MARC 10 - Hepatoesplenomegalia

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MARC – 10: ‘’O fim da picada’’ 				 6º Período
Hepatoesplenomegalia
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Causas da Hepatoesplenomegalia
As causas de hepatoesplenomegalia podem ser de etiologia sistêmica ou localizada no fígado. A hepatoesplenomegalia dolorosa incluem hepatite aguda, como hepatite viral ou doença hepática induzida por drogas, incluindo hepatite alcoólica, distúrbios de fluxo venoso prejudicado por exemplo, síndrome de Budd-Chiari, insuficiência cardíaca do lado direito podem cursar com hepatomegalia e dor. As causas de hepatoesplenomegalia não dolorosa incluem doenças hepáticas crônica, incluindo cirrose hepática, Trombose das veias porta, hepática ou esplênica, doenças colestáticas (EX: Colangite biliar primária ou colangite esclerosante primária), distúrbios de armazenamento (EX: Lipídios, glicogênio) e distúrbios infiltrativos (por exemplo, amiloidose hepática).
Anemias hemolíticas agudas e crônicas, doença falciforme, leucemias agudas e crônicas, linfomas, Mieloma múltiplo e suas variantes, entre outras, são algumas causas sistêmicas que podem cursar com hepatoesplenomegalia de causa não hepática.
· Avaliação de Paciente com Hepatoesplenomegalia: Para pacientes com hepatomegalia, a avaliação inicial inclui a obtenção de um histórico para identificar sintomas sugestivos de doença sistêmica subjacente e fatores de risco para doença hepática, realização de um exame físico para procurar pistas sobre a etiologia e estigmas de doença hepática. Os exames complementares incluem perfil enzimático hepático, como AST, ALT, GGT e fosfatase alcalina, para ajudar na diferenciação de doença intra-hepática para doenças colestáticas. Importante solicitar testes de função hepática, como tempo de coagulação, proteínas totais e bilirrubina sérica. A ultrassom Doppler é um excelente exame de imagem para avaliação hepática.
O encontro desse "panorama histopatológico" (Fibrose em Ponte + Nódulos) tem o poder de confirmar o diagnóstico de cirrose hepática (Logo, método "padrão-ouro" = Biópsia). Mas é válido ressaltar que, apesar de ser o exame "padrão-ouro", na maioria das vezes a biópsia não é necessária para o DIAGNÓSTICO de cirrose, bastando uma análise conjunta do quadro clínico, laboratorial e radiológico. A biópsia seria reservada aos casos de dúvida diagnóstica persistente, assim como em situações específicas, por exemplo: no acompanhamento das hepatites virais crônicas, para avaliar a indicação de tratamento em alguns pacientes, e estimar o prognóstico. O fígado com cirrose em estágio avançado também é diferente , à macroscopia, do fígado normal (Notar um aspecto macro ou micronodular na superfície do órgão). O tamanho do fígado depende do grau de cirrose: nos casos mais avançados, a tendência é sua redução e atrofia como um todo. Por outro lado, um dado semiológico patognomônico de cirrose é o encontro de redução do lobo hepático direito (< 7 cm) à hepatimetria de percussão, associado a um lobo esquerdo aumentado, palpável abaixo do gradil costal, de superfície nodular e consistência endurecida.
Leishmaniose visceral
A LV (Também conhecida como kalazar, um termo indiano que significa “febre negra”) é causada pelo complexo Leishmania donovani, que inclui a L. donovani e a Leishmania infantum (A última designada Leishmania chagasi no Novo Mundo); essas espécies são responsáveis pela transmissão antroponótica e zoonótica, respectivamente.
A LV mediterrânea, uma doença endêmica há muito estabelecida devido à L. infantum, possui um amplo reservatório canino e foi observada primariamente em bebês antes do advento do vírus do HIV. Na Europa mediterrânea, 70% dos casos de LV em adultos estão associados à infecção por HIV. A combinação é fatal devido ao impacto combinado das duas infecções sobre o sistema imune. Os usuários de drogas IV apresentam maior risco. Outras formas de imunossupressão (EX: Aquela associada ao transplante de órgãos) também causam predisposição à LV. Nas Américas, a doença é causada pela L. infantum e é endêmica desde o México até a Argentina, porém 90% dos casos do Novo Mundo são registrados no nordeste do Brasil.
