Metabolismo dos carboidratos - TUTORIA

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Metabolismo dos carboidratos
Tutoria
10/05/2022
Objetivos: 
1) Elucidar o metabolismo dos carboidratos (focar na glicose). 
2) Diferenciar os tipos de diabetes e seus tratamentos. 
3) Compreender os exames para diagnóstico da diabetes. 
4) Entender a cetoacidose diabética. 
5) Conhecer a influência de uma dieta balanceada, orientação nutricional e atividade glicídica na diabetes. 
	Objetivo 1: Elucidar o metabolismo dos carboidratos (focar na glicose). 
Liberação de energia dos alimentos e “energia livre”
Muitas das reações químicas nas células têm como objetivo tornar a energia dos alimentos disponível para os vários sistemas fisiológicos da célula. 
Por exemplo, energia é necessária para atividade muscular, secreção glandular, manutenção dos potenciais de membrana pelo nervo e fibras musculares, síntese de substâncias nas células, absorção de alimentos do trato gastrointestinal e muitas outras funções.
Reações acopladas. 
Todos os alimentos energéticos – carboidratos, gorduras e proteínas – podem ser oxidados nas células, e durante esse processo, grande quantidade de energia é liberada. 
Esses mesmos alimentos também podem ser queimados com oxigênio puro fora do corpo em um fogo real, liberando grandes quantidades de energia, mas a energia é liberada de repente, na forma de calor. 
A energia necessária para os processos fisiológicos das células não é o calor, mas energia para originar movimento mecânico, no caso da função muscular, para concentrar solutos no caso de secreção glandular, e para efetuar muitas outras funções celulares. 
Para fornecer essa energia, as reações químicas devem ser “acopladas” aos sistemas responsáveis por essas funções fisiológicas. 
Esse acoplamento é realizado por enzimas celulares especiais e sistemas de transferência de energia.
“Energia livre”. 
A quantidade de energia liberada pela completa oxidação de um alimento é chamada de energia livre de oxidação dos alimentos e é geralmente representada pelo símbolo ΔG.
A energia livre é geralmente expressa em termos de calorias por mol de substância. 
Por exemplo, a quantidade de energia livre liberada pela oxidação completa de 1 mol (180 gramas) de glicose é 686.000 calorias.
Trifosfato de adenosina é a “moeda de energia” do corpo
O trifosfato de adenosina (ATP) é um elo essencial entre as funções do corpo que utilizam energia e as funções produtoras de energia. 
Por esse motivo, o ATP foi chamado de “moeda de energia” do corpo e pode ser adquirido e gasto repetida e rapidamente, como se fora “dinheiro no bolso”.
A energia derivada da oxidação de carboidratos, proteínas e lipídios é usada para converter o difosfato de adenosina (ADP) em ATP, que é então consumido pelas várias reações do corpo necessárias para a manutenção e propagação da vida.
O ATP é um composto químico lábil que está presente em todas as células.
O ATP é uma combinação de adenina, ribose e três radicais fosfato. 
Os últimos dois radicais de fosfato estão conectados com o restante da molécula por meio de ligações de alta energia, que são indicadas pelo símbolo ~.
A quantidade de energia livre em cada uma dessas ligações de alta energia por mol de ATP é cerca de 7.300 calorias sob condições padrão e cerca de 12.000 calorias sob as condições usuais de temperatura e concentrações dos reagentes no organismo. 
Portanto, no organismo, a remoção de cada um dos dois últimos radicais de fosfato libera cerca de 12.000 calorias de energia. 
Após a perda de um radical fosfato do ATP, o composto se torna ADP, e após a perda do segundo radical fosfato, torna-se monofosfato de adenosina (AMP). 
ATP > ADP > AMP
As interconversões entre ATP, ADP e AMP são as que seguem:
O ATP está presente no citoplasma e nucleoplasma de todas as células, e, essencialmente, todos os mecanismos que requerem energia para seu funcionamento a obtêm diretamente do ATP (ou outro composto similar de alta energia, como o trifosfato de guanosina). 
Por sua vez, o alimento nas células é gradualmente oxidado, e a energia liberada é usada para formar novo ATP, mantendo, assim, sempre um suprimento dessa substância. 
Alimento oxidado = gera energia = gera ATP. 
Todas essas transferências de energia ocorrem por meio de reações acopladas.
Papel central da glicose no metabolismo dos carboidratos
Os produtos finais da digestão do carboidrato no aparelho digestivo são quase inteiramente glicose, frutose e galactose – com a glicose representando, em média, cerca de 80% desses produtos. 
Após a absorção a partir do trato intestinal, grande parte da frutose e quase toda a galactose é rapidamente convertida em glicose no fígado. 
Frutose/galactose > glicose (No fígado). 
Portanto, pouca frutose e galactose estão presentes no sangue circulante. 
A glicose torna-se, assim, a última via comum para o transporte de quase todos os carboidratos às células.
Nas células do fígado, enzimas apropriadas estão disponíveis para promover interconversões entre os monossacarídeos – glicose, frutose e galactose.
Além disso, a dinâmica das reações é tal que, quando o fígado libera monossacarídeos de volta para o sangue, o produto final é quase inteiramente glicose. 
A razão para isso é que as células do fígado contêm grandes quantidades de glicose fosfatase. 
Portanto, a glicose-6-fosfato pode ser degradada em glicose e fosfato, e a glicose pode, então, ser transportada através da membrana das células hepáticas de volta ao sangue.
Mais uma vez, deve ser enfatizado que mais de 95% de todos os monossacarídeos que circulam no sangue são, normalmente, o produto final de conversão, a glicose.
Transporte da glicose através da membrana celular
Antes que a glicose possa ser usada pelas células do corpo, ela deve ser transportada através da membrana celular para o interior do citoplasma. 
No entanto, a glicose não pode se difundir espontaneamente através dos poros da membrana celular, pois o peso molecular máximo das partículas com difusão imediata é de cerca de 100, e a glicose tem um peso molecular de 180. 
No entanto, a glicose passa para o interior das células com um certo grau de facilidade por difusão facilitada. 
Permeando a matriz lipídica da membrana celular existe um grande número de moléculas carreadoras de proteínas que podem se ligar à glicose. 
A glicose, nessa forma ligada, pode ser transportada pelo carreador de um lado a outro da membrana, quando então é liberada. 
Portanto, se a concentração de glicose for maior de um lado da membrana do que do outro, mais glicose será transportada da área de maior concentração para a área de menor concentração.
O transporte de glicose através das membranas da maioria células é bastante diferente do que ocorre através da membrana gastrointestinal ou através do epitélio dos túbulos renais. 
Mecanismo de cotransporte ativo de sódio-glicose. 
Em ambos os casos, a glicose é transportada pelo mecanismo de cotransporte ativo de sódio-glicose, cujo transporte ativo de sódio fornece energia para a absorção de glicose contra uma diferença de concentração. 
Esse mecanismo de cotransporte ativo de sódio-glicose funciona apenas em certas células específicas, principalmente em células epiteliais que são especificamente adaptadas para absorção ativa de glicose. 
