P3 farmaco 2

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AINES 
Usos: 
1. Analgésico e antipiréticos 
2. Antiplaquetário 
3. Inibidor de adesão e junção de neutrófilos
4. Indutor do fechamento do ductus arteriosus 
Alvos: 
1. COX 1 ou constitutiva: responsável pela produção basal de prostanóides expressa na maior parte dos tecidos, plaquetas e mucosa gástrica 
2. COX 2 ou induzida por processos inflamatórios por bactérias gram negativas (LPS, IL 1, IL 6, via NFKB) mas também constitutiva nos rins, endotélio. 
Inflamação: resposta protetora do organismo a algum trauma. 
Sinais de Inflamação: 
São decorrentes de infecções, lesões, traumas e doenças autoimunes 
1. Calor (aumento da temperatura no local) 
2. Rubor (aumento da vasodilatação)
3. Edema (aumento da permeabilidade vascular) 
4. Dor (edema pressiona fibras nociceptivas e nociceptores) 
5. Perda de função (inflamação crônica não resolvida)
Aumento da permeabilidade vascular
· Normal: calibre normal e quantidade de células inflamatórias residentes do próprio tecido 
· Inflamado: aumento da capilaridade de arteríolas e vênulas, infiltrado inflamatório grande (neutrófilos, linfócitos e macrofagos) que liberam mediadores inflamatórios (histamina, bradicinina, prostaglandinas). 
· Diapedese: migração de células do sistema imune para próximo do endotélio que possuem proteínas em sua superfície que interagem com outras proteínas presentes no endotélio. Ex: selectina interage com receptor no endotélio se ancorando e através da transmigração por moléculas de adesão facilitam a adesão célula-endotélio começam o processo de rolamento sobre o endotélio até que transmita para o sangue. 
· O sistema imune participa na imunidade inata e adaptativa, participando diretamente do processo inflamatório pois faz quimiotaxia (atração das células para o local da lesão). Quando os macrofagos são recrutadas, se tornam células ativadas e por mecanismos específicos levam a produção de citocinas pró inflamatórias como IL1b e TNFa (ativam endotélio vascular) e IL 6 que ativa linfócitos aumentando a ativação dos anticorpos, promovendo vários efeitos imunes referentes a célula recrutada. Eles chegam até ao hipotálamo e induzem a expressão de COX 2 clivando a Pge2 que causa febre. 
Cascata do Ácido Araquidônico na dor: 
1. Transdução: ocorre o estímulo na periferia que pode ser químico, térmico ou mecânico levando a liberação de mediadores inflamatórios que ativam nociceptores, estimulando-os ou sensibilizando-os, causando despolarização das fibras aferentes primários gerando potencial de ação. 
2. Transmissão: potencial de ação vai seguir pelas fibras A Delta e C chegando no nervo dorsal da medula espinhal, onde ocorre a primeira sinapse sensorial, e o estímulo continua pela via ascendente da dor chegando no tálamo onde é percebida, passando aos centros superiores como no córtex somatosensorial responsável pela localização da dor e o sistema límbico pelo componente afetivo emocional. Também ativa a substância periaquedutal que ativa terminações serotoninérgicas liberando encefalinas e serotonina que possuem efeitos analgésicos.
3. A via descendente é inibitória para que não se sinta dor o tempo todo. 
Cascata do ácido araquidônico na inflamação: 
1. Ocorre lesão tecidual que ativa a fosfolipase A2 que cliva fosfolipídeos de membrana em ácido araquidônico que sofre ação da COX gerando PGG2 e PGH2 que sofrem ação de enzimas que são isomeradas e clivam-se em prostanóides que são: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos. 
· TXA2 é produzido nas plaquetas e monócitos. 
· PGI2 é produzida no endotélio vascular.
· PGE2 é produzida no leucócito, macrófago, mucosa gástrica e endotélio microvascular. 
· PGD2 no cérebro e 
· PGF2a no útero. 
· Estómago: COX 1 libera PGD2 diminuindo HCl, aumentando o muco e a perfusão sanguínea. Inibindo: gastrite
· Rins: prostaglandinas renais são sintetizadas no glomérulo pela COX 2 (principalmente a PGE2 e PGI1) e com efeito vasodilatador junto com a angiotensina que é um vasoconstritor equilibram então a taxa de filtração glomerular que ocorre normalmente e eliminamos Na e H2O. Usando um AINE, inibimos a COX que inibe a produção dessas prostaglandinas e a taxa de filtração vai ser hiperativada, o que vai causar acúmulo Na e H2O (retenção). Em B1 no coração, vai aumentar a frequência cardíaca (aumento adenilato ciclase, AMPc, ativando PKA, entrando Cá e aumentando força de contração, velocidade de condução e frequência cardíaca, aumentando débito cardíaco e pressão arterial). O uso crônico causa deficiência renal aguda que pode evoluir para crônica, sendo necessário hemodiálise. 
· Útero: COX 2 libera PGF2a que aumenta contração uterina (misoprostol) 
· Endotélio: COX 2 libera PGI2 causando vasodilatação e inibição da agregação plaquetária.
· Plaquetas: COX 1 libera TXA2 que causa agregação e vasoconstrição. 
· Cérebro: COX 2 libera PGE2 que causa dor no neurônio nociceptivo e febre no hipotálamo. 
2. ou ainda sofre ação da LOX que gera HETEs, leucotrienos e lipoxinas.
Mediadores Inflamatórios 
1. Histamina: vasodilatador, aumento da permeabilidade vascular. 
2. Serotonina: vasodilatação intermediária, aumenta pouco a permeabilidade vascular. 
3. Bradicinina: muita vasodilatação, pouca permeabilidade vascular, causa muita dor. 
4. Prostaglandina: muita vasodilatação, pouca permeabilidade vascular, muita quimiotaxia e pouca dor. 
5. Leucotrienos: muita permeabilidade e quimiotaxia.
Inicialmente com o edema crescendo, predomina liberação de histamina e serotonina.
Segundo momento, bradicinina.
Fase tardia há grande aumento de edema que estabiliza, predomina prostaglandinas. 
Prostaglandinas participam do processo de iniciação, manutenção e resolução. 
AINES não seletivos 
Inibem COX 1 e 2, são várias famílias: 
Salicilatos como o AAS. 
O AAS compete com o ácido araquidônico pela ligação covalente (irreversível) ao sítio ativo da COX, impedindo que ele se ligue pela acetilação de serinas 529 na COX 1 inibindo a produção de prostaglandinas e 516 na COX 2 produzindo uma lipoxina que age na resolução da inflamação (efeito anti-inflamatório). 
Mesmo que aumente a concentração de ácido araquidônico, não consegue deslocar essa ligação. 
O processo de resolução envolve: 
· Promoção do sequestro de citocinas pró inflamatórias 
· Promoção do clearance de células polimorfonucleares 
· Promoção da fagocitose e apoptose das polimorfonucleares 
· Redução da dor 
Apesar de não ser seletivo, tem mais afinidade com COX 1, então, em baixas doses inibe seletivamente essa ciclooxigenase presente nas plaquetas causando a inibição da agregação plaquetária, por seu efeito antiagregante cumulativo por ação no sistema porta, antes da primeira passagem. 
Indicada para trombose, principalmente em hipertensos já que previne IAM, ou até mesmo naqueles que já sofreram um ou em pacientes que sofrem de dislipidemias. 
Para o efeito anti-inflamatório, precisa de dose mais alta. 
O AAS tem meia vida curta mas seu metabólito salicilato tem meia vida maior, e sofre várias vias de metabolização:
1. Conjugação com ácido glicurônico: Ester e glicuronídeos 
2. Conjugação com glicina: ácido salicilúrico 
3. Oxidação em ácido gentísico 
4. Salicilato livre - ocorre quando as outras vias se tornam saturáveis, causando SALICILISMO que é uma intoxicação que varia de acordo com a concentração no sangue: 
· Leve: alteração na hemostasia, hipersensibilidade, sangramentos, intolerância gástrica, zumbido no ouvido, cefaléia e náusea. 
· Moderado: sonolência, confusão mental, hiperventilação e sudorese. 
· Grave: hipoprotrombinemia, coma, colapso vasomotor, convulsões, falência respiratória e renal. 
Fenamatos derivados do ácido antranílico 
Ácido mefenâmico (Ponstan) e ácido meclofenâmico para dismenorreia (cólica) atuam reduzindo a formação de PGF2a e artrite reumatóide (uso por período curto). 
Diclofenaco de potássio (Voltaren) e Diclofenaco de sódio (Cataflam) mais seletivos para COX 2 de forma moderada, usados para artrite reumatoide e são mais potentes que AAS, indometacina, naproxeno. 
Derivados de heteroaril acéticosIndometacina é usado na artrite reumatoide; mais potente que AAS na inibição de COX mas tem efeito gastro irritante (causa ou piora gastrite, pelo aumento da secreção gástrica. Se realmente precisar usar, devemos associar com: omeprazol - inibidor da bomba de prótons, ranitidina - inibidor H2 ou misoprostol). 
Etodolaco (Flancox) é COX 2 seletivo, menos gastro irritante.
Sulindaco pró fármaco, tem efeito de primeira passagem. 
Cetorolaco (Toragesic) analgésico >> anti inflamatório por via sublingual ou gotas oftálmicas. 
Via sublingual evita efeito de primeira passagem e confere rápida absorção pois a área é bem vascularizada. 
Derivados do ácido propiônico 
Cetoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno
Ibuprofeno é mais tolerável e tem menos efeitos adversos 
O naproxeno é mais potente que AAS na inibição COX 1. 
Indicações mesmo que salicilatos. 
Podem causar úlcera gástrica duodenal (ibuprofeno e naproxeno) 
Oxicans 
Piroxicam é mais antiinflamatório do que analgésico, usado na artrite reumatoide. 
Meloxicam é mais seletiva para COX 2, usado para uso crônico de artrite reumatoide. 
Pirazolonas 
Fenilbutazona possui muitas interações: com a Varfarina (anticoagulante), compete pelo mesmo sítio que a albumina, logo não é muito segura. 
Oxifenilbutazona, aminopirina e dipirona 
Dipirona tem menos risco que AAS, mas pode causar agranulocitose (diminuição eosinofilia, neutrófilos, basófilos). 
É um pró fármaco que sofre metabolização gerando N-MAA e este tem meia vida 2,5-4h, durando até 6h de efeito analgésico. 
Efeito antipirético e espasmolítico (para cólica). 
Pela IV causa hipotensão (atua diretamente na pressão arterial). 
Inibe a COX de forma fraca (in vitro) 
Modula o sistema endocanabinóide (aumentando liberação dos endógenos que são bem analgésicos, e modulam diminuindo a dor) 
Modula sistema opióides e NO (causa vasodilatação e diminui a pressão). 
Inibe TRPA1 e TRPV1 que são receptores vaniloides, associados à condução do impulso nervoso. 
Modula de forma agonista do receptor CB1 que freia a dor. 
