforme, móvel, com comprimento entre 10 e 20µm, contendo núcleo volumoso e excêntrico. OOCISTO -> estrutura esférica de 40 a 80µm. Apresenta grânulos pigmentados em seu interior, os quais têm características de cor e distribuição que variam entre as espécies. Está envolto por uma cápsula com espessura em torno de 0,1µm e apresenta tamanho único em infecções de baixa densidade e dimensões múltiplas nas infecções intensas. PATOGENIA Apenas o ciclo eritrocítico assexuado é responsávelpelas manifestações clínicas e patologia da malária. A passagem do parasito pelo fígado (ciclo exo-eritrocítico) não é patogênica e não determina sintomas. A destruição dos eritrócitos e a consequente liberação dos parasitos e de seus metabólitos na circulação provocam uma resposta do hospedeiro, determinando alterações morfológicas e funcionais observadas no indivíduo com malária. Os possíveis mecanismos determinantes das diferentes formas clínicas da doença baseiam-se, fundamentalmente, na interação dos seguintes fenômenos patogênicos: Destruição dos eritrócitos; Toxicidade resultante da liberação de citocinas; Sequestro dos eritrócitos parasitados na rede capilar, no caso específico do P. falciparum; Lesão capilar por deposição de imunocomplexos, no caso do P. malariae. QUADRO CLÍNICO O período de incubação de malária varia de acordo com a espécie de plasmódio: 9-14 dias = P. falciparum 12–17 dias = P. vivax 18-40 dias = P. malariae 16-18 dias = P. ovale Uma fase sintomática inicial caracterizada por mal-estar, cefaleia, cansaço e mialgia, geralmente precede a clássica febre da malária. Estes sintomas são comuns a muitas outras infecções, não permitindo um diagnóstico clínico preciso. Após a fase inicial, a febre assume um caráter intermitente relacionado com o tempo de ruptura de uma quantidade suficiente de hemácias contendo esquinzontes maduros. Portanto, a periodicidade dos sintomas está na dependência do tempo de duração dos ciclos eritrocíticos de cada espécie de plasmódio: 48h = P. falciparum, P. vivax e P. ovale (malária terçã). 72h = P. malariae (malária quartã). Entretanto, a constatação desta regularidade é pouco comum nos dias atuais, em decorrência de tratamento precoce, realizado ainda a fase de assincronismo das esquizogonias sanguíneas, desta forma, o padrão mais observado é o da febre irregular cotidiana. MALÁRIA NÃO-COMPLICADA: São mais frequentes na fase aguda, comuns às quatro espécies que parasitam os humanos. Em geral, os acessos maláricos (ataque paroxístico) são acompanhados de intensa debilidade física, náuseas e vômitos. Ao exame físico, o paciente apresenta-se pálido e com baço palpável. A anemia, apesar de frequente, apresenta-se em graus variáveis, sendo mais intensa nas infecções por P. falciparum. Durante a fase aguda da doença é comum à ocorrência de herpes simples labial. Em áreas endêmicas, quadros prolongados de infecção podem produzir manifestações crônicas da malária. Um quadro conhecido como síndrome de esplenomegalia tropical pode ocorrer em alguns adultos jovens altamente expostos à transmissão. Estes apresentam volumosa esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, leucopenia e plaquetopenia, sendo importante o diagnóstico diferencial com a leishmaniose visceral, esquistossomose hepatoesplênica ou leucemias. MALÁRIA GRAVE E COMPLICADA: Adultos não-imunes, bem como crianças e gestantes, podem apresentar manifestações mais graves da infecção, podendo ser fatal no caso de P. falciparum. A hipoglicemia, o aparecimento de convulsões, vômitos repetidos, hiperpirexia, icterícia e distúrbio de consciência são indicadores de pior prognóstico e podem preceder as seguintes formas clínicas da malária grave e complicada: - Malária cerebral: forte cefaleia, hipertermia, vômitos e sonolência. Em crianças ocorrem convulsões. O paciente evolui para um quadro de coma, com pupilas contraídas e alteração dos reflexos profundos. - Insuficiência renal aguda: redução do volume urinário a menos de 400mL ao dia e aumento da ureia e da creatinina plasmáticas. - Edema pulmonar esquerdo: particularmente comum