DOENÇA DE GRAVES

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1 – Compreender o hipertireoidismo (fisiologia dos hormônios da tireoide, metabolismo).
Tireotoxicose é o estado clinico decorrente do excesso de hormônios tireoidianos, e pode acontecer com hipertireoidismo (ocorre síntese e liberação de quantidades aumentadas de hormônio) ou sem (ocorre por ingestão de hormônio externo ou liberação de hormônio pré-formado pela glândula tireoidiana que tenha sofrido algum dano celular).
Hiper primário = tsh baixo/ t4L e T3 ALTOS. GRAVES, BOCIO MULTINODULAR TOXICO, PLUMMER.
HIPER SUBCLINICO = TSH BAIXO/ T4L E T3T NORMAIS
HIPER SECUNDARIO = TSH NORMAL OU ALTO/ T4L E T3T ALTOS. 
2 – Entender a doença de Graves.
DEFINIÇÃO
Também pode ser chamada de doença de Basedow-Graves. A doença de Graves é uma condição autoimune, ou seja, o organismo produz anticorpos que ativam a célula tireoideana e a fazem produzir maior quantidade de hormônios. O anticorpo em questão é chamado de TRAb (Anticorpo anti-receptor de TSH). Tem como característica a síntese e a secreção excessivas de hormônios da tireoide, desencadeada pelo ataque auto-imune a receptores específicos da glândula e de outros tecidos do corpo, provocando achados clínicos típicos: Bócio difuso, oftalmopatia, dermopatia e acropatia.
EPIDEMIOLOGIA
A Doença de Graves é a forma mais prevalente de hipertireoidismo, em regiões com iodo em quantidades suficientes sua prevalência ocorre em 0,2% a 1,3% da população, sendo de 4 a 9 vezes mais comum na população feminina e tendo menor prevalência em pessoas negras. A forma subclínica da Doença de Graves é observada em aproximadamente 6% dos pacientes que possuem hipertireoidismo subclínico. A doença de graves é até 8 vezes mais comum em mulheres e costuma ocorrer entre os 20 e 40 anos de idade. É uma doença associada a outras comorbidades auto-imunes, como doença celíaca, diabetes mellitus tipo I, doença de Addison, miastenia gravis, hepatite auto-imune, anemia perniciosa, síndrome de Sjögren e vitiligo
ETIOLOGIA/FATORES DE RISCO (TABAGISMO)
A causa da doença de Graves é autoimune. Assim, o sistema imunológico do paciente deixa de funcionar corretamente e acaba atacando sua tireoide, fazendo com que ela fique hiperativa. Não se sabe, exatamente, o que pode desencadear essa resposta autoimune do organismo, mas acredita-se que ela pode estar relacionada a outras doenças infecciosas anteriores, como a caxumba, a rubéola e o sarampo.
Esta é uma doença autoimune de causa não esclarecida fatores genéticos (de família), constitucionais (hormônios sexuais e alterações da função imunológica), fatores ambientais (como o estresse), alta ingestão de iodo, a ação de agentes infecciosos e alguns distúrbios imunes, podem estar relacionados com a causa da doença, porém, esta ainda é desconhecida.
· Histórico Familiar: considerado um dos fatores de risco mais conhecidos, é a razão pelas quais os médicos acreditam que possam existir um ou mais genes que torna a pessoa suscetível à doença de Graves; Parece haver associação com subtipos de HLA (principalmente alguns DRB), com os genes CTLA-4, CD25 e PTPN22, além de polimorfismos no receptor de TSH.
· Sexo: pessoas do sexo feminino são mais propensas a desenvolver a doença do que os homens o motivo pela qual essa maior incidência é nas mulheres decorre da maior exposição a estrógenos ou menor exposição à testosterona, há evidencias que quantidades moderadas de estrógeno aumentam a reatividade imunológica; 
· Idade: a Doença de Graves se desenvolvem mais em pessoas entre 20-40 anos (80%), a incidência menor em idosos mais de 60 anos (15%), em crianças(5%);
· Estresse: muitos indivíduos que apresentam a patologia frequentemente apresentam distúrbios em seu estado emocional, tanto o estresse físico como emocional pode contribuir para o aparecimento da doença de Graves; 
· Tabagismo: o tabagismo pode afetar nosso sistema imunológico, o que aumenta então o risco de desenvolver a doença de Graves; 
· Doença de Graves na infância: a Doença de Graves é responsável por 10% - 15% das tireopatias na infância. O tratamento com crianças com doença de Graves está associado com efeitos colaterais e alta taxa de recorrência da doença, mesmo com tratamento prolongado. Embora 87% a 100% das crianças tratadas consigam atingir eutireoidismo inicial.