Fisiopatologia: A infecção é adquirida quando uma fêmea de flebotomíneo inocula promastigotas em uma área exposta da pele, que pode formar um nódulo cutâneo, úlcera ou não ter nada (Maioria dos casos). Os parasitas se convertem em promastigotas e se multiplicam no interior de fagócitos mononucleares e se disseminam através dos vasos linfáticos e do sistema vascular para outros fagócitos ao longo de todo o sistema reticuloendotelial. A maioria das infecções serão assintomáticas e autolimitadas, e a menor parte evolui para a leishmaniose visceral clássica (ou calazar).
Alguns estudos acreditam que esta susceptibilidade é por uma associação genética entre a leishmania e o gene SLC11A1 (regula a atividade do macrófago); assim como o polimorfismo da IL-4. Sendo que o tipo de resposta imune montada contra o patógeno determina as consequências da infecção: Resposta Th1 consegue conter o processo infeccioso de forma mais adequada, pois eles ativam os macrófagos através de citocinas como IL-12, IFN-gama e TNF-alfa, levando a destruição das formas amastigotas intracelulares. Entretanto, pacientes que secretam IL-10 tem uma resposta Th1 frustrada, evoluindo com uma multiplicação desenfreada do parasita, compondo o quadro clínico no calazar.
O parasita parece ter diversos mecanismos adaptativos para impedir o combate efetivo do organismo do hospedeiro contra ele. A Leishmania reduz a ativação das células T CD4+, reduzindo a reação inflamatória contra a infecção. Além disso, para serem capazes de sobreviverem e se reproduzirem dentro dos macrófagos, as amastigotas impedem a produção de superóxido por parte do macrófago, bem como reduz a produção do óxido nítrico, importantes mecanismos de exposição à radicais livres para combate a microorganismos invasores.
Imunopatogênese: A maioria dos indivíduos infectados por L. donovani ou L. infantum monta uma resposta imune de sucesso e controla a infecção, não chegando a desenvolver a doença sintomática. Em 48 horas após a injeção intradérmica de promastigotos mortos, esses indivíduos apresentam hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) aos antígenos da leishmânia no teste cutâneo da leshmanina (ou teste cutâneo de Montenegro).
O desenvolvimento da resistência adquirida à infecção leishmaniótica é controlado pela produção de interleucina (IL)-12 pelas células apresentadoras de antígeno e a secreção posterior de γ- interferona (IFN), fator de necrose tumoral (TNF) α e outras citocinas pró-inflamatórias pela subpopulação de linfócitos T auxiliares 1 (TH1). A resposta imune em pacientes com LV ativa em desenvolvimento é complexa; além da produção aumentada de várias citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, os pacientes com doença ativa apresentam níveis fortemente elevados de IL-10 no soro, bem como expressão aumentada do mRNA de IL-10 nas lesões teciduais.
Um papel direto para a IL-10 na patologia da LV em humanos é apoiado por estudos demonstrando que o bloqueio da IL-10 pode aumentar as respostas de IFN-γ no sangue total de pacientes com LV. A principal função promotora de doença de IL-10 na LV pode ser condicionar os macrófagos hospedeiros a melhores condições de sobrevivência e crescimento para os parasitas. A IL-10 pode fazer os macrófagos não responderem aos sinais de ativação e inibirem a morte das amastigotas pela diminuição da produção de TNF-α e óxido nítrico.
