Seminario Antidepressivos Antipsicoticos e Litio

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FARMACOLOGIA NEUROENDÓCRINA NOTURNO SEMINÁRIO - ESTUDO DIRIGIDO
Nome: Mariana Cristina Paes Camarinha 
ANTIDEPRESSIVOS, ANTIPSICÓTICOS E ESTABILIZADORES DO HUMOR
1. Utilizando a figura abaixo, discuta o mecanismo de ação dos principais fármacos antidepressivos.
 Inibidores da MAO inibem a enzima responsável pela degradação de monoaminas do sistema límbico (noradrenalina, serotonina e dopamina) no caso da MAO A e dopa serotonina e histamina no caso da MAO B. Com a inibição dessa enzima as monoaminas ficam mais tempo na fenda, aumentando a duração dos efeitos. 
 
Os antidepressivos tricíclicos Inibem a recaptação de serotonina (pelo SERT) e noradrenalina (pelo NET), logo, os neurotransmissores ficam mais na fenda sináptica e podem se ligar mais vezes aos seus receptores, potencializando a neurotransmissão monoaminérgica. 
 Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) - 
Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) - 
Inibidores da recaptação de noradrenalina - 
Ligantes dos receptores 5 HT ou antagonistas de 5HT2A/C 
Bloqueiam receptores de 5 HT2A/C no neurônio pós sináptico (bloqueio adicional), e, como não são seletivos, inibem recaptação de 5 HT. 
O principal receptor alterado na depressão é o 5HT1, bloqueando o receptor 5HT2 favorece que a serotonina aja no receptor 5HT1A/D, logo, tem eficácia diferenciada. 
Antidepressivos de ação rápida como a Cetamina é um antagonista de receptor NMDA de glutamato, que em doses baixas tem afinidade por receptores NMDA gabaérgicos. 
O glutamato ativa NMDA, que leva a liberação de gaba que inibe outros neurônios no córtex e hipocampo diminuindo a atividade da célula.
A Cetamina tem efeito desinibitório, diminuindo a liberação de gaba, a excitabilidade do neurônio e desinibindo o neurônio piramidal do hipocampo levando ao aumento da liberação de glutamato que age preferencialmente em receptores do tipo AMPA que são canais iônicos (entra Cá) e leva a abertura de canais de Na dependentes de voltagem, aumentando Ca que mobiliza os estoques celulares de BNDF. 
Antidepressivos Atípicos: Podem agir inibindo a recaptação de noradrenalina e dopamina (potente cardioestimulante). É modulador alostérico negativo de receptores nicotínicos como a bupropiona 
Podem ser antagonistas de alfa 2 adrenérgico. 
Potencializa a neurotransmissão noradrenérgica 
Potencializa a neurotransmissão serotoninérgica em vias específicas do SNC. 
Faz o feedback negativo, diminuindo liberação de 5HT, logo, ao bloquear alfa 2 nos neurônios serotoninérgica também aumenta a liberação de 5HT aumenta a serotonina em determinadas regiões (sistema límbico). 
Agonista de receptor de melatonina MT1 e 2 e 
Antagonista de 5HT2C como a agomelatina
2. Observe atentamente a figura abaixo e responda às questões propostas:
a) Descreva a figura e discuta sua relação com a hipótese neurotrófica da depressão.
b) De que forma as informações da figura estão correlacionadas com a ação dos antidepressivos clássicos e de ação rápida (cetamina). 
A Cetamina tem efeito desinibitório, diminuindo a liberação de gaba, a excitabilidade do neurônio e desinibindo o neurônio piramidal do hipocampo levando ao aumento da liberação de glutamato que age preferencialmente em receptores do tipo AMPA que são canais iônicos (entra Cá) e leva a abertura de canais de Na dependentes de voltagem, aumentando Ca que mobiliza os estoques celulares de BNDF. 
Ela aumenta de forma rápida a liberação de BNDF contribuindo para efeito antidepressivo rápido. 
 3. Enquanto alguns antidepressivos são altamente seletivos para um único alvo farmacológico, outros não apresentam esta seletividade. A figura abaixo ilustra três receptores que estão envolvidos nas reações adversas induzidas por certos antidepressivos:
A) Identifique as reações adversas relacionadas a interação de antidepressivos com cada um dos receptores citados ao lado. Cite os fármacos ou classe de fármacos que são capazes de modular estes receptores.
 Antidepressivos tricíclicos: se ligam aos receptores de histamina (H1) atuando como antagonista, anti-histamínico. Reações adversas: sono, aumento de peso. Bloqueiam alfa 1, causando hipotensão ortostática, tontura e risco de queda. Bloqueiam os receptores muscarínicos (M1 a M5) causando constipação, visão turva, xerostomia, sono, retenção urinária.
B) Quais as reações adversas induzidas pelos ISRS que podem ser explicadas por um excesso de serotonina?
náusea, crise de ansiedade
4. Sobre os fármacos antipsicóticos, responda:
c) Qual o mecanismo de ação que explica a eficácia antipsicótica da maior parte dos fármacos?
d) Qual a principal característica que diferencia um antipsicótico típico (primeira geração) de um atípico (segunda geração)?