· Iodo e medicamentos: Podem precipitar a doença ou a sua recorrência. O iodo pode lesar células tireoidianas que liberam antígenos, estimulando a formação de anticorpos. Também favorece a formação de hormônio tireoidiano em populações com carência de iodo. 
FISIOPATOLOGIA
Na doença de Graves no sistema imune os linfócitos B e T começam a produzir anticorpos contra a glândula da tireoide denominadas imunoglobulinas estimulante da tireoide (ETI), que estimula a glândula tireoide a produzir quantidades excessivas e hormônios da tireoide. Esse estado de hiperatividade da tireoide é denominado de hipertireoidismo. Em condições normais, a tireoide estimulante do hormônio TSH, atua sobre receptores pequenos sobre a glândula da tireoide, isso faz com que a mesma produz hormônios T3 e T4, o receptor primário que leva a doença de graves é então dirigido contra o receptor de TSH. Os três principais anticorpos associados a doenças autoimune da tireoide são i) anticorpos anti-tireoperoxidase (também chamado anticorpo anti- TPO), ii)anticorpos anti-tireoglobulina (anti-Tg) e, iii) anticorpos anti-receptores de TSH (também chamado TRAb). Os anticorpos se comportam como TSH e se ligam ao receptor de TSH na célula da tireoide, fazendo com que essa glândula cresça de tamanho levando ao bócio e ao edema da glândula. 
QUADRO CLÍNICO
Doença de Graves são: bócio difuso, oftalmopatia infiltrativa (proptose bilateral simétrica ou não (exposição da esclera acima da margem superior do limbo), sensação de corpo estranho, olhar fixo, edema periorbitário, edema e hiperemia conjuntival, sinais flogísticos palpebrais e até oftalmoplegia, lagoftalmo), dor ou pressão retro bulbar, retração palpebral, edema peri orbitário, exoftalmia (proptose), disfunção muscular extra-ocultar, neuropatia óptica, dermopatia localizada, acropatiatiroide. Os anticorpos atacam não só a tireoide, mas também os músculos e o tecido gorduroso da região ao redor dos olhos. Essa agressão causa lesão e edema da musculatura extraocular, levando a uma protusão do olho, além de inchaço e inflamação ao seu redor (edema periorbital).
Dermopatia os sinais mais frequentes são: O paciente apresenta mixedema pré-tibial, que consiste em espessamento da pele, principalmente nessa região pré-tibia. Apresenta-se em placas e tem aspecto de “casca de laranja”, de coloração eritematosa a violácea. Pode haver comprometimento de outras regiões também, como perna, face, cotovelos e dorso das mãos. A acropatia, representada pelo baqueteamento digital, é mais rara ainda, e está relacionada à dermatopatia. Também pode haver unhas de Plummer, que é o descolamento da porção distal da unha do leito ungueal.
Hipertireoidismo são: aumento no apetite, suor excessivo (sudorese), mudanças na menstruação, intolerância ao calor, dificuldade para dormir, afilamento da pele, cabelo quebradiço (perda de cabelo), inquietação, desenvolvimento da mama em homens, pele fria e úmida. 
Da tireotoxicose em geral: A tireotoxicose é um estado do organismo em que há excesso de hormônios tireoideanos circulante. Geralmente é causado por hiperprodução ou liberação excessiva da tireóide (nesse caso, chamado de hipertireoidismo), mas pode ocorrer também por administração exógena ou produção ectópica. As manifestações desse estado decorrem da estimulação do metabolismo dos tecidos. O paciente geralmente relata insônia, cansaço extremo, agitação psicomotora, incapacidade de concentração, dificuldade em controlar emoções, agressividade com membros da família ou colegas de profissão, sudorese excessiva, queda de cabelo, intolerância ao calor, hiperdefecação (aumento do número de evacuações diárias) e amenorreia ou oligomenorreia. A perda ponderal também é comum, mas a ingesta calórica pode exceder o gasto metabólico e o pacienteeventualmente pode engordar. No exame físico, nota-se pele quente e úmida, além de tremor fino e sustentado de extremidades. Há também retração palpebral, olhar fixo e brilhante, representando exacerbação simpática e não necessariamente uma oftalmopatia. Um achado neurológico comum é a hiperreflexia. A fraqueza muscular proximal e a coréia são manifestações mais raras. No sistema cardiovascular há taquicardia sinusal, hipertensão sistólica e maior divergência entre a pressão arterial sistólica e a pressão arterial diastólica. Esse último achado é devido ao aumento dos receptores beta adrenérgicos, que no coração têm efeito cronotrópico e inotrópico positivos, enquanto na periferia causam vasodilatação (pelos beta-2). Além disso, pode haver sopro sistólico, geralmente pancardíaco e de baixa frequência. Um sopro de grande intensidade e uma terceira bulha podem surgir no contexto de uma insuficiência cardíaca de alto débito, juntamente com outros sintomas de IC. A taquicardia sinusal é de fato a arritmia mais associada, porém há uma associação bastante famosa de fibrilação atrial nova em adultos e aumento de hormônios tireoideanos (ainda que se estime que apenas 5% das novas FA’s associe-se a um hipertireoidismo). Pode haver ainda atrofia muscular, desmineralização óssea, hipercalcemia e hipercalciúria.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico laboratorial do Hipertireoidismo de Graves se dá pela diminuição do TSH abaixo dos limites de detecção (< 0,01 mIU/L), elevação de T3/T3 livre, T4 normal ou elevado e presença de anticorpo anti-receptor de TSH elevado.