AINES seletivos COX 2 
Meloxicam e Etodolaco (não seletivos, porém com maior afinidade COX 2) 
Nimesulida (Scaflam) tem seletividade alta, é atípico, tem mecanismo adicional antioxidante e tem baixa incidência de úlcera péptica ou efeitos cardiovasculares.
Meloxicam e Nimesulida tem grupo SO2 - conferindo mais seletividade. 
Coxibes
Celecoxibe, Etoricoxibe, Parecoxibe são mais seguros 
Rofecoxibe é muito seletiva COX 2, então COX 1 fica livre para atuar, aumentando tromboxanos e agregação plaquetária, o trombo pode se mover para cérebro, pulmões, coração, levando a óbito. 
Derivado do para-aminofenol ou acetaminofeno
Paracetamol 
Analgésico e antipirético 
½ vida : 2 a 3h e duração do efeito 4-6h 
Gera AM404 que é o seu metabólito ativo. 
Não mexe na função plaquetária. 
Inibição mínima da COX 2 > COX 1 
Efeito reduzido na presença de EROS como no tecido inflamado, pois diminui seu efeito analgésico. 
Atua em TRPV1 e sistema endocanabinoide.
É hepatotóxico a partir de 4g/dia: seus mecanismos de metabolização saturam e sofrem reação de glucoronidação gerando ácido glucurônico ou sofrendo sulfatação. 
Mesmo que haja uma dose elevada de paracetamol, se eles saturam, gera o metabólito tóxico (via CYP2E1) que é a N-acetil iminoquinona que sofre metabolização, conjugada com glutationa, acumulando o metabólito. 
Intoxicação: N-acetilcisteína IV que contém grupos SH que regeneram glutationa aumentando sua atividade e metabolizando o fármaco. 
Carvão ativado adsorvente que diminui a concentração plasmática do fármaco. 
· Hipoxemia: decorrência do álcool moderado (soro glicosado). 
Características Gerais 
Boa absorção VO 
Alta ligação a proteínas plasmáticas - interações 
Encontradas no fluido sinovial após doses repetidas 
Metabolização hepática, logo não usar com inibidores da CYP450 que aumenta a concentração plasmática aumentando a toxicidade. 
Excretados por fezes, bile e urina (filtração glomerular). 
Intoxicações comuns em aas e acetaminofeno. 
Indicados: 
· Antitérmicos e analgésicos (todos) 
· Analgésicos e anti-inflamatórios como na bursite, dor muscular aguda, dismenorréia. (exceto paracetamol e dipirona) 
· Artrite reumatoide (+ glicocorticóides) 
· Osteoartrite 
· Anti Plaquetário (AAS) dose < 100mg 
· Associação com opióides (paracetamol e dipirona) 
· Associações com relaxantes musculares (codeína + paracetamol) 
Efeitos adversos
· Distúrbios TGI (dispepsia, náusea, vômito e diarreia) 
· Hipersensibilidade (rash cutâneo, edema das mucosas, broncoespasmo, anafilaxia) 
· Hipersensibilidade cruzada AINE X dipirona 
· Sangramentos (idosos, tabagistas, homens) 
· Tromboembolismo (IAM e AVE) 
· Salicilismo (depressão respiratória - AAS) 
· Hepatotoxicidade (paracetamol) 
· Nefrotoxicidade (AINES e paracetamol uso crônico) 
Contraindicações 
· Insuficiência renal 
· Úlceras gástricas 
· Hipertensão e doenças cardiovasculares 
· Distúrbios de coagulação (seletivos COX 2) 
· Febre Viral (dengue hemorrágica - evitar AAS) 
· AAS em crianças pode causar síndrome de Reye caracterizada por disfunção hepática, infiltração gordurosa no fígado, encefalopatias) 
· Gravidez e lactação (os AINES levam a fechamento prematuro do ducto arterioso que é uma cavidade do coração que se fecha no pós nascimento, logo, fechando antes causa comprometimento da função do coração) e a dipirona causa agranulocitose. 
· Hipersensibilidade, asma - a LOX muito ativa produz leucotrienos que causam broncoespasmos, então deve preferir glicocorticoides e se precisar usar, deve ser monitorado, e se usa antissemitismo decem ajustar a dose. 
· Dipirona em associação com agentes que causam alterações hematológicas. 
Interações
· Antihipertensivo e diurético - as prostaglandinas aumentam a perfusão renal e excreção de Na, reduzindo a eficácia anti-hipertensivo, necessitando aumentar a dose de ambos. 
· Anticoagulante como a Varfarina aumentando o risco de sangramento no TGI, especialmente no idoso. 
· Álcool e paracetamol - ambos hepatotóxicos 
· Inibidores CYP450 aumentando ½ vida e efeitos adversos associados. 
GLICOCORTICÓIDES 
Anti-inflamatórios esteroidais 
A regulação da secreção do cortisol (hormônio do estresse) endógeno pela zona fasciculada do córtex da adrenal é realizada pelo estímulo hipotalâmico. 
A partir de estímulos como estresse físico, emocional ou hipoglicemia o hipotálamo libera CRH que interagem com receptores presentes na hipófise que libera ACTH que interage com receptores no córtex da glândula adrenal (parte superior dos rins). 
O cortisol tem seu pico pela manhã e vai caindo ao longo do dia. 
O precursor do cortisol é o colesterol que por meio de reações específicas origina a pregnolona que gera intermediários na zona glomerulosa (progesterona, DOCA, corticosterona, aldosterona) que culmina na liberação de cortisol na zona fasciculada. 
Na zona reticular dá origem a androstenediona que é precursor de testosterona e estradiol. 
O cortisol afeta o metabolismo de proteínas e carboidratos, suprime resposta imune, inflamação e reações alérgicas.
· Possui efeito anti inflamatório 
· Possui efeito imunossupressor (inibe células do sistema imune que produzem citocinas inflamatórias). 
· Inter relação entre sistema endócrino e imune (faz feedback negativo que controla a sua produção). 
· Aumenta a glicemia 
Distúrbios da sua secreção
· Síndrome de Addison (diminuição ou não produção, causando insuficiência adrenocorticotrófico primária crônica) 
· Síndrome de Cushing (aumento) 
Mecanismo dos glicocorticóides
Início de ação moderada ou longa. 
Conseguem permear a membrana celular por sua alta lipofilicidade, interagindo com receptor no citoplasma, se dissociando das proteínas de choque térmico e formando o complexo glicocorticóides (dímero) que é translocado para o núcleo e interage com o elemento ou região responsivo ao glicocorticoide, ativando processos de transcrição gênica, como por exemplo de enzimas ou proteínas constitutivas de hormônio.
 Ex: diminuição de CRH e ACTH (causando efeitosadversos) 
Os glicocorticóides, ativam ou aumentam a expressão de proteínas anti-inflamatórias como IKB, anexina 1 e inibem a cascata do ácido araquidônico. Diminuem a expressão de mediadores pró inflamatórios como COX 2, citocinas e moléculas de adesão endotelial. 
· A anexina 1 inibe a fosfolipase A2 (PLA2) e através do processo de trans repressão diminui citocinas inflamatórias e moléculas de adesão. 
· A expressão de COX 2 (inibe a PGE2) tem efeito antipirético (menor que a dipirona ou paracetamol). 
· Inibem a resposta imune (inibem os macrofagos e diminuírem a cascata de sinalização, através da produção de IL1b, IL6 que ativa as células T) e muda o fenótipo TH1 e TH2 (imunidade inata) diminuindo a proliferação de células B e a produção de anticorpos (imunidade adaptativa) 
· Reduzindo a expressão de moléculas de adesão (via inibição de NF KB) reduz a adesão e diapedese de leucócitos. (Fisiologicamente, as moléculas de adesão interagem com proteínas presentes nas células do sistema imune por ex macrofagos, que permite que essas células interajam com o endotélio e quando ocorre faz o rolamento e permeia). Ex: PAMPs, TNFa, IL1b
· Cis repressão: reprime genes associados a produção de queratina, POMC, CRF 1, osteocalcina, e por efeito indireto inibem a cascata do ácido araquidônico. 
· Cortisol por via IV, 400 mg e dose única, com o passar das horas há diminuição abrupta no número de linfócitos. Para ter efeito imunossupressor precisa ser crônico, a partir de 20 dias. Imunossupressão: fisiologicamente, leucócitos expressam as proteínas selectinas que interagem com outras células do endotélio ou moléculas de adesão, transmigrando, passando do interstício para corrente sanguínea. Os glicocorticóides reduzem a expressão de molécula de adesão e não transmigram causando imunossupressão. 
· Nos monócitos: diminuem número de células e citocinas (TNFa, IL1, IL2 e IL 6) e leucotrienos 
· Nos basófilos e mastócitos diminuem a liberação de histamina (IGe dependentes), leucotrienos 
· No endotélio diminuem as moléculas de adesão, dificultando a transmigração 
· Diminui o processamento e apresentação de antígenos causando linfopenia, eosinopenia e neutrofilia. Diminui a fase indutora, expressão clonal, IL 2 e fase efetora, citocinas TH1 (produção) e diminuição de anticorpos.
Efeitos Adversos no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos
· Aumentam a glicemia pois: diminuem a utilização de glicose na periferia, aumentam a degradação de proteínas, aumenta a lipólise (degradação de lipídeos), gliconeogênese (procuração de glicose a partir de moléculas não glicídicas) e o glicogênio hepático, diminuem a resistência à insulina diminuindo a expressão de GLUT 4 que capta glicose. 
· Redistribuição da gordura corporal 
· Facilitação permissiva de outros agentes sobre os adipócitos 
· Aumenta ácido graxo livre 
· Acúmulo do tecido adiposo no dorso do pescoço, face e área clavicular. (Síndrome de Cushing por uso prolongado) 
Efeitos Adversos no tecido conjuntivo, muscular e pele 
· Diminuição dos fibroblastos, produção e ação colágeno e glicosaminoglicanos, reduz a cicatrização levando ao adelgaçamento da pele tornando-a flácida (Uso Crônico) 
· Atrofia Muscular 
Efeito Adversos no metabolismo ósseo e do Ca
· Aumenta a ação do osteoclastos (degrada matriz óssea) 
· Diminui a ação dos osteoblastos (sintetizam matriz óssea) 
· Diminuição da absorção intestinal de cálcio 
· Aumenta excreção renal de cálcio (diminui Cá plasmático e aumenta paratormônio) 
· Pode levar a osteopenia e osteoporose 
Efeitos adversos no SNC 
· Altera humor e comportamento 
· Excitabilidade cerebral 
· Quadros psicóticos 
Efeitos Adversos no sistema endócrino 
· Diminui LH, FSH, TSH, ACTH 
· Reduz secreção de GH, crescimento (cuidado em crianças e adolescentes) 
Efeitos Adversos no sistema cardiovascular 
· Leva a hipertensão: ação mineralocorticóide que retêm Na e H2O, intensifica a reatividade vascular à substâncias vasoativas, aumento da expressão de receptores adrenérgicos alfa 1 acoplados a Gq na parede vascular. 
Protótipo: cortisol ou hidrocortisona 
Cortisol tem alta afinidade pelo receptor mineralocorticoide (MR) no glomérulo renal. Compete com aldosterona, aumentando a retenção de Na e H2O e excreção de K + causando hipertensão. 