As múltiplas funções apresentadoras de antígeno das células dendríticas e macrófagos também são suprimidas pela IL-10. Pacientes sob essa supressão não apresentam testes cutâneos positivos de leishmanina e suas células mononucleares do sangue periférico também não respondem aos antígenos leishmanióticos in vitro. Os órgãos do sistema reticuloendotelial são predominantemente afetados, com grande aumento do baço, do fígado e dos linfonodos em algumas regiões. As tonsilas e a submucosa intestinal também se encontram bastante infiltradas por parasitas. A lesão da medula óssea leva àpancitopenia.
Manifestações Clínicas: No subcontinente indiano e no chifre da África, indivíduos de todas as idades são afetados pela LV. Nas áreas endêmicas das Américas e na bacia do Mediterrâneo, bebês e crianças imunocompetentes, assim como adultos imunodeficientes, são especialmente afetados. A apresentação mais comum da LV é um aparecimento abrupto de febre moderada a alta associada a calafrios. A febre pode continuar por várias semanas com intensidade decrescente, e o paciente poderá ficar afebril por um curto período antes de um novo episódio de febre. O baço poderá estar palpável por volta da segunda semana da doença e, dependendo de sua duração, poderá ficar bastante aumentado.
A hepatomegalia (Geralmente de grau moderado) aparece em seguida. A linfadenopatia é comum na maioria das regiões endêmicas do mundo exceto no subcontinente indiano, onde é rara. Os pacientes perdem peso e se sentem fracos, e a pele desenvolve gradualmente manchas escuras devido à hiperpigmentação, mais facilmente observadas em indivíduos de pele morena.
Na doença avançada, a hipoalbuminemia pode se manifestar como edema podálico e ascite. A anemia aparece precocemente e pode se tornar grave o suficiente para levar à insuficiência cardíaca congestiva. Episódios de epistaxe, hemorragias da retina e hemorragia digestiva estão associados à trombocitopenia. Infecções secundárias como sarampo, pneumonia, tuberculose, disenteria bacilar ou ameboide e gastrenterite são eventos comuns. Herpes-zóster, varíola, bolhas na pele e escabiose também podem ocorrer. Quando não tratada, a doença é fatal para a maioria dos pacientes, incluindo 100% daqueles também infectados pelo HIV.
A leucopenia e a anemia ocorrem precocemente e são seguidas pela trombocitopenia. Observa-se uma marcante elevação policlonal das imunoglobulinas séricas. Os níveis séricos de aminotransferases estão elevados em uma proporção significativa de pacientes, e os níveis de bilirrubina sérica se encontram ocasionalmente aumentados. A disfunção renal é rara.
Diagnóstico: Faz-se uma suspeita diagnóstica presuntiva com base na clínica do paciente, sendo mais difícil na fase inicial e em pacientes com AIDS, que apresentam quadro clínico atípico. Ou seja, pensar sempre em calazar se: Febre associada a esplenomegalia. A confirmação é feita pela presença dos amastigotas em tecidos ou com o isolamento de promastigotas em cultura. O aspirado do tecido pode ser realizado no baço (Padrão Ouro), medula óssea (Menos sensível: 70%), fígado e linfonodos (quando aumentados). Para a cultura o meio mais utilizado é o NNN, Schneider e LIT, sendo que leva cerca de 5-15 dias para as formas promastigotas se proliferaram e o exame positivar (Sensibilidade de 60%). Pode-se eventualmente visualizar a Leishmania no esfregaço de sangue periférico, porém é pouco sensível (30%).
Os testes sorológicos são úteis para triagem e apesar de muito sensíveis, são pouco específicos, ou seja, sempre deve-se confirmar o resultado positivo com a pesquisa direta do parasita. Os testes sorológicos se tornam menos sensíveis naqueles pacientes que apresentam imunodeficiências primárias ou adquiridas. Testes moleculares também são utilizados, detectando o DNA da Leishmania, apresentando como vantagem o fato de identificar pacientes imunosupressos. Como foi descrito no quadro clínico, diversas alterações decorrentes da progressão da LV, causam alterações de diversos exames laboratoriais, como anemia normocítica e normocrômica, neutropenia, eosinopenia, trombicitopenia, elevação de transaminases, hipoalbuminemia e elevação de bilirrubina.