Os exames radiológicos não são necessários em pacientes cujos exames laboratoriais indicam diminuição do TSH e anticorpo anti-receptor de TSH elevado, a ultrassonografia da tireoide é necessária quando há presença de nódulos e a medição de captação de iodo radioativo (I-131 ou I-123) pode ser utilizada para diferenciar a Doença de Graves do Bócio Multinodular Tóxico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
O diagnóstico diferencial pode ser o Bócio Nodular Tóxico, Tireoidite Indolor, Hipertireoidismo Gestacional, Tireoidite Subaguda, Adenoma Hipofisário produtor de TSH, Resistência ao Hormônio Tireoidiano.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO E NÃO FARMACOLÓGICO
Pessoas que possuem a doença de Graves devem estabelecer como prioridades seu bem-estar físico e mental, comer bem e praticar esportes, aliviar o estresse, ouvir música, ler, fazer coisas prazerosas.
• Beta bloqueadores: Propanolol e atenolol podem ser úteis nas fases iniciais da doença, juntamente ao uso de drogas antitireoidianas, devido ao seu efeito sobre as manifestações adrenérgicas da tireotoxicose. O propranolol ainda inibe a conversão periférica de T4 em T3 quando em doses maiores a 160 mg/dia. Pacientes com contraindicação (ICC, ASMA) absoluta ao seu uso devem utilizar bloqueador de canais de cálcio não-diidropiridínico como o diltiazem. 
• Iodo: Sua administração em excesso pode conduzir ao bloqueio temporário da produção dos hormônios tireoidianos (efeito Wolff-Chaikoff). Esse efeito é interessante no preparo para a cirurgia, como veremos à frente, e pode, por outro lado, dificultar o efeito das tionamidas e radioablação. Seu uso é indicado em crise tireotóxica, doença cardiotireoidiana grave, emergências cirúrgicas da tireoide e deve ser administrado juntamente com tionamidas em altas doses. Reações adversas: Rash, febre medicamentosa, sialoadenite, conjuntivite, rinite e vasculite. 
• Antitireoidianos (tionamidas): Propiltiouracil (PTU), metimazol e carbimazol (não disponível no brasil) são drogas que inibem a organificação do iodo na tireóide, representantes dessa classe. Além desse efeito direto, também possuem ação imunomoduladora, responsável por reduzir os níveis do TRAb. A vantagem do uso do metimazol é que ele possui um custo inferior ao PTU, e pode ser utilizado em dose única. Os principais efeitos colaterais são rash cutâneo, prurido, artralgias, doença do soro, trombocitopenia, perda do paladar, sintomas gastrointestinais e sialoadenite. Os mais graves são hepatite medicamentosa com o PTU, colestase com o metimazol, e agranulocitos (comum a todas as drogas, mais frequente nos idosos e nos submetidos a altas doses). Também são drogas teratogênicas, contra-indicadas nas mulheres com desejo de gestar. A monitorização do paciente nos primeiros 3 meses, aproximadamente, deve ser feita apenas pelo T4 livre, pois o TSH pode demorar a normalizar, já que há atrofia dos tireotrofos da hipófise, levando esse tempo para recuperar sua função.
1. PTU: Inibe a peroxidase tireoidiana (TPO), e em doses altas inibe também a conversão periférica de T4 e T3, reduzindo os valores de T3. É primeira linha apenas para gestantes no primeiro trimestre (onde o metimazol é contraindicado), em crises tireotóxicas (pela capacidade de inibição da conversão de T4 em T3), e em pacientes com efeitos colaterais ao metimazol e contraindicações ao tratamento cirúrgico ou com radioiodo. 