Em outras membranas celulares, a glicose é transportada apenas de concentrações mais altas para concentrações mais baixas por difusão facilitada, possibilitada pelas propriedades especiais de ligação da membrana da proteína carreadora de glicose. 
· Gerais: difusão facilitada (Maior p menor concentração). 
· Específicas: sistema de cotransporte sódio-glicose. 
A insulina aumenta a difusão facilitada da glicose
A taxa de transporte da glicose, bem como o transporte de alguns outros monossacarídeos, aumenta na maioria das células devido à presença de insulina. 
+ Insulina = + taxa de transporte de glicose. 
Quando grandes quantidades de insulina são secretadas pelo pâncreas, a taxa de transporte de glicose para a maioria das células aumenta para 10 ou mais vezes quando comparadacom a não secreção de insulina. 
Por outro lado, as quantidades de glicose que podem se difundir para o interior da maioria das células do corpo na ausência de insulina, com exceção das células do fígado, das hemácias e do cérebro, são muito pequenas para fornecer a quantidade de glicose normalmente necessária para o metabolismo energético.
· Com insulina: muita glicose de difunde para o interior da célula. 
· Sem insulina: pouca glicose se difunde para o interior da célula.
Na verdade, a taxa de utilização de carboidratos pela maioria células é controlada pela secreção de insulina pelo pâncreas e pela sensibilidade dos vários tecidos aos efeitos da insulina no transporte de glicose. 
Fosforilação da glicose
Imediatamente após a entrada nas células, a glicose se liga a um radical fosfato de acordo com a seguinte reação:
Essa fosforilação é promovida, principalmente, pela enzima glicoquinase no fígado e pela hexoquinase na maioria das outras células. 
· Fígado: glicoquinase. 
· Outras células: hexoquinase. 
A fosforilação da glicose é quase completamente irreversível, exceto em células do fígado, células epiteliais dos túbulos renais e células epiteliais intestinais; nessas células, outra enzima, a glicose-fosfatase, também está disponível que quando ativada, pode reverter a reação. 
Na maioria dos tecidos do corpo a fosforilação serve para manter a glicose na célula. 
Isto é, por causa de sua ligação quase instantânea com o fosfato, a glicose não se difundirá de volta, exceto naquelas células especiais, como as células do fígado, que possuem fosfatase.
Ela torna-se uma molécula carregada negativamente e é impossível atravessar passivamente a membrana celular.
O glicogênio é armazenado no fígado e no músculo
Após sua absorção dentro da célula, a glicose pode ser usada imediatamente para liberação de energia para a célula, ou pode ser armazenada na forma de glicogênio, que é um grande polímero de glicose.
Glicose absorvida: 
· Usada para liberar energia p a célula
· Armazenada na forma de glicogênio. 
Quase todas as células do corpo são capazes de armazenar pelo menos algum glicogênio, mas certas células podem armazenar grandes quantidades, especialmente as células do fígado, que podem armazenar até 5 a 8% de seu peso como glicogênio, e células musculares, que podem armazenar de 1 a 3% de glicogênio. 
As moléculas de glicogênio podem ser polimerizadas a quase qualquer peso molecular, com a média de peso molecular sendo de 5 milhões ou superior; a maioria do glicogênio precipita na forma de grânulos sólidos.
Essa conversão de monossacarídeos em um composto precipitado de alto peso molecular (glicogênio) torna possível armazenar grandes quantidades de carboidratos sem alterar significativamente a pressão osmótica dos líquidos intracelulares. 
Altas concentrações de monossacarídeos solúveis de baixo peso molecular causariam danos importantes nas relações osmóticas entre os líquidos intracelulares e extracelulares.
Glicogênese: formação de glicogênio. 
Nessa figura, observa-se que a glicose-6-fosfato pode se tornar glicose-1-fosfato; essa substância é convertida em difosfato de uridina glicose, que finalmente é convertida em glicogênio.
Diversas enzimas específicas são necessárias para promover essas conversões, e qualquer monossacarídeo que possa ser convertido em glicose pode entrar nessas reações. 
Certos compostos menores, incluindo ácido láctico, glicerol, ácido pirúvico e alguns aminoácidos desaminados, também podem ser convertidos em glicose, ou compostos intimamente relacionados, e então convertidos em glicogênio.
Glicogenólise: quebra do glicogênio armazenado
Glicogenólise significa a quebra do glicogênio celular armazenado para formar novamente glicose nas células. A glicose pode então ser usada para fornecer energia. 
Glicogenólise: quebra o glicogênio para formar energia. 
A glicogenólise não ocorre pela reversão das mesmas reações químicas que formam glicogênio; em vez disso, cada molécula de glicose sucessiva, em cada ramo do polímero de glicogênio, se divide por fosforilação, catalisada pela enzima fosforilase.
A reação de fosforilação da glicose, dividindo-a, é catalisada pela enzima fosforilase. 
Em condições de repouso, a fosforilase está em uma forma inativa e, portanto, o glicogênio permanece armazenado. 
Quando é necessário formar glicose novamente a partir do glicogênio, a fosforilase deve primeiramente ser ativada. 
· Fosforilase inativa: glicogênio armazenado. 
· Fosforilase ativa: o glicogênio é utilizado para formar glicose. 
Essa ativação pode ser realizada de várias maneiras, incluindo a ativação pela adrenalina ou pelo glucagon. 
Ativação da fosforilase pela adrenalina ou pelo glucagon. 
Dois hormônios, adrenalina e glucagon, podem ativar a fosforilase e, assim, causar glicogenólise rápida. 
O efeito inicial de cada um desses hormônios é promover formação de AMP cíclico nas células, que então inicia uma cascata de reações químicas que ativa a fosforilase. 
Efeito inicial: formar AMP cíclico nas células até ativar a fosforilase. 
A adrenalina é liberada pela medula da glândula adrenal quando o sistema nervoso simpático é estimulado. Portanto, uma das funções do sistema nervoso simpático é aumentar a disponibilidade de glicose para um metabolismo energético rápido. 
Adrenalina (SNS): Aumentar a quantidade de glicose p aumentar o metabolismo. 
Essa função da adrenalina ocorre de forma marcante nas células e músculos do fígado, contribuindo assim (junto com outros efeitos da estimulação simpática) para a preparação do corpo para a ação.
O glucagon é um hormônio secretado pelas células alfa do pâncreas quando a concentração de glicose no sangue cai muito. 
Estimula a formação de AMP cíclico principalmente nas células do fígado, promovendo a conversão do glicogênio hepático em glicose e sua liberação no sangue, elevando, assim, a concentração sanguínea de glicose.
Glucagon: glicogênio hepático em glicose. 
Liberação de energia da glicose pela via glicolítica
Como a oxidação completa de 1 grama-mol de glicose libera 686.000 calorias de energia e apenas 12.000 calorias de energia são necessárias para formar 1 grama-mol de ATP, energia seria desperdiçada se a glicose fosse decomposta de uma só vez em água e dióxido de carbono, enquanto formasse apenas uma única molécula de ATP. 
Oxidação completa de 1 mol de glicose gera desperdício (produz mais do que precisa) = gera 686.000 calorias e só usa 12.000 para formar ATP. 