Eles não engordam, eles causam edema (retenção de Na), e descontinuando, diminui. 
Ação rápida: de ½ vida < 12h 
· Cortisol - IV ou VO 
· Beclometasona (dipropionato) - inalatório, em forma de suspensão para nebulização ou pó. Ele é um pró fármaco ativado no pulmão por esterases teciduais minimizando os efeitos sistêmicos. 
Ação intermediária: de ½ vida 12 - 36 h 
· Metilprednisolona - tópica ou IV 
· Prednisolona - VO 
· Prednisona - VO (pró fármaco gera prednisolona, diminuindo a insuficiência hepática) 
· Triancinolona - tópico ou inalatório
Ação prolongada: de ½ vida 36 - 72h 
· Dexametasona - VO, IV, tópico 
· Betametasona (dipropionato) - IV, tópico de absorção lenta até 30 dias e (fosfato dissódico) de absorção rápida. 
Indicações
Prevenção da síndrome do desconforto respiratório na criança: 
· Trabalho de parto prematura geralmente com mulheres em pré-eclâmpsia e diabetes. 
· Surfactante pulmonar para diminuir a incidência da síndrome de angústia respiratória, hemorragia intraventricular e morte, geralmente a partir de 28 semanas, administrado 24 a 48h antes do parto. (Betametasona 12 mg - 2 a 4 doses / dexametasona 4 a 5 mg) 
Doenças vasculares e do colágeno 
· Artrite de células gigantes 
· Fibromialgia reumatismo 
· Lúpus eritematoso 
· Artrite reumatoide 
· Doença mista do tecido conectivo 
Doenças Oftalmológicas 
Em forma de coloridos ou pomada, de administração tópica para doenças do olho externo e doenças do segmento posterior administração sistêmica 
· Uveíte aguda 
· Conjuntivite alérgica 
· Neurite óptica e retrobulbar 
Transplantes 
· Prevenção e tratamento de rejeição (imunossupressão - para depletar células imunes que reconhecem o órgão como corpo estranho). Deve ser contínuo até 6 meses no pós transplante. 
· Antiinflamatório - 0,1 - 0,24 mg/ kg/ peso 
· Imunossupressão moderada: 0,25 a 0,5 mg/kg/ peso 
· Imunossupressão intensa: 0,5 a 1 mg/kg/ peso 
Doenças TGI
· Doença intestinal inflamatória como colite ulcerativa e doença de Chron 
Doenças hepáticas 
· Hepatite auto imune (se tratar com prednisona tem remissão de 80% das células) 
· Hepatite alcoólica 
Neoplasias malignas 
· Leucemia linfocítica 
· Linfomas agudos 
· Edema cerebral 
· Redução ou prevenção de edema associado a parasitos e neoplasias metastáticas 
· Adjuvante a quimioterapia 
Doenças infecciosas 
· Choque séptico 
Doenças Renais 
· Síndrome Nefrótica 
· Doença renal secundária ao lúpus eritematoso sistêmico 
· Glomerulonefrite membranoso 
Reações alérgicas 
· Dermatite de contato 
· Rinite
· Urticária 
· Conjuntivite alérgica 
Doenças endócrinas 
· Insuficiência renal aguda (crise adrenal) 
· Crise tireotóxica
· Tireoidite sinaliza 
· Insuficiência adrenocorticotrófico primária crônica (doença de Addison - não produz ou produz menor cortisol) 
· Pan-hipopituitarismo (insuficiência renal secundária) onde há menor liberação de ACTH pela hipófise 
· Hiperplasia Adrenal Congênita (genética, onde há deficiência da enzima que sintetiza colesterol, a 21 hidroxilase) 
Casos Graves de COVID 
· Em pacientes com ventilação mecânica 
· Tempestade de citocinas: quadro inflamatório grave com altos níveis de TNF alfa e IL6 … 
· O vírus de conecta a ECA 2 nos pulmões 
· Dexametasona reduz a mortalidade entre pacientes graves com ventilação mecânica, diminuindo a expressão de citocinas, agindo na tempestade. 
Efeitos adversos 
· Distúrbios eletrônicos 
· Hiperglicemia e glicosídio 
· Risco de infecções oportunistas: imunossupressor 
· Osteoporose (necrose da cabeça do fêmur) 
· Miopatia esferoidal (diminui metabolismo muscular) 
· Glaucoma (aumenta edema, diminuindo a drenagem do humor aquoso, aumentando-o) 
· Redução do crescimento em crianças 
· Inibição do eixo HPA (de forma prolongada inibe aindamais, o eixo para de produzir por feedback pois tem muito, cessando a produção endógena de cortisol. Não podendo descontinuar rápido, tem que desinibir aos poucos até que a adrenal volte a produzir cortisol). 
Síndrome de Cushing iatrogênica
Associada ao fármaco 
Sinais e sintomas: face de lua, aumento da circunferência abdominal, hipertensão, diabetes, corcunda, miopatia. Dificuldade de cicatrização, catarata e glaucoma.
Contraindicações 
· Hipertensos 
· Diabéticos 
· Osteoporose 
· Hipocalemia 
· Infecções (associar antibiótico) 
· Infecções por herpes 
· Catarata 
· Glaucoma 
· Cirurgia eletiva 
CUIDADO! 
Sempre usar a menor dose possível e monitorar quanto a hiperglicemia, glicosúria, retenção, edema, hipertensão, úlcera péptica, osteoporose e infecções ocultas. 
ANTILEUCOTRIENOS 
Os leucotrienos são sintetizados em mastócitos, eosinofilos, basofilos e macrofagos. 
Eles provêm da cascata do ácido araquidônico, na via das LOX. 
Essa via gera o intermediário 5 HPETE que é o substrato para síntese do leucotrieno A4 (LTA4) que é substrato de duas enzimas: 
A) leucotrieno A4 hidrolase que transforma LTA4 em B4 (relacionado com a quimiotaxia) 
B) Leucotrieno C4 sintetase que transforma o LTA4 em LTC4 - LTD4 - LTE4 (responsáveis pela vasoconstrição, broncoespasmo e aumento de permeabilidade). 
Estes últimos são os cisteínicos: muito mais potentes que a histamina. 
· Atuam na musculatura lisa das vias aéreas aumentando a contração e proliferação dessas células e causam hiperresponsividade. 
· Atuam nas glândulas mucosas, aumentando a secreção e a metaplasia. 
· Atuam nos eosinófilos, aumentando seu influxo e diminuindo a apoptose. 
· Atuam nos vasos, aumentando a permeabilidade vascular, causando maior chance de edema, aumentando o vazamento. 
· Atua no epitélio das vias aéreas, promovendo hipertrofia e depuração mucociliar. 
Receptores: acoplados à proteína Gq aumentado DAG e IP3 que respectivamente aumentar atividade da PKC estimulando diversas proteínas incluindo NFKB, aumentando a expressão de mediadores envolvidos na resposta inflamatórias e aumentando cálcio citosólico causando ação broncoconstritora e inflamatória. 
· CYsLT 1 - maior parte em leucócitos, monocitos, eosinofilos, macrofagos, células CD34+ 
· CYSLT 2 - leucócitos, cérbero, coração, adrenal (mais distribuído, logo mais efeitos adversos) 
Indicações: 
· Alergias respiratórias 
· Ameniza respostas alérgicas exacerbadas 
· Asma
Asma
É uma doença crônica caracterizada por inflamação em
Vias aéreas inferiores (brônquios e bronquíolos) - principalmente os brônquios, que pode se tornar agudo por diversos motivos, como fatores alérgicos, emocionais e até mesmo ocupacionais, ocasionando as conhecidas crises asmáticas. 
Há aumento da secreção de muco, e diminuição do transporte, causando dano pela liberação de proteínas catiônicas, diminuindo a quimiotaxia de células inflamatórias. 
A crise é caracterizada por músculo liso contraído e ar aprisionado nos alvéolos, causando edema. 
A produção de leucotrienos está aumentada na asma. 
Sintomas: tosse frequente, falta de ar, dificuldade de respirar, dor no peito, tosse noturna, chiado no peito e resfriado. 
Causada por: poeira, mofo, pelos de animais, produtos químicos, infecções virais, medicamentos, fungos, fumaça, perfume, estresse, exercícios, clima frio ou seco. 
Diagnóstico: é clínico, história de asma ou rinite na família, exame de prova de função pulmonar. 
Tratamento: não tem cura, mas o paciente pode deixar de apresentar sintomas, o acompanhamento é contínuo. 
Não farmacológico: orientação do autocuidado, redução da exposição a fatores que desencadeiam, treinamento da técnica inalatória e monitorar a função pulmonar. 
Controlada: não há sintomas diários ou dois ou menos por semana, não há limitações para atividades diárias, função pulmonar (quase) normal, não há sintomas noturnos ou despertares decorrentes da asma, sem medicamentos de alívio. 
Fármacos para sintomas agudos: corticosteróide, agonista b2 de curta duração, brometo de ipratrópio, aminofilina, anti-histamínico. 
Fármacos para sintomas crônicos: corticosteróide, cromonas, antileucotrienos, agonista b2 de longa duração e imunoterapia. 
Na maioria dos casos, o corticosteróide é a primeira escolha por seu efeito anti-inflamatório, atuando no núcleo como repressor de genes relacionados a processos pro inflamatórios. 
Apesar de sua ampla ação, não é capaz de suprimir todas as respostas inflamatórias. 
Antileucotrienos 
1. Efeito broncodilatador modesto (e inferior) ao obtido com os β2-agonistas, embora possa ser aditivo a estes. 
2. Os ALT têm efeito anti-inflamatório e, com uso prolongado, reduzem a hiper- responsividade das vias aéreas.
3. Efeito protetor na broncoconstrição induzida pelo exercício. Sua indicação deve ser considerada em pacientes com asma persistente ou sintomas induzidos por exercício. 
4. Prescritos para tratamento da rinite alérgica
· Montelucaste:Antagonistas de receptores de leucotrienos. Bloqueiam a ligação dos LT cisteínicos aos seus receptores. 
 Usado para prevenção e tratamento crônico da asma e rinite alérgica e urticária de longa duração.
Não é útil para ataque agudo, nesse caso deve ser usado associado a um agonista b2 adrenérgico. 
Características: ½ vida: 7h, excretado no leite materno e fezes 
Interage com fenobarbital e rifampicina
Contraindicados: lactantes, doença hepática grave; asma grave; uso de esteróide sistêmico, grávidas sob orientação. Pacientes com fenilcetonúria devem ser informados que os comprimidos mastigáveis contém aspartamo. 
Encontrado em: (todos por VO) 
Comprimido mastigável 4 mg
Comprimido mastigável 5 mg 
Comprimido 10 mg
Sachê (grânulo oral) 4 mg (misturado com alimentos, dissolvido na fórmula para bebês ou no leite materno). 