Diagnostico Diferencial: A LV é facilmente confundida com a malária. Outras doenças febris que se parecem com a LV incluem febre tifoide, tuberculose, brucelose, esquistossomose e histoplasmose. A esplenomegalia devida à hipertensão portal, a leucemia mieloide crônica, a síndrome de esplenomegalia tropical e (na África) a esquistossomose também podem ser confundidas com a LV. A ocorrência de febre com neutropenia ou pancitopenia em pacientes de uma região endêmica sugere um diagnóstico de LV; a hipergamaglobulinemia em pacientes com doença crônica reforça o diagnóstico. Em países não endêmicos, é essencial apurar um cuidadoso histórico sobre viagens quando qualquer paciente se apresentar com febre.
Tratamento: Considerações Gerais - A anemia grave deverá ser corrigida por transfusão sanguínea e outras condições de comorbidade deverão ser tratadas imediatamente. O tratamento da LV varia conforme a região endêmica. Apesar de completar o tratamento recomendado, alguns pacientes experimentam recorrência, e recomenda-se um acompanhamento prolongado. Um antimonial pentavalente é o tratamento de escolha na maior parte das regiões endêmicas do mundo. Em pacientes imunocompententes, as recorrências são raras após o uso da An B , em s u as formulações lipídicas e com desoxicolato.
1. Compostos Antimoniais Pentavalentes: Duas preparações antimoniais pentavalentes (SbV) estão disponíveis: estibogluconato de sódio (100 mg de SbV/mL) e antimoniato de meglumina (85 mg de SbV/mL). A dose diária é de 20 mg/kg por infusão IV ou injeção intramuscular (IM), e a terapia continua por 28 a 30 dias. Reações Adversas: Artralgia, mialgia, níveis séricos elevados de aminotransferases, alterações eletrocardiográficas, elevação côncava do segmento ST pouco significativa e prolongamento de QTc para > 0,5 segundos que pode levar à arritmia ventricular e à morte súbita.
2. Anfotericina B: Na maioria das vezes é usada quando o tratamento antimonial inicial falha. O desoxicolato de AnB convencional é administrado em doses de 0,75 a 1,0 mg/kg, em dias alternados, em um total de 15 infusões. Nos casos de resposta insatisfatória aos antimoniais, a anfotericina B deve ser utilizada na dose de 1mg/kg/dia, em dias alternados (Máximo de 3g de dose total). Doses acima das recomendadas podem ser usadas em casos especiais. Em crianças, a anfotericina B deve ser utilizada na dose total de 15 a 25 mg/kg de peso, administrada em dias alternados. Reações Adversas: Febre com calafrios, náuseas e vômitos, tromboflebite nas veias infundidas, disfunção renal e hipopotassemia.
- As toxicidades agudas podem ser minimizadas pela administração de anti-histamínicos, como a clorfeniramina e os agentes antipiréticos, como o paracetamol, antes de cada infusão. Diversas formulações lipídicas de AnB desenvolvidas para substituir a fórmula do desoxicolato são preferencialmente absorvidas pelos tecidos reticuloendoteliais.
3. Paromomicina: Aparomomicina (Aminosidina) é um antibiótico aminociclitol-aminoglicosídeo com atividade antileishmania. A paromomicina está aprovada na Índia para o tratamento da LV em uma dose IM de 11 mg de base/ kg, diariamente, por 21 dias. Entretanto, a dose ideal não foi estabelecida em outras regiões endêmicas. A paromomicina é um fármaco relativamente seguro, porém alguns pacientes desenvolvem hepatotoxicidade, ototoxicidade reversível e (Em raros casos) nefrotoxicidade e tetania.