2. Metimazol: Utilizada apenas 1 dose diária em casos leves e moderados de hipertireoidismo. Promove a apoptose dos linfócitos infiltrantes da tireoide, pois induz a expressão do ligante do receptor Fas. Tem o mesmo mecanismo de ação do PTU, mas não inibe a conversão periférica de T4 em T3.
O tratamento é recomendado por 1 e meio a 2 anos e cerca de 30% dos pacientes apresentam remissão da doença. Devido ao efeito imunomodulador das tionamidas, o tratamento está indicado (em doses baixos) também nos pacientes eutireóideos e/ou oligossintomáticos. O primeiro sinal de recidiva é o TSH suprimido, mesmo na presença de T4 livre normal. Na recidiva, a terapia mais indicada é a administração de radioiodo.
• Radioablação com iodo¹³¹: Indicado para pacientes idosos com hipertireoidismo moderado e aumento da glândula, pacientes com reações tóxicas às drogas antitireoidianas, uso irregular de medicação e em recidiva da doença após longo uso da medicação. O ideal é utilizar uma droga antitireoidiana por pelo menos 1 mês antes da radioablação, na tentativa de levar o doente ao mais próximo possível do eutireoidismo e evitar o desenvolvimento de crise tireotóxica pela lesão da glândula. Entretanto, a tionamida deve ser suspensa 3-7 dias antes do procedimento para que a tireóide recupere a capacidade de captar o iodo radioativo. É contraindicado durante a gravidez e amamentação, e pode exacerbar a oftalmopatia (não é uma contraindicação absoluta). Na maioria dos casos há hipotireoidismo pós-radioablação, e nesse caso é indicada a reposição com levotiroxina. Caso o paciente mantenha o hipertireoidismo 6 meses após o procedimento, ele pode ser repetido uma vez em menor dose.
• Cirurgia: É feita tireoidectomia. Indicada para grávidas não controladas por drogas; portadores de bócio volumoso, nódulo tireoideano suspeito ou oftalmopatia. O preparo pré-operatório consiste em inibir a tireoide com anti-tireoideano por 6 semanas, e induzir o efeito Wolff-Chaikoff com lugol nos 7-10 dias antes da cirurgia. O objetivo é diminuir a vascularização e tamanho da glândula, facilitando o ato cirúrgico. São complicações possíveis da cirurgia o hipoparatireoidismo (em geral por lesão acidental e transitório, mas que também pode ser permanente se houver excisão inadvertida de todas as glândulas), a lesão do nervo laríngeo recorrente com paralisia de prega vocal (também mais frequentemente transitória e unilateral, manifestando-se com disfonia, mas também pode ser bilateral e levar a insuficiência respiratória) e o hematoma cervical, que pode gerar compressão adjacente. Após a cirurgia o paciente deve entrar em reposição de levotiroxina, iniciada em geral uma semana depois do procedimento na dose de 1,6 mcg/kg/dia.
COMPLICAÇÕES
A doença de Graves durante a gravidez causa hipertireoidismo passageiro no recém-nascido porque os anticorpos estimulantes da tireoide passam para a circulação fetal através da placenta. Em crianças, a doença afeta a altura, o desenvolvimento e a puberdade.
A exposição prolongada a excessos de hormônios da tireoide causa osteoporose. Um aumento do nível de hormônios datireoide provoca uma crise tireotóxica (“tempestade” tireóidea), que pode representar risco de vida.
Riscos eminentes a pacientes grávidas devido a aborto espontâneo e má formações do feto, distúrbios cardíacos pela incapacidade de bombear sangue suficiente para o corpo, interferência nos ossos devido excesso de hormônio da tireoide interferir na capacidade de reserva de cálcio nos ossos já que a glândula da tireoide também e responsável por secretar calcitonina.
a) Complicações na gravidez - aborto espontâneo, parto prematuro, insuficiência cardíaca, pré-eclampsia e ma formações congênitas, estas estão entre as principais complicações que podem acometer essa patologia caso não tratada; 
b) A gestação deve ser evitada em mulheres com hipertireoidismo não controlado devido ao risco elevado de abortos espontâneos, geração de crianças de baixo peso ao nascimento e morte neonatal; 
c) Distúrbios cardíacos: problemas no ritmo cardíaco, alteração na estrutura e função dos músculos do coração, e a incapacidade do mesmo bombear sangue suficiente para o corpo; 
d) Tempestade da tireoide: consiste num tipo de hipertireoidismo acelerado, porem sendo uma complicação rara em que a tireoide funciona de uma forma mais ativa durante as crises; 
e) Ossos frágeis: hipertireoidismo não tratado pode levar a osteoporose, o excesso de hormônio tireoidiano interfere diretamente na capacidade do corpo incorporar cálcio no interior dos ossos, levando a seu enfraquecimento.