Doses 
>15 anos de idade (com asma sozinha ou acompanhada de rinite alérgica) - 10 mg por dia
6 a 14 anos - 5 mg por dia (usar apenas o comprimido mastigável)
2 a 5 anos - 4 mg por dia (usar comprimido mastigável ou sachê de grânulos orais)
12 a 23 meses - 4 mg por dia (usar sachê de grânulos orais)
Prevenção de broncoespasmo induzido por exercícios a partir de 15 anos - 10 mg pelo menos 2 horas antes do exercício.
· Zafirlucaste: Antagonista competitivo peptídico oral potente e altamente seletivo de LTC4, LTD4 e LTE4
Indicação terapêutica
1. Profilaxia e tratamento da asma em adultos. 
2. Pacientes asmáticos que não estão controlados adequadamente com um beta-agonista. 
3. Pacientes sintomáticos: reduz os sintomas asmáticos noturnos e diurnos, melhora a função pulmonar, reduz a necessidade de beta-agonistas concomitantes e diminui a incidência de exacerbações. 
Características: 1⁄2 vida: 10 horas. Transportador: albumina
Biodisponibilidade: picos de concentração plasmática 3 horas após a administração oral 
Excreção: Fecal, urinária (10%), leite materno
Interação: alimentos podem reduzir a biodisponibilidade não deve ser ingerido com as refeições
Ácido acetilsalicílico (Aspirina) pode resultar em elevação de aproximadamente 45% dos níveis plasmáticos de zafirlucaste
Eritromicina ↓ aproximadamente 40% dos níveis plasmáticos. 
Contraindicados: insuficiência hepática, crianças, mulheres grávidas ou amamentando
Dose 
12 anos ou mais: 20 mg duas vezes ao dia
40 mg duas vezes ao dia pode produzir benefícios adicionais
Idosos: 20 mg duas vezes ao dia
 Efeitos adversos
Insônia
Mal-estar
Níveis elevados de transaminases séricas nos estudos clínicos → hepatite induzida por medicamento
 
· Pranlucaste: inibe as ações do LTD4 no receptor CysLT1, prevenindo edema das vias aéreas, contração do músculo liso e secreção aumentada de muco espesso e viscoso. 
Indicação Terapêutica
1o antagonista de receptor de leucotrienos a ser comercializado.
Atenua a resposta a estímulos broncoconstritores, incluindo exercício, aspirina, poeira de casa, metacolina e LTD4. 
Não comercializado no Br
Características: 1⁄2 vida: 1,5 horas
V. Adm: oral - comprimidos
Metabolização: Hepática (principalmente CYP3A4)
Transportador: albumina
Excreção: Fecal
Interação:Fármacos metabolizados pela CYP3A4
Contraindicado: Gestantes, lactantes, pacientes com doença hepática
Dose 
2 cápsulas (225 mg do princípio ativo) de cada vez, duas vezes ao dia, após o café da manhã e o jantar. 
A dosagem pode ser ajustada conforme a doença, idade ou sintomas. 
Efeitos adversos 
Náusea
Vômito 
Cefaleia 
Sonolência 
· Zileuton: Inibe a enzima 5-lipoxigenase, a enzima que catalisa a formação de leucotrienos a partir do ácido araquidônico.
Indicação Terapêutica
Profilaxia e tratamento crônico da asma em adultos e crianças a partir dos 12 anos de idade
Características: 
Tempo de 1⁄2 vida: 2,5 horas
V. Adm: oral - comprimidos
Metabolização: Hepático (mediado por CYP1A2 , CYP2C9 e CYP3A4)
Transportador: albumina (93%)
Biodisponibilidade: pico de concentração sérica sanguínea de 1,7 horas
Excreção: Renal (95%), fezes (5%)
Interação: ↓ depuração da Teofilina, efeito potencializador Cloropromazina, propranolol e varfarina, alteração das transaminases hepáticas ↑
Contraindicado: Gestantes, lactantes, crianças pequenas
Doses 
Comprimidos de libertação imediata: 600 mg por via oral 4 vezes ao dia com as refeições e na hora de dormir.
Comprimidos de libertação prolongada: 1200 mg por via oral duas vezes por dia dentro de 1 hora depois das refeições de manhã e à noite. 
Efeitos adversos
Urticária
Inchaço rosto, boca, língua
Perda de apetite
ANTI HISTAMÍNICOS
 A histamina é uma amina biogênica sintetizada a partir da descarboxilação da histidina pela ação da histidina carboxilase. 
A síntese da histamina é regulada por fatores fisiológicos e fisiopatológicos, isso por indução do aumento ou diminuição da produção da histidina descarboxilase.
Sua síntese ocorre em mastócitos e basófilos do sistema imune, na mucosa gástrica e em neurônios histaminérgicos. 
Ela é armazenada em grânulos nas células de produção através de uma ligação química entre o grupamento amina da histamina e o grupamento ácido carboxílico da heparina presente nos grânulos. 
Vai ser liberada em condições específicas e sofrer metabolização formando metabólitos inativos. 
Essa metabolização ocorre por meio de 2 enzimas, a primeira reação de uma metilação promovendo a transformação da histamina em metil-histamina, e é catalisada pela histamina metiltransferase e a segunda reação é uma oxidação, fazendo a D-aminação oxidativa do carbono alfa nitrogênio, levando a formação do ácido N-metil imidazol acético. 
As histaminas produzidas por bactérias não podem ser armazenadas em grânulos, pois não estão sendo produzidas dentro de células de mamíferos, nesse caso elas são rapidamente degradadas.
Dois grupos principais de células biossintetizam a histamina. 
Baixíssimas quantidades de histamina: células dendríticas, as células T, os macrofagos, os neutrófilos e as células epiteliais. 
Altas quantidades: mastócitos e os basófilos, células enterocromafins (células especializadas encontradas no fundo do estômago e que produzem histamina, e essa histamina vai levar a ativação da produção da secreção gástrica) e os neurônios histaminérgicos. 
Os mastócitos e basófilos se destacam por serem as células produtoras e secretoras de histamina por resposta a estimulações que passam por exemplo por anafilaxia medicamentosa, por imunoglobulina E. 
A histamina produzida, fica armazenada em grânulos e para que ocorra a liberação tem que ocorrer um fenômeno chamado de degranulação, para que ele ocorra, os mastócitos e basófilos devem ser ativados, por meio de ligação antígeno-anticorpo (IGE que está ligado a seus receptores nas membranas de basófilos e mastócitos). 
Já as células enterocromafins são mediados por receptor do tipo H2, e a liberação da histamina é medida por 2 hormônios, a gastrina e a somatostatina. 
Os neurônios, ao serem estimulados por dopamina, serotonina e D-aspartato, liberam histamina.
Existe uma produção considerável de histamina no sistema nervoso central, ela se dá a partir de uma área muito particular na região do hipotálamo superior e é chamada de núcleo túbero mamilar, essa região está envolvida com o controle neuroendócrino, termorregulação, regulação do sono e da vigília (ritmo circadiano), controle do apetite e função cognitiva, e é justamente nessa última região que é produzida a histamina, ou seja, a histamina no sistema nervoso central tem função de neurotransmissor modulando algumas funções.
A histamina quando produzida no SNC atua como neurotransmissor, e quando produzida no SNP atua como um autacóide clássico, um hormônio local.
Ações Fisiológicas da Histamina 
· Aumento a produção de ácido gástrico 
· Aumentando a contração do músculo liso intestinal
· Broncoconstrição nos pulmões 
· Aumento a permeabilidade vascular pós capilar (formação de edema local)
· Diminui a resistência vascular periférica mediada por receptores H1 e H2 causando venoconstrição, causando eritema e cefaleia. 
· Estimulação de terminações nervosas aferentes (H2) causando dor e taquicardia. 
· Vasodilatação (hipotensão)
Receptores 
· H1 - ptn Gq: presente no músculo liso, endotélio vascular e cérebro (autoreceptor). 
· H2 - ptn Gs: presente em células parietais gástricas, músculo cardíaco, mastócitos, cérebro. 
· H3 - ptn Gi: presente SNC e nervos periféricos 
· H4 - ptn Gi: presente em células hematopoiéticas e mucosa gástrica. 
 Interação Histamina Como Seus Receptores
 H1- Ativa a ptn G quaternária, que leva a ativação fosfolipase C (PLC), que vai formar IP3 e DAG, o DAG vai ativar a PKC que vai fosforilar e ativar algumas proteínas, entre elas o NFκB, que vai automaticamente controlar o processo de transcrição de proteínas e enzimas envolvidas com respostas inflamatórias, já o IP3, vai aumentar o cálcio intracelular, que vai levar o aumento de óxido nítrico, que é um gás com propriedades de vasodilatação, que explica efeito vasodilatador forte ativado por histamina quando atua em H1.
Reação Alérgica
Quando se desenvolve uma resposta alérgica (anafilática), quando mediado por
imunoglobulina, é chamado de resposta anafilática imediata, sempre acontecem da seguinte forma: 
1. Entrando em contato com alérgeno (antígeno)
2. Sistema imunológico é ativado
3. Produção de anticorpos, dentre eles a imunoglobulina E a partir de linfócitos
4. . Entra na corrente sanguínea, interagem com receptores super sensíveis na membrana de basófilos e mastócitos e lá permanece
5. No segundo momento que se entra em contato com o alérgico, esse antígeno se liga ao IgE que está ligado aos basófilos e mastócitos ativando essas células
6. Ocorre o processo de degranulação
7. Liberação de histamina
8. Promove o aumento da secreção de muco, vasodilatação, quimiotaxia para outros leucócitos, promove contração das vias aéreas
9. Todos esses fatores levam aos sintomas da inflamação alérgica ou anafilaxia imediata.
10. ármacos anti-histamínicos vão bloquear a ação da histamina nos receptores H1. 
Mecanismo De Ação Dos Anti-histamínicos.
O receptores H1 existe em equilíbrio em duas conformações INATIVA e uma ATIVA. 
A histamina só se liga à conformação ativa (agonista seletivo). 
Os fármacos anti-histamínicos reconhecem a conformação inativa com alta afinidade, deslocando o equilíbrio para a conformação inativa, logo mesmo que haja altas taxas de histamina, ela não vai se ligar aos receptores, caracterizando um AGONISTA INVERSO.
Eles antagonizam a histamina: mecanismo competitivo e reversível, bloqueando a ligação com seus receptores ou inibindo a atividade enzimática da histidina descarboxilase. 
1. Primeira geração ou sedativos: atravessa BHE, atuando no SNC, lipofílico, provocando alterações no sono e vigília e diminuição do sono REM. Geralmente é administrado de 3 a 4 vezes ao dia (½ vida menor). Não é recomendado para crianças, lactantes e grávidas. Também são usados para cinetose e sedação. 
Clorfeniramina, Ciclizina, Difenidramina, Dimenidrinato, Doxepina, Doxilamina, Hidroxizina, Meclizina, Prometazina. 
2. Segunda geração ou não sedativos: não atravessam a BHE, o efeito é limitado no SNC, tem menor efeito anticolinérgico e menor afinidadepor receptores adrenérgicos e serotoninérgicos. Geralmente administrados 1 a 2 vezes ao dia (½ vida maior). São Substratos de glicoproteína P (proteína de efluxo) são jogados pra fora, não se acumulam, não tem efeito sedativo relevante
Acrivastatima, Cetirizina, Desloratadina, Fexofenadina, Loratadina. 