Felizmente, as células do corpo contêm enzimas que fazem com que a molécula de glicose se divida em muitas etapas sucessivas, de modo que sua energia seja liberada em pequenas quantidades para formar uma molécula de ATP por vez, formando, assim, um total de 38 moles de ATP para cada mol de glicose metabolizado pelas células.
Ao invés de liberar tudo de uma vez, ela libera aos poucos essa energia e cada uma vai formando uma molécula de ATP. 
Glicólise: clivagem da glicose para formar ácido pirúvico
De fato, o meio mais importante de liberação de energia da glicose é iniciado pela glicólise. 
Os produtos finais da glicólise são então oxidados para fornecer energia. 
A glicólise significa divisão da molécula de glicose para formar duas moléculas de ácido pirúvico.
A glicólise ocorre por 10 reações químicas sucessivas. Cada etapa é catalisada por pelo menos uma enzima específica. 
Observe que a glicose é primeiramente convertida em frutose-1,6-difosfato e então fracionada em duas moléculas com três átomos de carbonos, o gliceraldeído-3-fosfato, e cada uma delas é então convertida, em mais cinco etapas adicionais, em ácido pirúvico.
Glicose > frutose-1,6-difosfato > gliceraldeído-3-fosfato (duas com três carbonos). 
Formação de ATP durante a glicólise. 
Apesar de muitas reações químicas na série glicolítica, apenas uma pequena porção da energia livre na molécula de glicose é liberada na maioria de etapas. 
No entanto, entre os estágios do ácido 1,3-difosfoglicérico e do ácido 3-fosfoglicérico, e, novamente, nosestágios do ácido fosfoenolpirúvico e do ácido pirúvico, a quantidade de energia liberada é maior do que 12.000 calorias por mol; a quantidade necessária para formar ATP e as reações são acopladas de tal forma que o ATP é formado.
Onde se forma o ATP? No estágio que possui o ácido 1,3-difosfoglicérico e do 2 ácido 3-fosfoglicérico e no 2 ácido fosfoenolpirúvico e no ácido pirúvico, pois liberam mais do que 12.000 calorias por mim. 
Assim, um total de 4 moles de ATP são formados para cada mol de frutose-1,6-difosfato que se divide em ácido pirúvico.
4 ATP > 1 mol de frutose-1,6 difosfato > ácido pirúvico. 
No entanto, 2 moles de ATP são necessários para fosforilar a glicose original para formar frutose-1,6-difosfato antes da glicólise poder começar. 
Assim, o ganho líquido em moléculas de ATP por todo o processo glicolítico é de apenas 2 moles para cada mol de glicose utilizado. Isso equivale a 24.000 calorias de energia que é transferida para o ATP, 
· Ganho bruto: 4 ATP
· Ganho líquido: 2 ATP (pois 2 são utilizados para reações de fosforilação da glicose em outra glicólise).
Mas, durante a glicólise, um total de 56.000 calorias de energia foram perdidas com a glicose original, resultando em uma eficiência global para a formação de ATP de apenas 43%. 
Os restantes 57% da energia são perdidos em forma de calor.
· Eficiência: 43%
· Perdidos na forma de calor: 57%
Conversão do ácido pirúvico em acetil coenzima A
O próximo estágio na degradação da glicose é uma conversão em duas etapas das duas moléculas de ácido pirúvico em duas moléculas de acetil coenzima A (acetil-CoA), de acordo com a seguinte reação:
Duas moléculas de dióxido de carbono e quatro átomos de hidrogênio são liberados dessa reação, enquanto as porções restantes das duas moléculas de ácido pirúvico combinam-se com a coenzima A, um derivado da vitamina ácido pantotênico, para formar duas moléculas de acetil-CoA. 
2 Ácido pirúvico + coenzima A (vitamina ácido pantotênico/B5) = 2 Acetil-CoA + 2CO2 + 4H. 
Nessa conversão, nenhum ATP é formado, mas até seis moléculas de ATP são formadas quando os quatro átomos de hidrogênio liberados são posteriormente oxidados, como discutido adiante.
Ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs)
O próximo passo na degradação da molécula de glicose é chamado de ciclo do ácido cítrico (também chamado de ciclo do ácido tricarboxílico ou ciclo de Krebs em homenagem a Hans Krebs pela sua descoberta). 
O ciclo do ácido cítrico é uma sequência de reações químicas em que a porção acetil do acetil-CoA é degradada em dióxido de carbono e átomos de hidrogênio. 
Acetil > CO2 + H
Todas essas reações ocorrem na matriz da mitocôndria. 
Os átomos de hidrogênio liberados aumentam o número desses átomos que serão posteriormente oxidados, liberando enormes quantidades de energia para formar ATP.
As substâncias à esquerda são adicionadas durante as reações químicas, e os produtos das reações químicas são mostradas à direita. 
Observe no topo da coluna que o ciclo começa com o ácido oxalacético, e, na parte inferior da cadeia de reações, o ácido oxalacético é formado novamente. 
Assim, o ciclo pode continuar repetidamente.
Na fase inicial do ciclo do ácido cítrico, a acetil-CoA se associa ao ácido oxalacético para formar ácido cítrico. 
Ácido oxalacético + Acetil= ácido cítrico. 
CoA: liberada para formar mais Acetil-CoA a partir do ácido pirúvico. 
A porção coenzima A da acetil-CoA é liberada e pode ser usada repetidamente para formar quantidades adicionais de acetil-CoA a partir do ácido pirúvico. 
A porção acetil, entretanto, torna-se uma parte integrante da molécula de ácido cítrico. 
Durante os estágios sucessivos do ciclo do ácido cítrico, várias moléculas de água são adicionadas e átomos de dióxido de carbono e hidrogênio são liberados em outros estágios do ciclo, conforme mostrado à direita na figura.
Resultado: para cada molécula de glicose originalmente metabolizada, 2 moléculas de acetil-CoA entram no ciclo do ácido cítrico, junto com 6 moléculas de água.
1 glicose = 2 Acetil-CoA + ácido cítrico + 6H2O. 
 
Essas moléculas são então degradadas em 4 moléculas de dióxido de carbono, 16 átomos de hidrogênio e 2 moléculas da coenzima A.
Formação de ATP no ciclo do ácido cítrico. 
O ciclo do ácido cítrico, por si só, não causa a liberação de grande quantidade de energia; uma molécula de ATP é formada em apenas uma das reações químicas – durante a transformação do ácido α-cetoglutárico em ácido succínico. 
Assim, para cada molécula de glicose metabolizada, duas moléculas de acetil-CoA passam através do ciclo do ácido cítrico, cada uma formando uma molécula de ATP, ou um total de duas moléculas de ATP formadas.
Função das desidrogenases e da nicotinamida adenina dinucleotídeo na indução da liberação de átomos de hidrogênio no ciclo do ácido cítrico.
