FARMACOLOGIA DOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE HISTAMINA

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FARMACOLOGIA DOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE HISTAMINA
PARTE 1
A histamina é uma amina biogênica com diversas funções biológicas, incluindo resposta imune e secreção gástrica.
A histamina atua sob 4 subtipos de receptores, são eles: H1, H2, H3 e H4. Todos são receptores metabotrópicos acoplados à proteína G. Um ponto interessante sobre esses receptores de histamina é que todos eles estão expressos em todo o epitélio que reveste regiões do nosso organismo que entram em contato com o meio externo. 
Ao longo de todo esse epitélio temos mastócitos (células da imunidade inata), que detectam alérgenos. Os espirros, alergia alimentar, alergia à picada de algum inseto são diretamente ligados à ação da histamina. Embora os mastócitos sejam as células principais de síntese e armazenamento da histamina, os basófilos e eosinófilos também atuam nessa síntese. Tratando-se da regulação fisiológica, temos as células ECL que também possuem a capacidade de armazenar, sintetizar e liberar histamina.
O receptor H1 é acoplado à via da fosfolipase C (PLC), com a liberação de cálcio no reticulo, que promove respostas imediatas, como por exemplo em processos alérgicos.
O receptor H2 tem seu acoplamento com a proteína Gs (estimulatória), que ativa a enzima adenililcilcase, aumentando a conversão de ATP em cAMP, ativando a PKA. Assim desencadeando respostas imediatas, como as secreções gástricas.
• Receptores histaminérgicos
· H1 (Gq): O receptor H1 tem uma localização muito importante no endotéliovascular, no músculo liso não-vascular e em terminações nervosas livres, além de SNC e ouvido.
Caso seja ativado no endotélio, o aumento do cálcio intracelular ativa a enzima óxido-nítrico sintase endotelial. Portanto temos a formação de óxido nítrico e consequentemente a vasodilatação. Essa vasodilatação explica a queda de pressão de um paciente em choque anafilático, com uma descarga muito grande de histamina, ocorre a vasodilatação intensificada, abaixando a pressão arterial.
Além disso, o receptor H1 no endotélio, quando ativado causa um afrouxamento do contato das células epiteliais, aumentando a permeabilidade capilar. Isso explica os edemas causados por picadas de inseto ou dermatite de contato.
No músculo liso não vascular, o aumento do cálcio promoverá contração.
Nas terminações nervosas, temos a sensação de prurido e hiperatividade dos neurônios nociceptivos.
No SNC, a histamina via H1 está envolvida no ciclo dormir-acordar, de forma que a histamina favorece o estado de alerta, além de estar envolvida no apetite, aprendizado e na memória.
Por isso, quando tomamos algum anti-histamínico que atue nos receptores H1 temos a sensação de sonolência e dificuldade de memória.
· H2 (Gs): É localizado na célula gástrica parietal, quando ativado estimula a secreção de ácido no estômago. Portanto H2 favorece a redução do pH gástrico. Se essa sinalização estiver aumentada, se confere um quadro de gastrite/ úlcera gástrica.
• Farmacologia da secreção gástrica
Ao longo do TGI, existe um tipo celular que possui a função de sintetizar e estocar a histamina. Essa célula, quando estimulada libera histamina no meio extracelular, essa histamina atuará na célula vizinha, onde encontrará receptores do tipo H2.
Essas células que sintetizam, estocam e liberam as histaminas são chamadas de células ECL. As células ECL podem ser ativadas por estímulos hormonais, como a gastrina, ou por estímulos neurais que envolvem a acetilcolina e receptores muscarínicos.
A histamina liberada, por sua vez, ativará receptores H2, aumentará a via do cAMP, ativará PKA e com uma série de fosforilações ativará a enzima próton potássio ATPase. Portanto, toda vez que temos um estimulo simpático ou ação da gastrina, favorecemos a secreção de ácido.