Os de primeira geração causam mais RAMs e são considerados tóxicos (doses letais em crianças e adolescentes é possível)
Propriedades Farmacocinéticas
· São muito bem absorvidos pelo TGI
· Absorção sérica máxima variado num período de 0,8 a 3 horas
· Rapidamente distribuído pelo corpo - baixa ligação a proteínas plasmáticas
· Sofrem depuração hepática e são eliminadas pela urina
· Variação de metabolismo desde intenso (desloratadina) ate mínimo (fexofenadina)
· 1⁄2 vida de 6 a 27 horas
· Não há risco para quem tem disfunção hepática e renal. 
· Facilitam seu próprio metabolismo.
· Não existe interações medicamentosas descritas, a não ser a Terfenadina 
· Fexofenadina é o único que vai ser excretado nas fezes de forma inalterada. 
Efeitos adversos 
· O efeito sedativo, alterações no aprendizado, da memória, cognição, está relacionado a um possível efeito desses fármacos sobre os receptores H1 no SNC, que foi parcialmente solucionado com os de segunda geração. 
· Mas o uso desses anti-histamínicos via receptores serotoninérgico leva a um aumento de apetite e aumento de peso, mas é raro a prescrição de anti-histamínicos de forma crônica.
· Sobre receptores muscarínicos leva a efeitos adversos como aumento de boca seca, retenção urinária e taquicardia
· Ação sobre receptores alfa 2 adrenérgicos leva o aumento de tontura e pode promover hipotensão postural
· Efeitos adversos sobre canais de potássio, levando a um aumento do intervalo QT, aparecimento de arritmias ventriculares. O único fármaco com essa característica é a fexofenadina (allegra). 
Indicações:
· Rinite Alérgica
· Conjuntivite Alérgica 
· Urticária
· Reação Anafilática (eficácia modesta) 
· Reduzem os sintomas coceira, inchaço, vermelhidão ou corrimento nasal. 
	Alergia
	Anafilaxia ou Choque Anafilático
	Rinite Alérgica
	Resposta imunológica exagerada, que se desenvolve após a exposição a um determinado antígeno. 
Pode ser: Alergia de pele, alergia alimentar, medicamentosa, ocular e respiratória. 
	É uma reação alérgica grave, que leva ao acometimento de todo o organismo; leva a dificuldade de respiração, perda de consciência e por vezes a morte, quando não tratada imediatamente
	A rinite alérgica é resultado da resposta exagerada do corpo ao contato com determinadas substâncias, que o organismo pode identificar como estranhas Doença crônica inflamatória das mucosas do nariz Pode ser alérgica ou não alérgica. Em ambos os casos, os sintomas são parecidos: congestão, espirro, dor de cabeça, coriza. 
Antidiabéticos 
A diabetes mellitus é uma síndrome metabólica caracterizada por altas taxas de açúcar no sangue de forma permanente decorrente da falta de insulina ou incapacidade dela exercer seus efeitos. 
a) DM Tipo I - na infância, auto imune, o corpo ataca as próprias células B do pâncreas que não produz insulina. 
b) DM Tipo II - relacionada ao estilo de vida, a pessoa tem resistência aos efeitos da insulina ou não produz suficiente para controlar a glicemia. 
c) Gestacional - o pâncreas não consegue produzir insulina suficiente para mae e bebe, aumenta os níveis de glicose durante a gestação, mas tende a voltar aos parâmetros normais, mas mantendo os cuidados para não virar DM2. 
Sintomas - poliúria, perda de peso, fadiga, polidipsia, polifagia, infecções repetidas, dores nas pernas, visão turva, má cicatrização. 
Fatores de Risco - alcoolismo, fumo, medicamentos, gestação, genética, hipotireoidismo, sedentarismo, obesidade, sobrepeso e hipertensão. 
Complicações Macro e Microvascular - nefropatias, periodontite, neuropatia, hipoglicemia, hiperglicemia, disfunção sexual, AVC, cardiopatia, pé diabetico, retinopatia. 
Tratamento - orientação nutricional, acompanhamento, check up, prática regular atividade, farmacoterapia. 
Pré-diabetes - excesso de peso (IMC > 25kg), histórico familiar, síndrome do ovário policístico, sedentarismo, dislipidemias, histórico de doença cardiovascular, 
Diagnóstico
Glicemia Jejum > 126 (normal < 100)
Curva Glicêmica 2h > 200 (normal < 140)
Hemoglobina Glicada > 6,5 (normal <5,7)
Células alfa - glucagon
Células beta - insulina
Células D - somatostatina
No jejum, temos baixa concentração de glicose que aumenta conforme comemos. 
A concentração de glucagon é alta, pois estimula as células alfa a secretar glucagon, causando glicogenólise (quebra do glicogênio gerando glicose), além de aumentar gliconeogênese (transformação de piruvato, lactato em glicose) e aumento da cetogênese (aumento de corpos cetônicos da oxidação de ácido graxo), aumentando assim a concentração de glicose hepática, ela é capaz de suprir níveis necessários para o cérebro. 
No estado alimentado, há uma alta taxa de glicose que provém dos nutrientes, estimulando a célula beta a secretar insulina, absorvendo a glicose pelo fígado e armazenando como glicogênio. Há um aumento da oxidação da glicose, síntese de glicogênio, gordura e proteína. 
Ou seja, a energia dos nutrientes é transferida para compostos altamente energéticos. 
Os componentes da dieta vão ser absorvidos pelo intestino e a glicose vai ser captada pelo cérebro, músculo liso, adiposo. 
Intestino - triacilglicerol - quilomicrones - corrente sanguínea 
Fígado - Acetil Coa, ácido graxo, triacilglicerol - lipoproteínas de densidade muito baixa - sangue. 
Influenciam a secreção de insulina - O aumento de aminoácidos, glicose e ácido graxo e hormônios do TGI (GLP1 - peptídeos semelhante a glucagon tipo 1), GIP (peptídeo inibitório gástrico) que produzem insulina e amilina. 
Células B possui inervações parassimpáticas (receptores M3) e simpáticas (alfa e beta).
A célula B possui o transportador GLUT 2, onde a glicose permeia, e é fosforilada pela hexoquinase VI em glicose-6-fosfato que entra na via glicolítica, aumentando ATP bloqueando canais de K na célula B, despolarizando-a, levando a abertura de canais de Ca dp de voltagem, aumentando a concentração de cálcio, fundindo as vesículas com a membrana liberando grânulos de insulina na corrente sanguínea e ativando seu receptor acoplado a tirosina quinase, que vai modular várias vias aumentando a captação de glicose por outros tecidos, diminuindo a glicose sanguínea, por exemplo, via da MAP quinase ou PI3K, que produz PIP 3, fazendo com que o receptor GLUT 4 presente no músculo liso esquelético e tecido adiposo seja translocado para membrana e capte glicose (estado alimentado). 
Em jejum, nos hepatócitos, ocorre gliconeogênese e é transportada pelo GLUT 2.
No estado alimentado, o gradiente de concentração da glicose se reverte, e ela entra nos hepatócitos. 
Existem duas fases de liberação de insulina
1. Liberação rápida - estimulado pelo alimento, há pico de insulina. O conteúdo é insulina estocada. 
2. Liberação lenta ou rápida - estimulada pela glicose, conteúdo é pró insulina, pré formada ou recém sintetizada. 
A taxa concentração de insulina esta intimamente ligada a concentração de glicose no sangue. 
Ações da Insulina
Metabolismo dos carboidratos (hepático) - aumenta ou diminui a gliconeogênese, diminui glicogenólise, aumenta glicose e glicogenese. 
· Metabolismo dos carboidratos (adiposo) - aumenta a captação de glicose e a síntese de colesterol. 
· Metabolismo de carboidrato (músculo) - aumenta a captação de glicose via GLUT 4, aumenta a glicólise e a gliconeogênese. 
· Metabolismo dos lipídeos (hepático) - aumenta lipogênese e diminui lipólise.
· Metabolismo dos lipídeos (adiposo) - aumenta síntese de triglicerídeos e ácido graxo e diminui lipólise. 
· Metabolismo das proteínas (hepáticas) - degradação de proteínas
· Metabolismo das proteínas (músculo) - aumenta a captação de aminoácidos, síntese de proteínas.
Farmacocinética da Insulina - ela é um peptídeo sintetizado como pré-pró insulina dentro da célulapancreática no retículo endoplasmático, clivado a pró insulina dentro do complexo de golgi e liberado como insulina (com 51 aminoácidos). 
Ela é formada por uma cadeia B + peptídeo C conector + cadeia A, essas cadeias se ligam por pontes de dissulfeto, com interações entre aminoácidos específicos das cadeias.
Quando a pré-pró-insulina é clivada sofrendo reações específicas, ela perde a sequência N-terminal e mantém o peptídeo C como conector. Quando clivada por outros mecanismos, perde esse peptídeo (sem efeito fisiológico) e as cadeias continuam ligadas, liberando insulina. 
A pré e a pró insulina contém peptídeo C, e, quando clivadas são liberadas contendo apenas cadeias com sequências específicas de aminoácidos. Elas são estocadas como hexâmeros complexados com Zn que dá estabilidade, e essa é pouco absorvida e distribuída. Ela circula como monômero livre, causando efeito de ação rápida. 
Elas se acumulam mais nos rins, e menos no cérebro e hemácias. Tem meia vida curta de 5 minutos e são excretadas na urina. 
As insulinas bovina (3 aa diferentes) e suína (1 aa diferente) causam alergias. 
A insulina humana é feita por processos químicos de síntese de engenharia genética, a vantagem é que são menos imunogênicas. 
Tipos e Perfis de Ação
1. Lispro ou Aspart - ultra rápidas
análoga à insulina humana por DNA recombinante, via SC, com pH neutro de aspecto cristalino com início de ação 5-15 minutos, duração efetiva até 4h e máxima até 6h. 
2. Regular - rápida
origem humana ou animal, molécula modificada na solução, via SC ou endovenosa, ph neutro e aspecto cristalino, com início de ação de 30-60 minutos, pico 2-4h, duração 3-6h e máxima 6-10h.
3. NPH ou lenta - intermediária. 
Tem início de 1-2h, pico de 4-8h, duração 10-16h, e máxima de 14-18h.
4. Ultralenta de ação prolongada
excesso de Zn em tampão acetato, mais insolúvel, via SC, ph 4 (glargina) e neutro (detemir). 
Início de ação 2-4h, pico não previsível, duração 18-20h, duração máxima 20-24h.
5. Lenta
Origem humana ou animal, via SC, com ph neutro, aspecto turvo, complexo insulina-protamina ou Zn para diminuir absorção. 
Estratégia
Associar, logo, os esquemas terapêuticos podem ser para repor insulina prandial e basal, por ex
Ao acordar, no café, REGULAR + NPH , no almoço e janta somente a REGULAR pois essas refeições tem mais aporte calórico, e ao deitar NPH. 