Como já observado em vários pontos nesta discussão, os átomos de hidrogênio são liberados durante diferentes reações químicas do ciclo a partir do ácido cítrico – 4 átomos de hidrogênio durante a glicólise, 4 durante a formação de acetil-CoA a partir do ácido pirúvico e 16 no ciclo do ácido cítrico; assim, um total de 24 átomos de hidrogênio são liberados para cada molécula original de glicose. 
24H: glicolise, acetil-coa, acido piruvico, ciclo do acido citrico. 
No entanto, os átomos de hidrogênio não são simplesmente soltos no líquido intracelular. 
Em vez disso, eles são liberados de dois em dois, e, em cada caso, a liberação é catalisada por uma enzima proteína específica chamada desidrogenase. 
Desidrogenase: catalisa a liberação de H+, liberando de 2 em 2. 
Vinte dos 24 átomos de hidrogênio imediatamente se combinam com a nicotinamida adenina dinucleotídio (NAD+), um derivado da vitamina niacina (vitamina B3), de acordo com a seguinte reação:
20H + NAD+ = NADH
Essa reação não ocorrerá sem a intermediação da desidrogenase específica ou sem a disponibilidade de NAD+ para atuar como um carreador de hidrogênio. 
Tanto o íon hidrogênio livre quanto o hidrogênio ligado ao NAD+ entram, a seguir, em múltiplas reações químicas oxidativas que formam grandes quantidades de ATP. 
Os 4 átomos de hidrogênio restantes liberados durante a quebra da glicose – os 4 liberados durante o ciclo do ácido cítrico entre os estágios de ácido succínico e fumárico – combinam-se a uma desidrogenase específica, mas não são depois liberados para a NAD+. 
Em vez disso, eles passam diretamente de desidrogenase para o processo oxidativo.
4H combinam-se a uma desidrogenase específica e depois passam para o processo oxidativo. 
Função das descarboxilases causando liberação de dióxido de carbono. 
Referindo-se novamente às reações químicas do ciclo do ácido cítrico, bem como daqueles para a formação de acetil-CoA a partir do ácido pirúvico, descobrimos que existem três estágios em que o dióxido de carbono é liberado. 
Para causar a liberação de dióxido de carbono, outras enzimas proteicas específicas, chamadas descarboxilases, separam o dióxido de carbono de seu substrato. 
O dióxido de carbono é então dissolvido nos fluidos corporais e transportado para os pulmões, onde é eliminado do corpo pela expiração. 
Formação de grandes quantidades de ATP pela oxidação do hidrogênio | Processo de fosforilação oxidativa
Apesar de todas as complexidades da:
· Glicólise, 
· Ciclo do ácido cítrico, 
· Desidrogenação 
· Descarboxilação, 
Pequenas quantidades de ATP são formadas durante todos esses processos – apenas 2 moléculas de ATP na glicólise e outras 2 no ciclo do ácido cítrico para cada molécula de glicose metabolizada. 
Em vez disso, quase 90% do ATP total criado pelo metabolismo da glicose é formado durante oxidação dos átomos de hidrogênio que foram liberados em estágios iniciais de degradação da glicose. 
Na verdade, a principal função de todos esses estágios iniciais é fazer com que o hidrogênio da molécula de glicose fique disponível de maneira que possa ser oxidado.
Importante: H+ ficar disponível para ser oxidado e formar cerca de 90% do ATP totaldo organismo. 
A oxidação do hidrogênio é realizada, conforme ilustrado, por uma série de reações catalisadas enzimaticamente na mitocôndria. 
Essas reações de oxidação do hidrogênio: 
1. Separam cada átomo de hidrogênio em um íon hidrogênio e um elétron. (H em H+ / e-. 
2. Usam os elétrons eventualmente para combinar o oxigênio dissolvido dos fluidos com moléculas de água para formar íons hidroxila. (OH-). 
Em seguida, os íons hidrogênio e hidroxila se combinam entre si para formar água. 
H+ + OH- = H2O
Durante essa sequência de reações oxidativas, enormes quantidades de energia são liberadas para formar ATP. 
A formação de ATP dessa maneira é chamada de fosforilação oxidativa, que ocorre inteiramente na mitocôndria por um processo altamente especializado denominado mecanismo quimiosmótico.
Mecanismo quimiosmótico da mitocôndria para formar ATP na fosforilação oxidativa. 
Ionização do hidrogênio, cadeia de transporte de elétrons e formação de água. 
A primeira etapa da fosforilação oxidativa na mitocôndria é ionizar os átomos de hidrogênio que foram removidos dos substratos alimentares. 
Átomo H = e- / íon H+
Conforme descrito anteriormente, esses átomos de hidrogênio são removidos em pares: 
· Um imediatamente se torna um íon hidrogênio, H+.
· Outro combina com NAD+ para formar nicotinamida adenina dinucleotídio reduzida NADH). 
· (H + NAD+ = NADH)
O efeito inicial é liberar o outro átomo de hidrogênio da NADH para formar outro íon hidrogênio, H+. Esse processo também reconstitui a NAD+ que será reutilizada repetidamente.
Os elétrons que são removidos dos átomos de hidrogênio para fazer a ionização de hidrogênio entram imediatamente em uma cadeia de transporte de elétrons para aceptores de elétrons que é parte integrante da membrana interna pregueada (a crista mitocondrial) das mitocôndrias. 
Elétrons = entram em uma cadeia de transporte de elétrons com aceptores. 
Os aceptores de elétrons podem ser reduzidos ou oxidados de modo reversível, pela aceitação ou desistência de elétrons. 
Os membros importantes dessa cadeia de transporte de elétrons incluem flavoproteína (flavina mononucleotídio), várias proteínas de sulfeto de ferro, ubiquinona e citocromos B, C1, C, A e A3. 
Cada elétron é transportado de um desses aceptores para o próximo até que finalmente alcance o citocromo A3, que é chamado de citocromo oxidase porque é capaz de ceder 2 elétrons e, assim, reduzir o oxigênio elementar para formar oxigênio iônico, que então se combina com íons hidrogênio para formar água.
Na cadeia de transporte de e-: e- vai sendo transportado pelos na cadeia de elétrons por aceptores até o citocromo oxidase (A3) que cede 2e- e reduz o oxigênio elementar para o iônico que + H+ = H2O
Assim, a Figura 68.7 mostra o transporte de elétrons através da cadeia de elétrons e, em seguida, seu uso final pelo citocromo oxidase para formar moléculas de água. 
Durante o transporte desses elétrons através da cadeia de transporte de elétrons, a energia é liberada e usada para causar a síntese de ATP, como segue.
Cadeia de transporte de elétrons libera energia usada para bombear íons hidrogênio para a câmara externa da mitocôndria. 
À medida que os elétrons passam pela cadeia de transporte de elétron, grandes quantidades de energia são liberadas que bombeia H+ da matriz interna da mitocôndria para dentro da câmara externa. 
Essa energia é utilizada para bombear íons hidrogênio da matriz interna da mitocôndria para dentro da câmara externa entre as membranas mitocondriais interna e externa. 
Esse processo cria uma alta concentração de íons hidrogênio carregados positivamente nessa câmara; também cria um forte potencial elétrico negativo na matriz interna.
· Matriz interna: potencial elétrico negativo. 