Fisiologicamente, o pH ácido é interessante para o processo de digestão, porém esse pH ácido só é bem vindo no lúmen gástrico, e não no contato direto com a mucosa.
Portanto, para evitar a lesão a partir desse ácido na mucosa, existe um tipo celular (células epiteliais superficiais) que quando estimulado, leva a secreção de muco rico em bicarbonato. Assim, podemos afirmar que o pH gástrico é realmente ácido, porém apenas no lúmen, as regiões mais próximas da membrana têm um pH mais neutro graças à ação do bicarbonato.
Então, precisamos da produção de ácido para o processo de digestão que ocorre no lúmen gástrico e precisamos de um mecanismo de citoproteção dado pelo muco e pelo bicarbonato. Fisiologicamente, se tudo estiver correndo bem, mesmo com uma alta de secreção ácida, a membrana terá outros mecanismos que aumentarão sua resistência a partir de uma maior secreção de muco básico.
Entretanto, se o paciente possuir um quadro de estresse crônico, essa secreção de muco diminui. Caso o paciente utilize AINES, a produção de prostaglandinas fisiológicas é inibida, também comprometendo a secreção de muco, explicando o desconforto gástrico sentido por aqueles que fazem uso contínuo de AINES. Infecções também podem desregular esse sistema, o H.pylori aumenta a secreção de gastrina, potencializando a via de produção de prótons.
• Classe farmacológicas que atuam na hipersecreção gástrica
São chamados fármacos anti-secretores. São representados pelos antagonistas dos receptores H2 ou pelos inibidores das bombas de próton. Trabalhar com inibidores dessa bomba é importante já que os receptores H2 não são os únicos receptores da célula parietal, temos a presença também de receptores muscarínicos, que são capazes de ativar a bomba de próton.
PARTE 2
• Antagonistas dos receptores H2 (competitivos)
Existem dois tipos de secreção ácida no corpo. Uma chamamos de basal, é a secreção padrão noturna que o corpo produz, a outra é a secreção que acontece pela ingestão de algum alimento.
Os antagonistas de H2 inibem de forma mais eficaz a secreção basal, não sendo muito utilizados para a secreção derivada da ingestão de alimento.
A cimetidina possui uma potência reduzida, quando comparada à outros fármacos dessa lista, além de inibir diversas enzimas do CYP450, o que causa diversas interações medicamentosas.
A ranitidina é mais potente, possui uma dose menor e tem uma interação mínima com o CYP450.
A famotidina tem uma potência ate 4x maior que a ranitidina, uma dose menor e nenhuma interação com o CYP450.
· Todos os fármacos dessa classe podem ser administrados por via oral, nasogástrica, IM e IV.
· Uso clínico: úlcera gástrica, refluxo na gravidez (ranitidina), profilaxia da ulcera no estresse/uso de AINES.
· Contra-indicações: insuficiência renal, insuficiência hepática, gravidez e lactação.
• Inibidores da bomba de prótons
 		 					
O omeprazol é um fármaco que possui 3 anéis em sua estrutura. Quando o omeprazol chega em um ambiente ácido, sua molécula sofre um rearranjo estrutural, que deposita agora carga em uma molécula anteriormente estável. Sua nova formulação entra em equilíbrio com outro intermediário chamado sulfenamida, que possui também carga e acaba por formular um 4º anel em sua estrutura.
É esse intermediário que entra em contato com a enzima próton-potássio ATPase.
Portanto, os inibidores da bomba de prótons possuem duas vantagens. Uma delas é inibir o evento final da cascata de sinalização, a outra é que é irreversível.
A mucosa gástrica é revestida por um muco rico em bicarbonato, esse muco atua como uma barreira entre o lúmen gástrico e a membrana. Portanto, o omeprazol e outros fármacos inibidores da bomba são veiculados em uma cápsula gastro-resistente, ou seja, o fármaco será absorvido à nível intestinal, cairá na circulação sistêmica, será distribuído e se tornará ionizado apenas em um ambiente que encontre um pH ácido (lúmen gástrico).