em gestantes e inicia-se com hiperventilação e febre alta. As formas mais graves caracterizam-se por intensa transudação alveolar, com grave redução da pressão arterial de oxigênio (síndrome da angústia respiratória do adulto). - Hipoglicemia: ocorre geralmente em associação com outras complicações da doença, principalmente a malária cerebral. Os níveis de glicose sanguínea são inferiores a 30mg/dl e a sintomatologia pode estar ausente ou ser mascarada pela sintomatologia da malária. - Icterícia: coloração amarelada da pele e mucosa, em decorrência do aumento da bilirrubina sérica. Pode resultar em hemólise excessiva ou de comprometimento da função hepática na malária grave. - Hemoglobinúria: caracterizada por hemólise intravascular aguda maciça, acompanhada por hiper-hemoglobinemia e hemoglobinúria. O paciente apresenta urina colúria acentuada, vômitos biliosos e icterícia intensa. Necrose tubular aguda com insuficiência renal é a complicação mais frequente e que pode levar à morte. EPIDEMIOLOGIA A malária é uma doença que ocorre nas áreas tropicais e subtropicais do mundo. Entretanto, sua distribuição nessas regiões não é homogênea. É considerada endêmica, quando existe uma incidência constante de casos no decorrer de muitos anos sucessivos, e epidêmica, quando ocorre agravamento periódico ou ocasional da curva endêmica. Atualmente são registrados no mundo cerca de 300-500 milhões de casos de malária a cada ano. Deste número alarmante, 90% se concentram na África Tropical, com aproximadamente 1,7 milhão de mortes, principalmente entre crianças e menores de 5 anos de idade. O restante está distribuído nas Américas Central e do Sul, Sudeste Asiático e Ilhas da Oceania. Na América Latina, o maior número de casos é verificado na Amazônia brasileira, com registro de cerca de 500 mil casos/ano. Em 2002, 349.896 casos da doença foram registrados no Brasil, sendo 99,8% deles na Amazônia Legal (Amazonas, Pará, Acre, Roraima, Rondônia, Amapá, Mato Grosso, Tocantins e Maranhão). Do total de casos, 77% foram causados pelo P. vivax e 23% pelo P. falciparum. Destacaram-se pela intensidade de transmissão os estados do Pará, Rondônia e Amazonas. DIAGNÓSTICO O diagnóstico de certeza da infecção malárica só é possível pela demonstração do parasito, ou de antígenos relacionados, no sangue periférico do paciente. No entanto, em virtude de seu padrão epidemiológico diverso, várias têm sido as abordagens diagnósticas da malária. DIAGNÓSTICO CLÍNICO: o elemento fundamental no diagnóstico clínico da malária, tanto nas áreas endêmicas como nas não-endêmicas, é sempre pensar na possibilidade da doença. Como a distribuição geográfica da malária não é homogênea, nem mesmo nos países onde a transmissão é elevada, torna-se importante, durante a elaboração do exame clínico, resgatar informações sobre a área de residência ou relato de viagens indicativas de exposição ao parasito. Além disso, informações sobre transfusão de sangue ou uso de agulhas contaminadas podem sugerir a possibilidade de malária induzida. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL: o diagnóstico continua sendo feito pela tradicional pesquisa do parasito no sangue periférico, seja pelo método da gota espessa, ou pelo esfregaço sanguíneo. Estas técnicas baseiam-se na visualização do parasito através de microscopia ótica, após coloração com corante vital (azul-de-metileno e Giemsa). Estes são os únicos métodos que permitem a diferenciação específica dos parasitos a partir da análise da sua morfologia e das alterações provocadas no eritrócito infectado. TRATAMENTO Antes do surgimento da resistência do P. falciparum à cloroquina, esta droga era utilizada para as quatro espécies de plasmódios que parasitam o homem. Hoje, além da cloroquina, o P. falciparum apresenta resistência a diversos antimaláricos, tornando o seu tratamento um dilema para o médico e um desafio para as autoridades de saúde responsáveis pelo controle da malária. O tratamento da malária visa à interrupção da esquizogonia sanguínea, responsável pela patogenia e manifestações clínicas da