· Matriz externa: potencial elétrico positivo (H+)
Formação de ATP. 
A próxima etapa na fosforilação oxidativa é converter ADP em ATP. 
Essa conversão ocorre em conjunto com uma grande molécula de proteína que se sobressai completamente através da membrana mitocondrial interna e se projeta com uma cabeça em forma de botão para o interior da matriz mitocondrial. 
Essa molécula é uma enzima ATPase. Essa enzima é chamada ATP sintetase.
A alta concentração de íons hidrogênio carregados positivamente na câmara externa e a grande diferença de potencial elétrico através da membrana interna fazem com que os íons hidrogênio flutuem para a matriz mitocondrial interna através da própria substância da molécula de ATPase. 
H+ da matriz externa positiva passa para a matriz interna negativa devido a grande diferença de potencial elétrico através da molécula de ATPase. 
Ao fazer isso, a energia derivada desse fluxo de íons hidrogênio é usada pela ATPase para converter ADP em ATP combinando ADP a um radical fosfato iônico livre (Pi), adicionando, assim, outra ligação fosfato de alta energia à molécula.
Fluxo de íons = energia para converter ADP para ATP (ADP + Pi = ATP). 
A etapa final no processo é a transferência do ATP do interior da mitocôndria de volta ao citoplasma da célula. 
Essa etapa ocorre por difusão facilitada para fora, através da membrana interna e, em seguida, por difusão simples através da membrana mitocondrial externa permeável. 
Por sua vez, o ADP é continuamente transferido em outra direção para a sua conversão contínua em ATP. 
Para cada dois elétrons que passam por toda a cadeia de transporte de elétrons (representando a ionização de dois átomos de hidrogênio), até três moléculas de ATP são sintetizadas.
	Objetivo 2: Diferenciar os tipos de diabetes e seus tratamentos. 
Diabetes tipo 1: 
Deficiência de produção de insulina pelas células beta do pâncreas
Lesões das células beta do pâncreas ou doenças que prejudiquem a produção de insulina podem levar ao diabetes tipo 1. 
As infecções virais ou doenças autoimunes podem estar envolvidas na destruição das células beta em muitos pacientes portadores de diabetes tipo 1, embora a hereditariedade também desempenhe um papel importante na determinação da suscetibilidade das células beta à sua destruição, em consequência dessas agressões. 
Em alguns casos, as pessoas podem ter uma tendência hereditária para a degeneração das células beta, mesmo sem apresentar infecções virais ou doenças autoimunes.
O início usual do diabetes tipo 1 ocorre por volta dos 14 anos nos EUA, e por isso é frequentemente chamado de diabetes melito infantojuvenil. 
No entanto, o diabetes tipo 1 pode ocorrer em qualquer idade, incluindo a idade adulta, após a manifestação de distúrbios que levam à destruição das células beta pancreáticas. 
O diabetes tipo 1 pode se desenvolver abruptamente, ao longo de um período de alguns dias ou semanas, com três sequelas principais: 
1. Aumento dos níveis de glicose sanguínea. 
2. Aumento da utilização dos lipídios como fonte de energia e para a formação de colesterol pelo fígado. 
3. Depleção das proteínas do organismo. 
Aproximadamente 5 a 10% das pessoas com diabetes melito apresentam o tipo 1 da doença.
A concentração de glicose sanguínea atinge níveis elevados no diabetes melito. 
A ausência de insulina reduz a eficiência da utilização periférica de glicose e aumenta a produção de glicose, elevando a glicose plasmática para cerca de 300 a 1.200 mg/100 mℓ. 
O aumento da glicose plasmática, então, apresenta vários efeitos adversos por todo o corpo.
O aumento da glicose sanguínea provoca perda de glicose na urina. = glicosúria 
Os altos níveis de glicose no sangue fazem com que mais glicose chegue aos túbulos renais em quantidades maiores do que aquela que pode ser reabsorvida, e o excesso de glicose é eliminado na urina.
Isso ocorre, normalmente, quando a concentração de glicose sanguínea fica acima de cerca de 200 mg/100 mℓ, o nível que é chamado de “limiar” sanguíneo para o aparecimento de glicose na urina. 
Glicosúria: níveis de glicose sanguínea maiores que o limiar sanguíneo de 200mg/100ml e não consegue haver a reabsorção da glicose e ela é eliminada na urina. 
Quando o nível de glicose sanguínea atinge entre300 e 500 mg/100 mℓ – valores comuns em pessoas com diabetes grave não tratado – 100 ou mais gramas de glicose podem ser perdidos na urina a cada dia.
O aumento da glicose sanguínea causa desidratação. 
Níveis de glicose sanguínea extremamente altos (chegando, às vezes, até 8 a 10 vezes do seu valor normal em diabetes grave não tratado) podem causar uma grave desidratação celular em todo o corpo. 
Essa desidratação ocorre, em parte, porque a glicose não se difunde facilmente através dos poros das membranas celulares, e o aumento da pressão osmótica nos líquidos extracelulares causa transferência osmótica de água para fora das células.
Muita glicose extracelular (+concentrada) = aumento da pressão osmótica nos líquidos extracelulares > água vai para fora das células. 
Além do efeito direto de desidratação celular devido ao excesso de glicose, a perda de glicose na urina causa: 
Diurese osmótica: O efeito osmótico da glicose nos túbulos renais reduz muito a reabsorção tubular de líquidos. 
A água se mantém nos túbulos pois é o maior onde há maior concentração de soluto (-reabsorção) (efeito osmótico da glicose) 
= Poliúria + Polidipsia. 
Poliúria: muita urina
Polidipsia: sede 
O efeito geral é a perda maciça de líquido na urina, ocasionando desidratação do líquido extracelular, que, por sua vez, causa desidratação compensatória do líquido intracelular. 
Por isso, a poliúria (excreção excessiva de urina), as desidratações intra e extracelular e o aumento da sede (polidipsia) são sintomas clássicos do diabetes.
Tratamento do diabetes tipo 1. 
O tratamento eficaz do diabetes melito tipo 1 requer a administração de uma quantidade suficiente de insulina para que o paciente tenha o metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas o mais normal possível. 
A insulina está disponível em várias formas. 
A insulina chamada de “regular” tem uma duração de ação de 3 a 8 horas, enquanto outras formas de insulina (precipitada com zinco ou com vários derivados de proteínas) são absorvidas lentamente a partir do local da injeção e, portanto, têm efeitos que duram de 10 a 48 horas. 
Normalmente, um paciente com diabetes tipo 1 grave recebe uma dose única de uma insulina de longa duração por dia para aumentar o metabolismo geral dos carboidratos ao longo do dia.
Quantidades adicionais de insulina regular são então administradas durante o dia quando o nível de glicose sanguínea tende a subir muito, como na hora das refeições. Assim, cada paciente é tratado de forma individualizada.
No passado, a insulina utilizada para o tratamento era derivada do pâncreas de animais. 
No entanto, a insulina humana produzida pelo processo de DNA recombinante tornou-se mais amplamente utilizada, pois alguns pacientes desenvolveram imunidade e sensibilidade à insulina animal, limitando sua eficácia.