Associar de forma pré-misturada insulina NPH-REGULAR 70/30, tomando no desjejum e jantar. (Causa um pouco de hipoglicemia se comer um pouco a mais). 
Lispro no desjejum, almoço e janta. Glargina ou Detemir ao deitar. 
Locais para aplicar, apresentações e recomendações. 
Abdômen, braço, nádegas e coxas. 
Em casos de emergência, REGULAR via IM ou IV.}
As formas de apresentação são caneta, seringa ou bomba de infusão contínua. (1ml = 100UI). 
A bomba de infusão controla os níveis glicêmicos, tem uma boa adesão, eficácia e monitoramento, mas o custo é alto. 
Insulina inalatória tem alta eficácia, a via é melhor tolerada, causa efeito local, tem custo alto, monitoramento difícil, emergencial, contra indicado para crianças e adolescentes, não substitui a insulina de longa duração. 
Patch adesivo, tem maior controle, adesão, eficácia, via tolerada, mas custo alto. 
· Recomendados para DM I e II, emergências (regular), cetoacidose e estado hiperosmolar hiperglicêmico e diabetes gestacional. 
· Efeitos Adversos - hipoglicemia, ganho de peso, alergias, anticorpos anti-insulina, lipoatrofia (atrofia do tecido adiposo), lipodistrofia (alterações celulares do tecido adiposo). 
Sulfonilureias
Agem como secretagogos, aumentando a liberação de insulina. 
Eles se ligam e bloqueiam os canais de K sensíveis a ATP nas células B pancreáticas, despolarizando-as e aumentando o influxo de Ca, que funde as vesículas na membrana liberando insulina. 
Efeitos adversos são hipoglicemia, náusea, vômitos, anemias, ganho de peso, hipersensibilidade, agranulocitose. 
Eles são administrados por VO, tem boa absorção, meia vida de 2-3h (os de segunda geração), é curto mas com tempo de ação longo, metabolização hepática via CYP2CP, se liga bem a proteínas plasmáticas. 
Contraindicados em insuficiência hepática. 
Interagem com álcool, insulina e outros secretagogos, acidificadores de urina, inibidores e indutores hepáticos, sulfonamidas e fármacos que deslocam de proteínas plasmáticas. 
Primeira Geração - 
Clorpropamida (100-500 mg, duração acao > 48h)
Tolazamida (200-1000 mg, duração 12-24h)
Tolbutamida (1000-3000 mg, duração 6-12h)
Segunda Geração - 
Glibenclamida (1,25 - 12 mg, duração 12-4h)
Glipizida (5-40 mg, duração 12-28h)
Aqui a dose diária é menor, logo, tem menos chance de causar hipoglicemia. 
Terceira Geração - 
Glimepirida ( 1-8mg , duração 24h)
Quanto maior a geração, maior a potência, pois a dose menor já produz o efeito no canal de K. 
Biguanidas 
Estas, se acumulam nos hepatócitos e enterócitos, ativando a quinase dependente de AMP gerando vários efeitos hepáticos como o aumento da captação e utilização de glicose pelo músculo esquelético, supressão da gliconeogênese, redução da absorção gastrointestinal de glicose e aumento da expressão de GLUT4 (principalmente tecido adiposo e músculo). 
São glicemiantes, reduzem a glicemia a níveis normais. Não causam hipoglicemia em monoterapia, apenas quando associa metformina + secretagogo. 
Eles causam náusea, indigestão, dor abdominal, diarreia, não estimula o apetite, diminui a absorção de vitamina B12 com o uso prolongado e diminui LDL e VLDL.
Tem meia vida de 2h, excretado pelos rins de forma inalterada, dose diária é de 2,5g em dose fracionada. 
Contraindicadas em insuficiência renal e condições que aumentam o ácido lático como insuficiência hepática, cardíaca e hipóxia pulmonar (diminuição da gliconeogênese). 
Metformina - é a primeira escolha, principalmente DM II e obesidade por seu efeito anorexígeno, deve ser administrada VO, 2x ao dia, nas refeições com dose baixa para iniciar, é uma formulação de liberação prolongada. 
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
São agonistas seletivos de receptor PPARy ativando genes responsivos à insulina como GLUT 1 e 4, aumentando o transporte de glicose no músculo e tecido adiposo, diminui a produção hepática de glicose, aumenta lipogênese, diminuindo resistência à insulina no tecido adiposo. 
Através da sua ação nesse receptor elas desencadeiam fatores associados a respostas inflamatórias que inter relacionam a resistência insulínica com o processo arteriosclerótico e doença cardiovascular. 
Usado via VO, mas interage com alimentos, tem meia vida 2-3h, com eliminação hepática. 
Efeitos Adversos são edema, retenção de líquido, ganho de peso pois aumentam a reabsorção de Na e água, risco de fraturas aumentado pois aumenta a osteoclastogênese no osso o que degrada a matriz óssea podendo causar osteoporose, aumento de hematócrito, enzimas hepáticas e risco cardiovascular. 
Pioglitazona e Rosiglitazona - a segunda causa mais risco cardiovascular e altera biodisponibilidade de anticoncepcionais. 
Análogos de GLP 1 
São peptídeos que mimetizam o GLP1 e tem demonstrado reduzir níveis de hemoglobina glicada em pacientes com DM II. 
Administrados por via SC, pois VO vai ser degradado por peptidases (apenas Semaglutida - ozempic, para obesidade), de uso diário ou semanal, monoterapia ou associados. 
O efeito incretina ocorre quando a glicose ingerida por VO, aumenta cerca de 60%, o estímulo à secreção de insulina em comparação com administração venosa de glicose.
Efeitos Adversos são perda de peso, náusea, vômito, hipoglicemia, pancreatite. 
Contraindicados para falência renal grave. 
A semaglutida off label - tem efeito anorexígeno bem pronunciado. 
Exenatida, Liraglutida, Lixisenatida, Dulaglutida, Semaglutida. 
Inibidores DDP 4
Atuam inibindo a enzima DDP4 que degrada GLP 1 e GIP, aumentando o hormônio endógeno. 
Administrado VO. 
Contraindicados em insuficiência cardíaca. 
Metabolizados por CYP3A4, eliminado pelo sistema entero hepático. 
Efeitos Adversos como sensação de incômodo na garganta, cefaleia, náusea, nasofaringitee infecção do trato respiratório. 
No estado alimentado, há liberação de GLP 1 e GIP que estimulam células B pancreáticas a produzir insulina. A DDP 4 degrada as incretinas, e usando esse inibidor, a degradação diminui e os peptídeos endógenos estimulando produção de insulina e diminuindo a liberação de glucagon. Na presença desse inibidor ocorre prolongamento da ação de GLP 1 e GIP. 
Saxagliptina (2,5 OU 5mg 1x;dia), Vildagliptina (50mg 2x/dia em monoterapia ou 50 mg 1x/dia em associação)
Inibidor da alfa glicosidase
Retarda e diminui a absorção de carboidratos, sendo eficiente no controle da hiperglicemia pós prandial, inibindo a alfa glicosidase (que degrada glicogênio) e aumenta a liberação de GLP 1 para produzir insulina. 
Diminui absorção de amido, sacarose, maltose. 
Administração VO, 25-100 mg antes das refeições em associação com sulfonilureia, e indicados para idosos e hiperglicemia pós prandial.
Causam flatulência, diarreia, fezes mole, dor e distensão abdominal. 
Acarbose, Miglitol. 
Análogos da Amilina
Retarda o esvaziamento gástrico, diminuindo o glucagon e aumentando a saciedade. 
São bem solúveis, por via IV, se liga 40% a albumina, com pico em 20 minutos, tempo de meia vida de 3h, e excreção renal. 
Causam enjoos, hipoglicemia, sintomas gastrointestinais leves. 
Pramlintide (associado a insulina regular)
Glicosúrios
Inibem o co transportador de Na e glicose do tipo 2 (SGLT2) no glomérulo
Reduzem a reabsorção renal de glicose no túbulo renal proximal, conduzindo a excreção urinária de glicose. 
Também elimina Na e auxilia no controle da pressão arterial. 
Vantagens são a rara hipoglicemia e redução de peso, pressão arterial. 
Desvantagens são as infecções genitais e urinária (aumenta o débito urinário), poliúria, depleção de volume, hipotensão, confusão mental, aumento LDL-C, aumento transitório da creatinina e cetoacidose diabética. 
São contraindicados em disfunção renal ou depuração de creatinina < 60 ml/min. 
Dapagliflozina (5-10 mg, 1x/dia), Canaglifozina (100-300 mg), Empagliflozina (10-25 mg).
CONTEXTO PARA PRESCREVER E DECISÃO PARA TRATAR 
· Quão bem o organismo responde a insulina endógena 
· Qual o nível de aumento de glicose no sangue após as refeições 
· Possibilidade de usar outros hipoglicemiantes (em relação a insulinoterapia)
· Disposição, aptidão e frequência com que a pessoa está disposta a injetar a insulinoterapia.
1. Tratamento não farmacológico com reeducação alimentar e atividade física
2. Metformina primeira escolha - sensibilizador de insulina.
3. Se após 3 meses, a hemoglobina glicada não cai, associar Metformina + Glitazonas (não causa hipoglicemia)
4. Se não melhorar, associar metformina + inibidor da alfa glicosidase ou metformina + secretagogo ou secretagogo + inibidor da alfa glicosidase. 
5. Em último caso usar hipoglicemiante oral + insulinoterapia
Se o paciente não tiver complicações cardio ou renais
· com HBA1c < 7,5 metformina 
· HBA1c de 7,5 a 9, metformina + antidiabético oral
· HBA1c > 9, metformina + antidiabético ou insulinoterapia 
· Terapia tripla com metformina + 2 antidiabéticos ou insulinoterapia
· Metformina + 3 antidiabéticos ou insulinoterapia 
· Se estiver sintomático com HBA1c > 9 é insulinoterapia. 
· Se ficar estável é metformina + antidiabético 
Situações Especiais 
· Disfunção renal - evitar metformina, se a creatinina > 1,5mg, preferir glitazonas em menor dose. 
· Disfunção hepática - evitar metformina, glitazona, acarbose. Se for grave é insulinoterapia. 
· Gravidez ou lactação - insulinoterapia
· Idoso - evitar sulfonilureias. 
Contraceptivos Hormonais
Critérios
· Risco de uso não é superior ao da população geral
· Risco é pouco aumentado, mas as vantagens superam
· Risco supera vantagem, outros métodos são preferíveis, exceto se a paciente aceitar, se o risco de gestação for alto e já foi tentado outros métodos menos eficazes.
· Contraindicado por risco à saúde. 
Indicações
· Prevenir Gravidez (<35 anos, não fumante, sadia)
· Regular ciclo menstrual
· Reposição na menopausa
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
O hipotálamo libera o hormônio liberador de gonadotropina (Gnrh) que interage com receptores na hipófise e libera LH e FSH que atuam nos ovários produzindo hormônios sexuais como estrogênio e progesterona que fazem feedback negativo freando a produção deles mesmos, diminuindo a ovulação ou feedback positivo quando em altas concentrações por tempo prolongado, além disso a liberação de LH e FSH que atuam nos ovários são responsáveis pela produção de inibinas A e B que promovem o feedback negativo freando a liberação de FSH.