4. Miltefosina: Amiltefosina, uma alquilfosfocolina, é o primeiro composto oral apr ovado para o tratamento da leishmaniose. Esse fármaco possui uma meia-vida longa (150-200 horas). Os regimes terapêuticos recomendados para pacientes no subcontinente indiano são uma dose diária de 50 mg, por 28 dias, para pacientes com peso < 25 kg, 2 doses diárias de 50 mg, por 28 dias, para pacientes ≥ 25 kg, e 2,5 mg/kg, por 28 dias, para crianças de 2 a 11 anos de idade. Devido à sua meia-vida longa, a miltefosina tende a induzir resistência na Leishmania. Seu uso é contraindicado na gravidez e em mulheres em idade fértil. Reações Adversas: Vômito e diarreia leve a moderada, raros casos de der matite alérgica grave, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade.
5. Tratamento com Múltiplos Fármacos: O tratamento com múltiplos fármacos para a leishmaniose provavelmente será o preferido no futuro. Vantagens: (1) Melhor aceitação e menores custos associados a períodos mais curtos de tratamento e redução da hospitalização, (2) Menor toxicidadedevido às doses inferiores do fármaco e/ou à menor duração do tratamento e (3) Uma probabilidade reduzida para o desenvolvimento de resistência a qualquer um dos fármacos.
CIRROSE (hepatite viral, hepatite por drogas e álcool)
Cirrose hepática é um processo irreversível do parênquima hepático caracterizado por dois componentes: (1) Fibrose hepática "em ponte", com formação de shunts vasculares no interior dessas traves fibróticas; (2) Rearranjo da arquitetura lobular nos chamados nódulos de regeneração, desprovidos de comunicação com uma veia centrolobular. É a resposta comum do parênquima hepático a qualquer estímulo lesivo persistente, representado geralmente por inflamação e necrose hepatocitária.
A cirrose é uma das 10 maiores causas de morte no mundo ocidental. Suas principais causas são infecções virais crônicas e esteato- hepatite alcoólica e não alcoólica (NASH), doenças autoimunes que afetam os hepatócitos e/ou canalículos biliares e sobrecarga de ferro. Depois que todas as categorias de cirrose de causa conhecida forem excluídas, ainda restam cerca de 10% dos casos, que são chamados de cirrose criptogênica, apesar de nos últimos anos ter sido mostrado que a maioria deles se deve a NASH burned-out.
Etiologias
Estima-se que a hepatite C crônica e a doença hepática alcoólica sejam responsáveis por cerca de 80% dos casos de cirrose no Brasil.
Anamnese e Exame Físico:
· Cirrose Hepática Compensada: Pobre em sinais e sintomas em considerável parte dos casos. Alterações como hepatomegalia e níveis aumentados de transaminases, detectadas durante realização de exames físicos e laboratoriais de rotina.
· Cirrose Hepática Descompensada: Ascite, encefalopatia e hemorragia digestiva alta, através de insuficiência e hipertensão portal. Em geral, apresenta fraqueza progressiva com sinais evidentes de déficit do estado nutricional e diminuição de massamuscular. Esses pacientes ainda podem exibir hálito hepático e icterícia.
Exames Complementares:
· TGO > TGP desde a Esteatose;
· Aumento de Bilirrubinas Totais;
· Baixa de Hipoalbumina e Outras Proteínas;
· Aumento do TTP e Baixa da Protrombina;
· Pancitopenia (Baixa de Plaquetas – Precoce / Baixa de Leucócitos – Tardio);
· Marcadores Diretos da Fibrose Hepática (Colágeno IV).
Exames de Imagem: (1) Avaliar as alterações morfológicas da doença; (2) Avaliar a vascularização hepática e extra-hepática;(3) Detectar e estimar os efeitos da hipertensão porta; (4) Identificar tumores hepáticos, diferenciando o carcinoma hepatocelular (CHC) de outros tipos de tumor.
· USG de Abdome Total;
· USG com Doppler de Abdome Total;
· TC de Abdome;
· RMN;
· Angioressonância Magnética;
· Nas fases iniciais todos eles costumam não se alterar, mas a RM é a melhor sensibilidade.
Biópsia Percutânea: Não deve ser feita em INR> 1,5 e plaquetas < 80.000 ou TTP > 50%. Feito por imunohistoquimica.