Diabetes tipo 2: resistência aos efeitos metabólicos da insulina. 
O diabetes tipo 2 é muito mais comum do que o diabetes tipo 1, sendo responsável por cerca de 90 a 95% de todos os casos de diabetes melito. 
Na maioria dos casos, ocorre o aparecimento de diabetes tipo 2 depois dos 30 anos, geralmente entre 50 e 60 anos, e a evolução da doença é gradual. 
Portanto, essa síndrome é frequentemente descrita como diabetes do adulto. 
Nos últimos anos, no entanto, tem havido um aumento constante no número de indivíduos mais jovens, alguns mais jovens do que 20 anos, com diabetes tipo 2. 
Essa tendência parece estar relacionada principalmente ao aumento da prevalência de obesidade, o fator de risco mais importante para o diabetes tipo 2 em crianças, assim como em adultos.
A obesidade, a resistência à insulina e a “síndrome metabólica” geralmente precedem o desenvolvimento do diabetes tipo 2. 
O diabetes tipo 2, em contraste com o diabetes tipo 1, está associado ao aumento da concentração plasmática de insulina. 
A Hiperinsulinemia da diabetes tipo 2
A hiperinsulinemia ocorre como uma resposta compensatória das células beta do pâncreas à resistência à insulina, uma sensibilidade diminuída dos tecidos-alvo aos efeitos metabólicos da insulina. 
A diminuição da sensibilidade à insulina prejudica a utilização e o armazenamento de carboidratos, aumentando o nível da glicose sanguínea e estimulando o aumento compensatório da secreção de insulina.
O desenvolvimento da resistência à insulina e do metabolismo alterado da glicose é geralmente um processo gradual, começando com excesso de ganho de peso e obesidade. 
Alguns estudos sugerem que indivíduos obesos têm menos receptores de insulina, especialmente no músculo esquelético, no fígado e no tecido adiposo. 
No entanto, a maior parte da resistência à insulina parece ser causada por anormalidades nas vias de sinalização que ligam a ativação do receptor a diversos efeitos celulares.
2 Vias: menos receptores de insulina (pessoas obesas) ou anormalidades nas vias de sinalização. 
As alterações da sinalização da insulina podem estar intimamente relacionadas aos efeitos tóxicos do acúmulo de lipídios nos tecidos, como músculo esquelético e fígado, como resultado do ganho de peso excessivo.
A resistência insulínica faz parte de uma cascata de distúrbios que frequentemente é chamada de “síndrome metabólica” (efeitos tóxicos do acúmulo de lipídios do organismo). 
Algumas das características da síndrome metabólica incluem 
1. Obesidade, especialmente acúmulo de gordura abdominal; 
2. Resistência à insulina.
3. Hiperglicemia em jejum.
4. Anormalidades lipídicas, tais como aumento dos triglicerídios no sangue e diminuição da lipoproteína de alta densidade; 
5. Hipertensão. 
Todas as características da síndrome metabólica estão intimamente relacionadas ao acúmulo em excesso de tecido adiposo na cavidade abdominal ao redor das vísceras.
Outros fatores que podem causar resistência à insulina e diabetes tipo 2. 
Embora a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 esteja acima do peso ou apresente um acúmulo substancial de gordura visceral, a resistência à insulina grave e o diabetes tipo 2 também podem ocorrer como resultado de outras condições genéticas ou adquiridas que prejudicam a sinalização da insulina nos tecidos periféricos.
A síndrome do ovário policístico (SOP), por exemplo, está associada ao aumento marcante na produção de androgênios ovarianos e à resistência à insulina. 
É um dos distúrbios endócrinos mais comuns em mulheres, afetando aproximadamente 6% de todas as mulheres durante sua vida reprodutiva. 
Embora a patogênese da SOP permaneça incerta, a resistência à insulina e a hiperinsulinemia são encontradas em aproximadamente 80% das mulheres afetadas. 
As consequências a longo prazo incluem aumento do risco de diabetes melito, aumento da concentração lipídica no sangue e doenças cardiovasculares.
A formação excessiva de glicocorticoides (síndrome de Cushing) ou de hormônio de crescimento (acromegalia) também diminui a sensibilidade de vários tecidos aos efeitos metabólicos da insulina e pode levar ao desenvolvimento de diabetes melito. 
As causas genéticas da obesidade e da resistência insulínica, se forem bastante graves, também podem levar ao diabetes tipo 2, assim como a muitas outras características da síndrome metabólica, incluindo a doença cardiovascular.
Desenvolvimento de diabetes tipo 2 na vigência de resistência insulínica prolongada. 
Nos casos de resistência insulínica prolongada e grave, até mesmo os níveis aumentados de insulina não são suficientes para manter a regulação normal da glicose. 
Como consequência, encontra-se uma hiperglicemia moderada após a ingestão de carboidratos, nos estágios iniciais da doença.
Nos estágios mais avançados do diabetes tipo 2, as células beta pancreáticas tornam-se “exauridas” ou lesadas, e são incapazes de produzir insulina suficiente para impedir a hiperglicemia mais grave, especialmente depois que a pessoa ingere uma refeição rica em carboidratos.
O diabetes melito clinicamente significativo pode não se desenvolver em algumas pessoas obesas, embora tenham marcada resistência à insulina e aumentos superioresao normal da glicose sanguínea após uma refeição; aparentemente, nessas pessoas, o pâncreas produz insulina suficiente para prevenir anormalidades graves do metabolismo da glicose. 
Em outras pessoas obesas, no entanto, o pâncreas gradualmente fica exaurido de secretar grandes quantidades de insulina ou fica danificado por fatores associados ao acúmulo de lipídios no pâncreas, e ocorre o diabetes melito. 
Alguns estudos sugerem que fatores genéticos desempenham papel importante na determinação da capacidade do pâncreas de um indivíduo de manter a alta produção de insulina ao longo de muitos anos, necessária para evitar as anormalidades graves do metabolismo da glicose no diabetes tipo 2.
Tratamentos de diabetes
Tratamento do diabetes tipo 2 por meio de modificações no estilo de vida, aumento da sensibilidade à insulina e aumento da secreção de insulina. 
Em muitos casos, o diabetes tipo 2 pode ser tratado de forma eficaz, pelo menos nos estágios iniciais, com modificações no estilo de vida, como: aumento da atividade física, restrição calórica e redução de peso, sem que seja necessária a administração exógena de insulina. 
Fármacos que aumentam a sensibilidade à insulina, tais como as tiazolidinedionas, fármacos que suprimem a produção de glicose no fígado, como a metformina, ou fármacos que provocam a liberação adicional da insulina pelo pâncreas, tais como as sulfonilureias, também podem ser utilizados.
Fármacos (3): aumentam a sensibilidade à insulina, suprimem a produção de glicose no fígado (hiperinsulinemia) ou liberação adicional da insulina pelo pâncreas. 
No entanto, nos estágios mais avançados do diabetes tipo 2, a administração de insulina é, geralmente, necessária para controlar a glicemia.
Foram desenvolvidos fármacos que simulam as ações da incretina GLP-1 para o tratamento do diabetes tipo 2. 