A progesterona faz feedback negativo diminuindo a frequência e amplitude do pulso de liberação. 
Funções das Gonadotrofinas
1. FSH - atua nas células granulosas, é responsável pelo crescimento dos folículos ovarianos, expressão de receptores de LH nas células tecais e granulosas do folículo e síntese do estradiol regulando a expressão da aromatase. 
2. LH - atua nas células tecais, estimulando a síntese de androstenediona (precursor do estrogênio ovariano), responsável pela ruptura do folículo dominante durante a ovulação e estimular a síntese de progesterona pelo corpo lúteo.
Variações de LH e FSH podem ocorrer de acordo com períodos do dia, fases do ciclo menstrual, idade ginecológica e cronológica. 
Ações do Estrogênio
1. Maturação e manutenção do útero, trompas, colo uterino, vagina. 
2. Na puberdade, desenvolvimento de características sexuais secundárias. 
3. Desenvolvimento de mamas. 
4. Proliferação e desenvolvimento de células granulosas no ovário 
5. Regulação para mais, dos receptores de estrogênio, progesterona, LH
6. Efeitos de feedback negativo e positivo sobre a secreção de FSH e LH 
7. Favorecem contrações rítmicas do miométrio uterino
8. Estimula secreção de prolactina
9. Fechamento das epífises dos ossos longos. 
10. Manutenção da estrutura e função normal da pele e vasos
11. Diminuem taxa de reabsorção óssea ao promover apoptose dos osteoclastos
12. Diminui a produção de leptina pelo tecido adiposo
13. Aumenta o nível circulante de proteínas como transcortina, globulina de ligação à tiroxina, SHBG e transferrina
14. Aumento do HDL (bom)
15. Redução do LDL (mau)
16. Diminui níveis de colesterol
17. Aumento de triglicerídeos por aumento da oxidação hepática dos lipídios no tecido adiposo em cetonas e aumentam a síntese de triglicerídeos. 
18. Aumenta fatores II, VII, IX, X 
19. Diminui fatores de coagulação, antitrombina III, proteínas C e S. 
20. Indução da síntese de receptores de progesterona
21. Facilita perda de líquido intravascular para espaço extra vascular (edema), consequentemente diminui o volume plasmático provocando retenção compensatória de sódio e água pelos rins. 
Ações da Progesterona
1. Manutenção da atividade secretora do útero durante a fase lútea.
2. Desenvolvimento de lóbulos e alvéolos nas mamas
3. Efeitos na secreção de FSH e LH por feedback negativo
4. Manutenção da gravidez
5. Aumento do limiar uterino ao estímulo contrátil durante a gravidez 
6. Pouco efeito sobre metabolismo das proteínas
7. Favorece deposição de gordura
8. Aumenta níveis basais de insulina e resposta da insulina a glicose 
9. Promove armazenamento de glicogênio no fígado, ao facilitar o efeito da insulina
10. Compete com aldosterona pelo receptor mineralocorticóide do túbulo renal (diminuindo a reabsorção de Na, causando perda de peso)
11. Aumento da temperatura corporal.
Ciclo Feminino
1. Fase folicular inicial ou menstrual - 1 a 7 dias. 
Há o crescimento e maturação do folículo que vira óvulo,
2. Fase proliferativa - 7 a 14 dias.
O endométrio regenera e vasculariza até atingir 5 mm de espessura.
Com baixos níveis de FSH e LH (que vão aumentar por volta do 14 dia, culminando com a ovulação). O estrogênio vai aumentando até o 10 dia, com pico no 14 dia. 
Progesterona tem produção basal que vai aumentando e culmina com o início da fase lútea no 14 dia. 
3. Fase secretora ou lútea - 14 a 28 dia.
As glândulas e vasos sanguíneos se desenvolvem, há formação do endométrio comepitélio secretor pelos hormônios do corpo lúteo, ficando o útero preparado para receber o feto caso seja fecundado.
Se não houve fecundação, forma o corpo lúteo causando descamação do endométrio (aumento de progesterona caindo por volta do 23 dia). 
Na gravidez, a progesterona fica alta e constante.
Como evitar a gravidez impedindo a ovulação
1. Contraceptivos Combinados (estrogênio + progestógeno) 
Podem ser administrados VO, SC, percutâneo, vaginal.
1 geração: 150ug de estrogênio + (noretisterona, acetato de megestrol, acetato de ciproterona) 
2 geracao: 35-50 ug de etinilestradiol + (noretisterona acetato ou levonorgestrel) 
3 geracao: 20-30ug de etinilestradiol + (gestodeno, desogestrel, norgestimato - como norgestrel ou levonorgestrel) **GESTODENO = AVC 
4 geração: 30ug de etinilestradiol + drospirenona (análogo à espironolactona, que atua no receptor de aldosterona bloqueando a reabsorção de Na e água, causando menos edema e retenção). 
Os receptores de estrogênio sao intranucleares, ERalfa e ERbeta. Quando o estrogênio é liberado, entra na célula, se ligando ao receptor e esse complexo vai ser translocado para o núcleo ativando a transcrição gênica na região dos elementos responsivos ao estrogênio ERaEra, ERbErB, ERaERb e modulam todas as ações.
Podem ser 3 os esquemas de combinação: 
· Monofásico: concentrações iguais de ambos hormônios. 
Cartelas com 21 dias e 7 de pausa ou 28 dias com 7 ingredientes inertes.
· Bifásico: quantidade igual de estrogênio e variáveis de progesterona, usadas em épocas diferentes de ambos, tratamento de 21 dias. 
· Trifásico: quantidade variável de ambos. 
Mecanismo: eles sensibilizam o eixo hipotálamo hipófise (mecanismos diversos) impedindo a ovulação. 
Causam: 
· Diminuição dos pulsos de GnRh (P)
· Diminuição da liberação de LH (P) - frequência. Não há pico de LH no meio do ciclo. 
· Inibição da liberação de FSH (E) - amplitude, impedindo o desenvolvimento folicular. 
· Altera o muco cervical, tornando-o hostil a ascensão dos espermatozóides
· Diminui a motilidade tubária, interferindo no transporte ovular. 
Vantagens: 
· Alta eficácia (99,9%)
· Custo acessível 
· Fácil de usar
· Alta e rápida reversibilidade
· Manipulação do sangramento
Desvantagem:
· Uso diário
· Custo alto dependendo da formulação
Interagem com: 
· Antibióticos como Rifampicina e RIfabutina
· Antifúngico como Griseofulvina 
· Anticonvulsivos como Fenobarbital, Topiramato, Carbamazepina
· Antirretrovirais como Ritonavir
Efeitos Adversos
· Tromboembolismo venosos (fumante, trombofilia hereditária)
· IAM (aumenta com a idade)
· Altera o metabolismo lipídico: diminui LDL, aumenta HDL (E) é o contrário (P)
· Câncer de mama
· Altera metabolismo dos carboidratos
· Alterações de libido e humor
· Aumento da pigmentação da pele
· Aumento da síntese hepática de proteinas sericas (GLC, GLT, GLES)
· Mastalgia (dor nas mamas)
· Cefaleia, náusea, enxaqueca, sangramento irregular. 
Contraindicados
· Risco de trombose venosa
· AVC
· Enxaqueca com aura (pontos brancos na vista, flashes ou pontos cintilantes)
· Doenças cardíacas com uso de prótese valvar, estenose mitral, fibrilação atrial
· Doença hepática ativa
· Hipertensão arterial moderada a grave
· Neoplasias hormônio dependentes
· Risco de obesidade, tabagismo, hiperlipidemias
Efeitos bem estabelecidos
· Redução da dismenorreia - cólica 
· Redução do fluxo sanguíneo
· Redução de duração da menstruação
· Redução da doenca inflamatoria pelvica
· Melhora acne
· Melhora hirsutismo
· Reduz câncer de ovário e endométrio
Efeitos Prováveis
· Diminui câncer colorretal 
· Previne mioma
· Diminui doença benigna da mama 
· Efeitos na massa óssea
2. Método combinado injetável mensal
Liberação lenta, combinação entre progesterona + estrogênio, por via IM. 
Enantato de nortesterona 50 mg + valerato estradiol 5 mg
Acetato de Medroxiprogesterona 25 mg + cipionato de estradiol 5 mg 
Acetofénido de dihidroxiprogesterona 150 mg + enantato de estradiol 10 mg 
Vantagens:
· Sem efeito de primeira passagem 
· Retorno a fertilidade em ate 4 meses após interrupção 
· Comodidade do uso e descrição 
· Não aumenta o risco de trombose
Desvantagem:
· Irregularidade menstrual e menstruação prolongada
· Não pode ser usado na amamentação
· Amenorreia após 1 ano de uso
· Cefaleia, tontura, inchaço e alterações no humor. 
3. Combinado adesivo transdérmico
Compostos de etinilestradiol (20 mcg/d) e norelgestromina (150 mcg/d) com área de 20cm. 
Usado por 3 semanas, retirando na quarta semana, quando ocorre escape. 
O retorno à fertilidade é imediato. Agem similar aos ACO.
Há diminuição da efetividade em mulheres com 90kg. 
Os locais de aplicação são nádegas,abdome, parte superior do dorso e superior externa do braço. 
Efeitos Adversos
Estrogênio: náusea, vômito, mastalgia, cefaléia, irritabilidade, edema e cloasma. 
Progestágeno: aumento de apetite e peso, acne, oleosidade, edema, sangramento uterino irregular. 
4. Anel Vaginal
É flexível, de silicone, e libera diariamente 15ug de etinilestradiol + 120 ug de etonogestrel, é posicionado dentro do fundo do saco posterior da vagina, colocado no primeiro dia da menstruação e retirado na terceira semana, ficando uma semana sem. 
Vantagens
· Evita primeira passagem 
· Alteração menor no metabolismo de lipídios
· Menor incidência de sangramento de escape
· Retorno a fertilidade imediata
Desvantagens
· Aumento do corrimento
· Desconforto vaginal 
· Expulsão do anel 
Efeitos Adversos
· Cefaleia 
· Aumento de peso
· Náusea
· Interação no humor
Recomendações OMS
· < 40 anos 
· Se amamentam não é recomendado pois apesar do estrogênio ser responsável pela produção de prolactina, pode alterar a qualidade e quantidade do leite materno e passar para o bebe. 
· Após 6 semanas, só usar a base de progestágeno. 
5. Contraceptivos a base de progestágeno 
Interage com o receptor de progesterona (RP) e a expressão vai variar de acordo com o uso de progestágenos associados ao etinilestradiol que estimula a produção do receptor de progesterona. 
A sinalização é nuclear, então a progesterona por ser lipossolúvel interage com o receptor formando o complexo translocado para o núcleo, se ligando a região ou elemento responsivo a progesterona, onde ativa o diminui a transcrição gênica, modulando seus efeitos. 