· Exemplos de inibidores de bomba: omeprazol, lanzoprazol e pantoprazol.
O omeprazol tem um tempo de meia-vida curto e uma biodisponibilidade intermediária.
Lanzoprazol tem um tempo de meia vida maior, com maior biodisponibilidade.
Um fato interessante é que a biodisponibilidade desses fármacos é afetada quando juto com a ingestão de alimentos, portanto os inibidores da bombade prótons devem ser administrados em jejum preferencialmente.
Podem ser administrados por via oral ou intravenosa.
· Uso clínico: úlcera gástrica e duodenal, associação com AINES, infecção com H.pylori, doença do refluxo gastroesofágico.
· Efeitos adversos: diminuição da absorção de vitamina B12 em idosos, hipergastinemia e osteoporose.
· Conta-indicação: gravidez e lactação.
Em uma infecção por H. pylori temos a chamado terapia tríplice, que consiste na administração de amoxicilina, claritromicina e omeprazol.
• Antiácidos
São medicamentos à base de bicarbonato de sódio ou carbonato de cálcio, que possuem uma ação neutralizante. Quando em contato com o ácido, ocorre a reação que resulta em sal e água, neutralizando o pH do meio. Entretanto, tem eficácia limitada já que não inibem a bomba e ainda correm o risco de providenciar o efeito rebote. Como desvantagem, as formulações com carbonato trazem consigo a formação de muitos gases, gerando desconforto.
PARTE 3
• Antagonistas de receptores H1
A imagem ilustra um mastócito. O mastócito, se já previamente sensibilizado será capaz de reconhecer e ser ativado pela IgE, que é o mecanismo clássico de processos alérgicos. Se isso acontecer, temos a ligação da IgE à fração Fc na membrana plasmática do mastócito, essa interação ativa um mecanismo cálcio dependente no mastócito, esse aumento de cálcio intracelular, leva num primeiro momento à uma ativação da cascata do ácido araquidônico, que leva à formação de mediadores lipídicos (em rosa) chamados leucotrienos.
Além disso, o cálcio ativa o sistema cálcio-calmodulina, promove um rearranjo do citoesqueleto, que por sua vez promove o processo de exocitose da histamina.
Portanto, como podemos impedir a ação da histamina? Podemos impedir a formação de anticorpos usando um fármaco imunossupressor (glicocorticoides); podemos estabilizar a membrana do mastócito, evitando a maior concentração de cálcio ou podemos impedir a ação da histamina bloqueando diretamente seu receptor.
Todos os anti-histamínicos são antagonistas competitivos dos receptores H1, porém quando se ligam ao receptor possuem comportamento de agonista inverso. Portanto, eles não só impedem que o agonista histamínico ative esse receptor, como eles levam esse receptor para um estado inativo.
• Classificação dos anti-histamínicos H1
Primeira geração: lipossolúveis, não são substratos da glicoproteína P, atravessam a barreira hematoencefálica, se concentram no SNC.
Segunda geração: Atravessam a barreira hematoencefálica, porém quando a fazem são substratos da glicoproteína P, por isso são removidos do SNC e não causam tanta sonolência.
Alguns antagonistas H1 possuem outros problemas. Todos os antagonistas H1 de primeira geração fazem bloqueio dos receptores muscarínicos. Alguns antagonistas H1 bloqueiam receptores alfa-1 adrenérgicos, portanto, causando efeito vasodilatador e hipotensão arterial.
· Usos clínicos: rinite; urticária; prurido; conjuntivite; dermatite; anafilaxia
· Efeitos adversos: sedação, estimulação do SNC. Boca seca, hipotensão, aumento do apetite.
· Contra-indicações: glaucoma; hiperplasia prostática. Gravidez; lactação