Fármacos: simulam as ações da incretina GLP-1 que aumenta a secreção da insulina. 
Esses medicamentos aumentam a secreção de insulina e se destinam a ser utilizados em conjunto com outros medicamentos antidiabéticos. 
Outra abordagem terapêutica consiste em inibir a enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que inativa GLP-1 e GIP. 
Ao bloquear as ações de DPP-4, os efeitos das incretinas GLP-1 e GIP podem ser prolongados, conduzindo a uma elevação da secreção de insulina e a um melhor controle dos níveis de glicose sanguínea.
Fármaco: inibe a enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) impedindo a inativação do GLP-1 e GIP (dpp-4 inativa o glp-1 e gip) e mantendo seus efeitos mais prolongados e conduz uma elevação da secreção de insulina. 
Tratamento do diabetes tipo 2 por meio da inibição do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT 2). 
Aproximadamente 90% da glicose filtrada pelos capilares glomerulares renais são reabsorvidos dos túbulos proximais pelo cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2). 
Diversos medicamentos, chamados de gliflozinas, foram desenvolvidos para o tratamento do diabetes tipo 2, inibindo SGLT2. 
Esses inibidores de SGLT2 reduzem significativamente a reabsorção renal de glicose, causando grandes quantidades de glicose a serem excretadas na urina, reduzindo, assim, a concentração de glicose sanguínea. 
Medicamentos inibidores de SGLT2 (cotransportador de sódio-glicose 2 lá nos túbulos proximais que permite a reabsorção): Reduz significativamente a reabsorção renal de glicose, excretando grande quantidade de glicose.
Efeito negativo: diurese acentuada.
Os inibidores de SGLT2 são frequentemente usados em combinação com outros fármacos que aumentam a sensibilidade à insulina ou que estimulam a secreção de insulina. 
Ensaios clínicos têm mostrado que eles fornecem proteção contra doenças cardiovasculares e renais em pacientes com diabetes.
Além de aumentarem a excreção de glicose, os inibidores de SGLT2 também causam uma diurese acentuada devido ao efeito osmótico da glicose remanescente nos túbulos renais. 
A diurese pode ser benéfica por causar pequenas reduções na pressão sanguínea em pacientes com diabetes tipo 2, que costumam sofrer de hipertensão, mas também pode aumentar o risco de desidratação e de hipotensão em pacientes que já estão tomando outros diuréticos e medicações anti-hipertensivas.
Tratamento cirúrgico do diabetes tipo 2. 
Em muitas pessoas que sofrem de obesidade grave e diabetes tipo 2, regimes de tratamento focados em dieta, exercícios e farmacoterapia não produzem reduções adequadas na adiposidade e glicose no sangue. 
Nesses casos, vários procedimentos de cirurgias bariátricas podem ser utilizados para reduzir a massa de gordura e alcançar o controle da glicemia. 
Os dois procedimentos mais utilizados, o bypass gástrico e a gastrectomia vertical, são frequentemente chamados de “cirurgia metabólica”, pois muitos pacientes que se submetem a essas operações experimentam a remissão completa do diabetes e não precisam mais de medicamentos antidiabéticos. 
Melhoras nos níveis de glicose sanguínea, lipídios e pressão arterial costumam ocorrer dentro de alguns dias ou semanas após a cirurgia, sugerindo que os mecanismos para esses benefícios cardiovasculares e metabólicos podem se estender além da perda de peso e redução da adiposidade. 
No entanto, fatores fisiológicos que contribuem para os efeitos metabólicos favoráveis desses procedimentos cirúrgicos ainda não são claros.
	Objetivo 3: Compreender os exames para diagnóstico da diabetes. 
Glicose urinária. 
Exames simples ou testes laboratoriais quantitativos mais complicados podem ser usados para determinar a quantidade de glicose eliminada na urina. 
Em geral, uma pessoa não diabética elimina quantidades indetectáveis de glicose, enquanto uma pessoa com diabetes elimina glicose em quantidades variáveis, de pequenas a grandes, segundo a gravidade da doença e a ingestão de carboidratos.
Concentrações de glicose sanguínea no jejum e níveis de insulina. 
A concentração de glicose no sangue em jejum no início da manhã é normalmente de 80 a 90 mg/100 mℓ, e 115 mg/100 mℓ é considerado o limite superior da normalidade. 
· Normal: 80 a 90mg/100 ml
· Alterado: 115 mg/100ml
O nível de glicose sanguínea em jejum acima desse valor geralmente indica diabetes melito ou pelo menos uma acentuada resistência à insulina e pré-diabetes.
Em pessoas portadoras de diabetes tipo 1, os níveis de insulina no plasma são muito baixos ou indetectáveis durante o jejum e mesmo após uma refeição. 
Tipo 1 = não produz
Em pessoas com diabetes tipo 2, a concentração de insulina plasmática pode ser várias vezes mais alta do que o normal e, geralmente, aumenta em maior grau após a ingestão de uma carga padrão de glicose, durante o teste de tolerância à glicose. 
Hemoglobina glicada.
Quando os níveis de glicose sanguínea ficam elevados por períodos prolongados, a glicose se liga à hemoglobina nas hemácias para formar a hemoglobina glicada, frequentemente chamada de hemoglobina A1c (HbA1c). 
Maior hiperglicemia ocorre, mais glicose se liga à hemoglobina, e, uma vez que a hemoglobina é glicada, ela permanece assim por toda a vida da célula. 
+Hiperglicemia = glicose + hemoglobina (hemoglobina glicada A1C)
Portanto, o acúmulo de HbA1c em uma hemácia reflete a concentração média de glicose à qual célula foi exposta durante seu ciclo de vida. 
Como a vida útil média das hemácias é de cerca de 120 dias, e as células têm uma expectativa de vida variável, o teste HbA1c é usado principalmente para avaliar as concentrações médias de glicose sanguínea considerando os 3 meses anteriores e pode fornecer um teste diagnóstico para diabetes melito ou um teste de avaliação do controle glicêmico em pessoas com diabetes.
Teste de tolerância à glicose. (nível de concentração da glicose sanguínea)
Conforme demonstrado pela curva inferior na figura, chamada de “curva de tolerância à glicose”, quando uma pessoa normal, em jejum, ingere 1 grama de glicose por quilograma de peso corporal, o nível de glicose sanguínea aumenta de cerca de 90 mg/100 mℓ para 120 a 140 mg/100 mℓ, e volta para o nível abaixo do normal em cercade 2 horas.
1 grama de glicose por kg = glicose no sangue aumenta de 90mg/100ml para 120 até 140mg/100ml e volta ao normal em 2h
Em uma pessoa portadora de diabetes, a concentração de glicose sanguínea em jejum está quase sempre acima de 115 mg/100 mℓ e frequentemente está acima de 140 mg/100 mℓ. 
Além disso, os resultados do teste de tolerância à glicose estão, quase sempre, anormais. 
Após a ingestão de glicose, essas pessoas apresentam uma elevação muito acima da prevista para o seu nível de glicose sanguínea, conforme demonstrado na curva superior, e o nível de glicose volta ao seu valor de controle somente após 4 a 6 horas; além disso, não chega a cair abaixo do nível de controle.