A progesterona endógena tem meia vida de 5 minutos, de rápida absorção e totalmente metabolizada no fígado. 
As progestinas tem atividade progestagênica, antiestrogênica, androgenética e antiandrogênica. 
No mercado, temos: 
· Acetilados ou não, derivados de 17a-OH-progesterona ou 19-norprogesterona. 
· Oriundas da 19-norprogesterona: estranos ou gonanos
· Drospirenona
Os derivados são sintéticos, chamados progestinas puras
· Similares a progesterona (pregnanos) - acetato de medroxiprogesterona, acetato de aproterona 
· Similares a 19-nortestosterona (estranos) - noretisterona, acetato de noretisterona
· Similares a nortestosterona (gonanos) - norgestrel, norgestimato
Mecanismo: se ligam aos receptores do tipo A e B da progesterona. 
do tipo A (PRA) alteram funções ovarianas e uterinas 
do tipo B (PRB) desenvolvimento mamário. 
Reduzem a ovulação, por feedback negativo suprimindo o pico de LH, necessário para liberar o óvulo. 
Causam alterações endometriais: espessamento do muco cervical, endométrio mais fino, menos propenso a fecundação, diminuição da motilidade tubária. 
Efeito progestogênico: capacidades de transformação do endométrio proliferativo em secretor. 
Menos eficazes que os combinados, mas usados quando o estrogênio é contraindicado. 
exemplo: Minipílula
Noretisterona (micronor) 0,035mg 
Levonorgestrel (nortriel) 0,030mg 
Lynestrenol (exluton) 0,5mg 
Desogestrel (cerazette) 75 mcg - MAIOR EFICÁCIA, MAIOR EFEITO INIBITÓRIO SOBRE OVULAÇÃO. 
Minipilula de baixa dosagem 
35 comprimidos diários, doses baixas no limiar anovulatorio, causa efeitos locais no útero como espessamento do muco cervical, atrofia do endométrio, reduz a motilidade tubária, torna o endométrio hipotrófico e menos vascularizado. 
Minipílula de média dosagem
28 comprimidosativos diários, dose anovulatória. 
Indicações
· Amamentação após 6 semanas de parto
· Intolerância ou contraindicação ao estrogênio
Reações Adversas
· Padrão menstrual irregular
Contraceptivo via IM
Formulado em suspensão cristalina de depósito. 
Administrado a cada 3 meses. 
ex: Acetato de medroxiprogesterona
Mecanismo: inibe picos de estradiol e consequentemente de LH, reduzindo a ovulação. 
Vantagens
· Eficácia > VO
· Liberação lenta e homogênea
· Evita primeira passagem 
· Comodidade
Efeito Adverso
· Altera o ciclo causando sangramento irregular e amenorreia
· Altera humor, causando depressão ou nervosismo
· Perda de libido
· Náusea e cefaleia
· Sensibilidade mamária
· Ganho de peso
· Acne
Contraceptivos de progestagênio SC (implante)
Levonorgestrel (5 anos) e etonogestrel (3 anos)
Cápsulas flexíveis e bastões de silicone contendo o hormônio. 
Implanon (comercial)
Prático, apenas o implante de um bastão inserido após anestesia local, a 6 cm da prega do cotovelo. Tem falha de 0,05% com retorno imediato à fertilidade.
Vantagens
· Alta eficácia
· Acao prolongada
· Poucas alterações metabólicas
· Retorno rápido a fertilidade
Desvantagens
· Aplicação e remoção feita por profissionais em consultório
· Irritação no local
· Alto custo inicial
Efeitos Adversos
· Alteração do padrão menstrual (cerca 85% das pacientes mantém padrão satisfatório de sangramento)
· Alterações transitória como cefaleia e mialgia
· Acne < 15% 
Contraceptivos de Progestágeno intrauterino (SIU-LNG)
Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (LNG) 20 mcg, diretamente dentro do útero, com duração de 5 anos (Mirena). Tem forma de T, radiopaco, mede 32 mm, reduz até 90% do volume menstrual, e atualmente é opção para sangramento anormal, sem causa orgânica, ou seja, disfuncional. 
Efeitos Adversos
· Pequenos sangramentos
· Acne
· Alterações no metabolismo de carboidratos e lipídios ( atividade androgênica - noretindrona)
· Diminuição do HDL, aumento do LDL
· Estimulação do depósito de gordura
· Cefaléia, retenção, ganho de peso
· Aumento da resistência periférica de insulina
Indicação
· Pacientes com hepatopatia, hipertensão, psicose ou retardo mental, tromboembolia, risco de AVC. 
· No pós parto após 6 semanas 
Contraceptivo de Emergência
Indicados para casos de violência sexual, ruptura da camisinha, deslocamento de DIU, coito episodico nao protegido. 
Oferece uma maneira de prevenir a gravidez, até 120h pós coito. 
Ex: Levonorgestrel 1,5mg, dose única ou 2 de 12/12h. 
Efeito bem tolerado com alta eficácia. 
Etinilestradiol 0,05 + Levonorgestrel 0,25 mg - 2 ou 4 cápsulas, de 12 - 12h, efeito mal tolerado, uso imediato de até 72h. 
Mecanismo: agem inibindo ou atrasando a ovulação quando esta ainda não ocorreu. 
Inibe a liberação de LH, impedindo desenvolvimento e maturação folicular.
Interfere no transporte dos gametas, endométrio, muco cervical, trompas. 
Redução da eficácia em caso de uso repetido. 
Não tem efeito após a implantação. 
Contraindicacao: caso de gravidez. 
Efeitos Adversos: náuseas, vômitos, retenção, dor de cabeça, mastalgia, irregularidade menstrual. 
Indicações Clínicas dos Contraceptivos (Geral)
· Contracepção (lactentes: minipílula, COC geral)
· Contracepção de emergência (levonorgestrel + antiemético)
· Hipogonadismo primário
· Acne
· Dismenorreia
· Endometriose
· Ovário Policístico
· Reposição (menor dose ACM)
Efeitos Adversos
· Leves: náusea, cefaleia, edema
· Moderada: aumento da glicemia, LDL, hirsutismo, amenorreia
· Grave: cardiovascular (tromboembolismo) *Terceira geração - com gestodeno ou desogestrel, IAM ou AVC.
· Icterícia colestática
· Depressão
· Carcinoma hepático e neoplasias estrogênio-dependente.
Contraindicações
· Tabagismo
· Gravidez
· Lactação (COC)
· Tromboflebite
· Distúrbios tromboembólicos
· Hipertensão
· Câncer de mama e neoplasias
· Diabetes
· Hiperlipidemia
· Depressão
· Lúpus Eritematoso (Combinados)
Antiulcerosos
Anatomia do Digestorio
· Células da superfície - secreta muco
· Células mucosas - secretam muco e HCO3
· Células parietais - secretoras de HCl
· Células ECL - secretoras de histamina
· Células principais - secretoras de pepsinogênio
Regulação do Sistema Digestório
1. Endócrino - gastrina pelas células G do antro gástrico - (fase gástrica)
2. Neurocrino - Ach aumentando a motilidade (parassimpático) - (fase cefálica)
3. Paracrino - Histamina aumentando HCl no estómago vía receptores M3 - (fase gástrica)
As secreções gastrointestinais vão estar associadas ao controle gastrointestinal e cefálico. 
A alimentação ou cheiro da comida que estimulam o sistema parassimpático, levando a liberação por ex de Ach fazendo que haja aumento da motilidade. Com a alimentação, o esvaziamento gástrico diminui para que o alimento fique mais tempo lá para ser absorvido pelas enzimas.
LOGO, PARA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS, QUANTO MAIOR O ESVAZIAMENTO GÁSTRICO, MAIOR A ABSORÇÃO DO FÁRMACO.
As secreções são produzidas por dois tipos de glândulas: 
1. Oxínticas ou gástricas: produzem e secretam HCl, muco, pepsinogênio, fator intrínseco. 
2. Pilóricas: gastrina, muco e pepsinogênio. 
· No jejum, há produção de HCl basal, contendo anions (Cl, HPO-2, SO4), cations (Na, K, Mg, H), pepsinogeno, lipase, muco e fator intrínseco. 
Glândulas pilóricas são formadas por células chamadas de mucosas de superfície, células G (gastrina), células D (somatostatina). 
Glândulas oxínticas sao células de superfície mucosa, parietais (HCl, fator intrínseco, lipase, amilase e gelatinase), principais (pepsinogênio, lipase) e celulas D (somatostatina). 
O antro é rico em células G (gastrina) e D (somatostatina). 
Atuação do sistema parassimpático libera Ach que vai estimular células G a secretar gastrina via interação com os receptores M3. Quando é secretada cai na corrente sanguínea, chega ao fundo gástrico onde interage com receptores CCK 2 estimulando a liberação de histamina pela célula enterocromafim like (ECL) que interage com H2 presente nas células parietais e ativa a via de secreção de HCl. 
Há estímulo parassimpático na célula ECL e parietal, sendo: 
Na ECL interage com M3 estimulando também a liberação de histamina que interage com H2. 
Na parietal, interage com M3 e estimula a produzir HCl. 
A gastrina na corrente sanguínea pode interagir com CCK2 presente na ECL, e M2 nas parietais, gerando (in)diretamente a produção de HCl. 
Secreção de HCL
O alimento libera gastrina pelas células G do antro interagindo com CCK2 na ECL ou parietal.
Na ECL, a CCK2 e acoplada a Gq estimula liberação de histamina, e ela interage com H2 (Gs) ativando adenilato ciclase, aumentando AMPc ativando PKA fosforilando canais de Ca, estimulando a vida dependente de AMPc estimulando a bomba de prótons ATPase (H para fora, K para dentro). 
A ECL também tem receptores M3 que por inervação parassimpática proveniente do SN Mesentérico, que libera Ach interagindo com o receptor estimulando a secreção de histamina que ativa H2 estimulando a bomba de prótons. 
A célula parietal também tem M3, logo Ach também interage, além da gastrina com receptor CCK2 acoplados a Gq (aumentando PKC, IP3 e DAG), ativando a via dependente de Ca e esse aumento estimula a bomba de prótons a liberar H+. 
Célula parietal ativa EP3 inibindo a bomba de prótons ATPase. 
Nas células parietais, temos a anidrase carbônica que clica água em OH e H, sai pela bomba de prótons e OH se complexa com CO2 formando HCO3. Existe o antiportador que faz com que Cl vá para fora e K para dentro, tornando a célula parietal negativa, aí o Cl acumula tendendo a sair pelo canal de cloreto. 
A célula da superfície epitelial tem receptores de prostaglandinas, logo, elas ativam receptores EP3 que estimulam a produção de muco e bicarbonato (efeito muco protetor). 
Antiácidos
Bases fracas que interagem com HCl, formando sal e água, são indicados para dispepsia (queimação), úlcera péptica e refluxo esofágico. 
NAHCO3 - absorvível, reage rápido com HCl produzindo CO2 e NaCl, o CO2 gerado pode ocasionar irritações, e o bicarbonato excedente que não reagiu e rapidamente reabsorvido