A e B - os de primeira geração, bloqueiam D2 controlando bem os sintomas positivos (por conta do excesso de dopamina no estriado associativo), mas para os sintomas negativos que são causados por falta de dopamina, pode causar até um agravamento, já que o bloqueio D2 nas regiões corticais e sistema límbico faz com que não sejam eficazes. Os de segunda geração também são antagonistas D2 mantendo a eficácia de sintomas positivos
e) Qual a características do perfil farmacológico de alguns antipsicóticos de segunda geração que está demonstrada na figura abaixo? Como ela pode justificar seu perfil atípico?
Modulação de receptores 5HT2A (antagonismo). O antipsicótico bloqueia o receptor D2 nos 
neurônios estriados, além de bloquear os receptores de 5 HT, aumentando assim a dopamina no estriado motor.
. Com base na figura abaixo, explique o perfil atípico do aripiprazol.
aripiprazol (agonista parcial) Possui maior janela terapêutica, ou seja, tem uma margem maior para ajuste de dose sem afetar parâmetros motores. (Ausência de efeitos extrapiramidais em dose terapêutica)
tratam os sintomas positivos em doses bem menores do que aquelas em que eles causaram o parkinson farmacológico, pois eles têm menos ocupação dos receptores do estriado em doses terapêuticas, prejudicando menos a hora movimentação do paciente. 
Ou seja, nas regiões de muita dopamina (estriado associativo) bloqueia os efeitos do excesso de dopamina, mas com pouca dopamina (córtex) ativa os receptores e compensa a falta de dopamina.
5. Observe a figura abaixo e responda às questões propostas:
a) Qual o mecanismo de ação da antipsicótica olanzapina? Ela é considerada um antipsicótico típico ou atípico?
Olanzapina é de 2a geração ou atípico. Também é um antagonista D2. 
B) Explique ao menos um mecanismo que pode estar envolvido no efeito induzido pela olanzapina e demonstrado na figura acima.
Uma das reações mais graves dos antipsicóticos de 2 geração é Síndrome Metabólica: (bloqueio H1, 5HT2C e M3) causando aumento de apetite, ganho de peso, aumento de triglicerídeos, resistência insulina, pré diabetes, diabetes, eventos cardiovasculares, morte prematura.
6. O.N.G., 33 anos, sexo masculino, branco, casado, empresário. O paciente veio à consulta com sua esposa. Ela relatou que o marido, há 2 semanas, está mais eufórico, agitado e loquaz. Passara a dormir apenas 3 horas por noite. À véspera da consulta, comprara um apartamento novo. Na história pregressa, havia episódios semelhantes, intercalados com fases de profunda tristeza, numa das quais tentara o suicídio. Não foram constatadas normalidades no exame clínico. A impressão diagnóstica foi de transtorno afetivo bipolar, em fase maníaca. A conduta constou de hospitalização, administração de carbonato de lítio e risperidona. Os sintomas do paciente foram estabilizados e ele pode receber alta hospitalar. Após 8 semanas de tratamento, o paciente retorna voluntariamente ao consultório psiquiátrico para reavaliação. Diz se sentir melhor e que nunca mais teve nenhum “rompante de loucura”. Porém, tem se sentido desanimado e não tem aproveitado a vida como antigamente. Em seu discurso, a utilização de termos relacionados com “morte” é frequente. Reclama também que sente muita sede, tem urinado muito. Reclamaque seus pés estão inchados e que não consegue mais usar o seu sapato preferido. O médico decide alterar a prescrição, indicando fluoxetina e retirando gradualmente os fármacos anteriores. Duas semanas após a consulta, o paciente abandona a esposa e parte em viagem para LÁ sem data prevista de retorno. Discuta o mecanismo de ação dos fármacos prescritos e sua adequação ao diagnóstico. Explique os sintomas apresentados pelo paciente na segunda consulta, bem como os potenciais motivos da viagem repentina. 
Na primeira consulta, como o paciente estava em episódio agudo de mania, o prescritor indicou o Carbonato de lítio: tem maior eficiência em pacientes com sintomas clássicos, e ausência de sintomas psicóticos leves, pois na presença destes pode exacerbar. Ele parece equilibrar vias de sinalização neuronais para uma neuroproteção ou sobrevivência neuronal em detrimento de mecanismos de apoptose, morte e atrofia dendrítica. Também age na Via AKT GSK3B: o lítio aumenta a atividade de AKT e diminui a atividade de GAK3B e inativa ela desinibe a expressão gênica de neurotrofinas como BDNF, aumentando a saúde neuronal. 
Inibe a reciclagem de PIP2 ocasionando acúmulo de IP3 no meio intracelular, melhorando a função mitocondrial e prevenção de apoptose. 
* causou diabetes insipidus (aumenta expressão de aquaporinas no túbulo renal, aumentando mais a eliminação de água causando poliúria, ocasionando muita sede ao mesmo tempo que ocorre retenção de sódio que já foi reabsorvido causando edema nas extremidades) 
A Risperidona é um antipsicótico de 2a geração que é antagonista D2 com alta eficácia em sintomas positivos. 
Ambos usados na terapia de manutenção ou profilaxia considerando a polaridade dominante no momento que foi a maníaca. 
Fluoxetina é um antidepressivo - da família dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina, que age inibindo o transportador de SERT fazendo com que a serotonina fique mais na fenda sinaptica.