· No jejum: já está aumentado, acima de 140mg/100ml (o valor da glicose de uma pessoa diabética em jejum é o mesmo de uma pessoa normal após ingestão)
· Ingestão: se eleva muito mais e só volta ao normal de 4 a 6 horas. 
· Sem diabete: 2h
· Diabética: 4 a 6 horas
A queda lenta dessa curva e sua incapacidade de cair abaixo do nível de controle demonstra que 
· O aumento normal na secreção de insulina após a ingestão de glicose não ocorre
· A pessoa apresenta uma redução da sensibilidade à insulina. 
O diagnóstico de diabetes melito, geralmente, pode ser estabelecido com base em uma curva como essa, e os tipos 1 e 2 do diabetes podem ser distinguidos um do outro por dosagens de insulina plasmática. 
Dosagem de Insulina plasmática
· Baixa ou indetectável: TIPO 1
· Aumentada: TIPO 2
Saber se tem diabete: teste de tolerância à glicose. 
Qual diabete: dosagem de insulina plasmática
	Objetivo 4: Entender a cetoacidose diabética. 
Cetoacidose diabética é uma complicação metabólica aguda do diabetes caracterizada por hiperglicemia, hipercetonemia e acidose metabólica. 
A hiperglicemia causa diurese osmótica com perda significativa de líquidos e eletrólitos. 
Ocorre principalmente no diabetes mellitus tipo 1. 
Causa náuseas, vômitos e dor abdominal e pode evoluir para edema cerebral, coma e morte. 
O tratamento envolve expansão de volume, reposição de insulina e prevenção de hipopotassemia.
(Ver também Diabetes mellitus e Complicações do diabetes mellitus.)
A cetoacidose diabética é mais comum nos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e ocorre quando as concentrações de insulina são insuficientes para suprir as necessidades metabólicas básicas do organismo. 
É a primeira manifestação de diabetes mellitus tipo 1 em uma minoria dos pacientes. 
A deficiência de insulina pode ser absoluta (p. ex., durante lapsos de administração de insulina exógena) ou relativa (p. ex., quando as doses usuais de insulina não suprem as necessidades metabólicas durante estresse fisiológico).
Estresses fisiológicos comuns que podem desencadear a cetoacidose diabética incluem:
· Infecção aguda (particularmente pneumonia e infecções do trato urinário )
· Infarto do miocárdio
· Acidente vascular encefálico
· Pancreatite
· Gestação
· Trauma
· Alguns fármacos implicados como causa de cetoacidose diabética são
· Corticoides
· Diuréticos tiazídicos
· Simpaticomiméticos
· Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2)
A cetoacidose diabética é menos comum no diabetes mellitus tipo 2, mas pode ocorrer em situações de estresse fisiológico excepcional. 
O diabetes tipo 2 propenso à cetose é uma variante do diabetes tipo 2, que às vezes ocorre em pacientes obesos, geralmente de descendência africana (inclusive afro-americanos ou afro-caribenhos). 
Os diabéticos com propensão à cetose (também conhecida como diabetes Flatbush) podem apresentar comprometimento significativo da função das células beta das ilhotas pancreáticas com hiperglicemia e, portanto, têm maior probabilidade de cetoacidose diabética. 
Os inibidores de SGLT-2 foram implicados na causa da cetoacidose diabética no diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2. 
Em gestantes e pacientes que tomam inibidores de SGLT2, a cetoacidose diabética pode ocorrer em níveis séricos mais baixos de glicose do que em outras causas de cetoacidose diabética.
 
Fisiopatologia da cetoacidose diabética
A deficiência de insulina faz com que o organismo metabolize triglicerídios e aminoácidos em vez de glicose para produzir energia. 
As concentrações plasmáticas de glicerol e ácidos graxos livres se elevam em decorrência da lipólise não controlada, assim como a alanina do catabolismo muscular. 
Sem insulina = ao invés de usar a glicose o organismo metaboliza triglicerídeos e aminoácidos = ocorre uma alta lipólise e gera muito glicerol e ácido graxos livres. 
Glicerol e alanina fornecem substrato para a gliconeogênese hepática, a qual é estimulada pelo excesso de glucagon que acompanha a insuficiência de insulina.
O glucagon também estimula a conversão mitocondrial de ácidos graxos livres em cetonas. 
Insuficiência de insulina = excesso de glucagon = conversão de ácido graxo livre em cetona.
A insulina normalmente bloqueia a cetogênese pela inibição do transporte de derivados de ácidos graxos livres na matriz mitocondrial, mas a cetogênese prossegue na ausência de insulina. 
Os principais cetoácidos produzidos, os ácidos acetoacético e beta-hidroxibutírico, são ácidos orgânicos fortes que causam acidose metabólica. 
A acetona derivada do ácido acetoacético acumula-se no sangue e é eliminada lentamente pela respiração.
A hiperglicemia causada pela deficiência de insulina causa diurese osmótica que provoca perda significativa de água e eletrólitos na urina. 
A excreção urinária de cetonas causa necessariamente perdas adicionais de sódio e potássio. 
O sódio sérico pode cair em razão da natriurese ou aumentar em virtude da excreção de grandes volumes de água livre. Ocorre também perda de potássio em grandes quantidades, algumas vezes > 300 mEq/24 h (> 300 mmol/24 h). 
Apesar do deficit significativo de potássio corporal total, inicialmente o potássio sérico inicial está normal ou elevado, devido à migração extracelular do potássio em resposta à acidose. 
As concentrações de potássio geralmente caem mais durante o tratamento, à medida que o tratamento com insulina leva o potássio para o interior das células. 
Se o potássio sérico não for monitorado e reposto quando necessário, pode ocorrer hipopotassemia potencialmente fatal.
pH arterial
Cetonas séricas
Cálculo do hiato aniônico
Acidose metabólica. 
A acidose metabólica no diabetes tem duas origens potenciais: o metabolismo anaeróbio e a produção de corpos cetônicos. 
A causa primária da acidose metabólica em diabéticos tipo 1 está na produção hepática de corpos cetônicos. 
Os acientes com cetoacidose diabética (DKA) apresentam sinais de acidose metabólica, como aumento da ventilação, acidificação da urina e hipercalemia (p. 648). 
Os tecidos também podem apresentar elevação da glicólise anaeróbia (o que aumenta a síntese de lactato) se a pressão arterial reduzir o fluxo de perfusão de sangue tecidual e, consequentemente, promover a inadequada oferta de oxigênio às células. 
O lactato deixa as células e entra no sangue, contribuindo para o estado de acidose metabólica. 
Se não for tratada, a combinação de cetoacidose e hipóxia devido ao colapso circulatório pode causar coma e até mesmo morte. 
O tratamento para o paciente com cetoacidose diabética é a reposição de insulina, acompanhada por terapia líquida e eletrolítica para repor a perda de volume e de íons. 
	Objetivo 5: Conhecer a influência de uma dieta balanceada, orientação nutricional e atividade glicídica na diabetes.