infecção. Entretanto, pela diversidade do seu ciclo biológico, é também objetivo da terapêutica proporcionar a erradicação de formas latentes(não manifestas) do parasito no ciclo tecidual (hipnozoítos) das espécies P. vivax e P. ovale, evitando assim as recaídas tardias. As principais drogas antimaláricas podem ser classificadas: Pelo seu grupo químico em arylaminoálcoois (quinina, mefloquina e halofantrina), 4- aminoquinolinas (cloroquina e amodiaquina), 8-aminoquinolinas (primaquina), peróxido de lactona sesquiterpênica (derivados da artemisinina), naftoquinonas (atavaquona) e antibióticos (tetraciclina, doxiciclina e clindamicina); Pelo alvo de ação no ciclo biológico do parasito em esquizonticidas teciduais ou hipnozoiticidas (cura radical do P. vivax e P. ovale), esquizonticidas sanguíneos (promovem a cura clínica), gameto-citocidas (bloqueia a transmissão) e esporonticidas (impede a infecção pelos esporozoítos). Infelizmente, até o momento, nenhuma droga deste último grupo é disponível para uso em humanos. A decisão de como tratar o paciente com malária deve ser precedida de informações sobre os seguintes aspectos: gravidade da doença, espécie de plasmódio, idade do paciente, história de exposição anterior à infecção, suscetibilidade dos parasitos da região aos antimaláricos convencionais e custo da medicação. As malárias causadas pelo P. vivax, P. ovale e P. malariae, também chamadas de malárias benignas, devem ser tratadas com cloroquina. Embora níveis acentuados de resistência do P. vivax à cloroquina tenham sido descritos na Oceania, o mesmo não tem sido observado nas demais áreas endêmicas do mundo. Esta droga é ativa contra as formas sanguíneas e também contra os gametócitos dessas espécies. Entretanto, não possui nenhuma ação contra os seus ciclos teciduais. Em geral, a cloroquina é de baixa toxicidade, sendo muito bem tolerada pelos pacientes, e inócua (inofensiva) quando utilizada na gravidez. A malária durante a gravidez constitui risco substancial para a mãe, o feto e o recém- nascido. As mulheres grávidas no segundo e terceiro trimestres são mais suscetíveis aos quadros graves e complicados da malária causada pelo P. falciparum, o que pode resultar em aborto espontâneo, prematuridade, baixo peso ao nascer e morte materna. PROFILAXIA Pode ser feita em níveis individual e coletivo: MEDIDAS DE PROTEÇÃO INDIVIDUAL: Profilaxia de contato -> evitar o contato do mosquito com a pele do homem: Evitar a aproximação às áreas de risco após o entardecer e logo ao amanhecer do dia; Uso de repelentes nas áreas expostas do corpo; Telar portas e janelas, assim como dormir com mosquiteiros. Orientação para o diagnóstico e tratamento precoces (na presença de qualquer sinal suspeito) e nas medidas de proteção individual, para reduzir a probabilidade de picada de mosquito. Como medida de curto prazo, a quimioprofilaxia pode ser recomendada apenas para viajantes internacionais e grupos especiais que viajam para áreas de intensa transmissão, como militares, missionários, diplomatas ou qualquer outro trabalhador vinculado a projetos específicos, cuja duração não ultrapasse o período de dois meses. MEDIDAS COLETIVAS: Medidas de combate ao vetor adulto -> borrifação das paredes dos domicílios com inseticidas de ação residual = baseia-se no conhecimento de que os anofelinos costumam repousar nas paredes após o repasto sanguíneo; nebulização espacial com inseticidas no peridomicílio = em áreas com pessoas que costumam morar em barracos cobertos com lonas plásticas e sem paredes. Medidas de combate às larvas -> através de larvicidas (Bacilus turigiensis e B. sphericus). Medidas de saneamento básico -> para evitar a formação de “criadouros” de mosquitos, surgidos principalmente a partir das águas pluviais e das modificações ambientais provocadas pela garimpagem do ouro. Medidas para melhorar as condições de vida -> através da informação, educação e comunicação, a fim de provocar mudanças de atitude da população com relação aos fatores que facilitem a exposição à transmissão.
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