1 Genética bioquímica, erros inatos do metabolismo e triagem neonatal

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1 BBPM V – GENÉTICA - BELINI 
Laura R T6 
Bases moleculares das doenças genéticas: Genética 
bioquímica, erros inatos do metabolismo e triagem neonatal
Thompson Cap. 12 
BASE PARA COMPREENSÃO DA PATOGÊNESE 
DE TODAS AS DOENÇAS GENÉTICAS 
 Uma doença molecular é aquela na qual o evento 
primário causador é uma mutação, seja ela herdada 
ou adquirida 
 Uma doença genética ocorre quando uma alteração 
no DNA de um gene essencial muda a quantidade, a 
função ou ambas dos produtos gênicos (RNA 
mensageiro - mRNA – e proteínas) 
 Uma mutação pode ser (esquema): 
o Na região codificante  PROTEÍNA 
ANORMAL 
o Que afetam a estabilidde do RNA ou o 
splicing de RNA  PROTEÍNA ANORMAL 
OU COM ESTRUTURA NORMAL 
o Que afetam a regulação ou dosagem 
genética  PROTEÍNA COM ESTRUTURA 
ANORMAL: quantidade reduzida, 
aumentada, expressão inapropriada (tempo, 
local errado) 
Erros metabólicos hereditários, genética bioquímica, 
erros inatos do metabolismo (IEMs), desordens 
metabólicas congênitas 
 Archibld Garrod (1902) propôs o termo de EIM em 
estudos sobre a doença de Urina Negra – 
alcaptonúria 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DO IEMS 
 Doenças genéticas que afetam o funcionamento 
normal de proteínas envolvidas nas reações químicas 
que ocorrem como parte de um processo contínuo de 
degradação e renovação de moléculas necessárias 
ao funcionamento do organismo 
 A maioria das doenças associadas ao erro do 
metabolismo são mutações autossômicas 
recessivas
 
 Há cerca de aproximadamente 5.000 doenças 
genéticas, dessas cerca de 500 representam IEMs e 
por volta de 200 IEMs são tratáveis. Desse modo, 
quanto mais cedo diagnosticada e tratada a doença, 
menor será a complicação dos efeitos deletérios que 
alguma enzima ou substrato de acúmulo pode vir a 
afetar a pessoa portadora 
 
EXEMPLOS DE IEMs: Ativador de 
proteínas ou cofatores, transporte 
de proteínas, sistemas de 
transporte, reconhecimento de 
receptores, enzimas 
mutações de ponto, 
mutações de sentido 
trocado e deleções 
 
 
 
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 Fenilcetonúria 1:12.000 
Mucopolissacaridose 1:25.000 
Deficiência de biotinidase 1:90.000 
Afeta até 65:100.000 (1: 1.538) indivíduos 
considerada como doença rara 
 EIM em conjunto: 1: 800 a 1: 2.500 
1:500 
 
CLASSIFICAÇÃO IEMS 
 Só vamos estudar algumas 
 Classificação das doenças de acordo com as vias 
bioquímicas envolvidas, as que estão em vermelho 
fazem parte dos erros inatos do metabolismo 
presente no programa de triagem neonatal 
CLASSIFICAÇÃO FISIOPATOLÓGICA 
Classificação em 3 grandes grupos: 
1. Doenças que causam intoxicação: doença da 
urina do xarope de bordo, fenilcetonúria, doenças do 
ciclo da ureia 
2. Doenças que envolvem o metabolismo 
energético: defeito de oxidação de ácidos graxos, 
cadeia respiratória 
3. Doenças envolvendo o acúmulo de moléculas 
complexas: mucopolissacaridoses 
 
 Não é simplesmente dizer, por exemplo, que uma 
mutação altera uma enzima e provoca seu mau 
funcionamento 
 O que acontece quando a enzima não funciona ? 
Qual o impacto? 
 Quais são as consequências metabólicas desta 
anormalidade? 
 Como isso se traduz de fato em sintomas para o 
paciente? 
SUSPEITANDO DE EIMS 
História 
 Sintomas acompanham o início, mudanças na dieta 
 Crianças com convulsões 
 Atraso no desenvolvimento 
 Vômitos recorrentes 
 Odor incomum de urina 
 Consanguinidade dos pais 
 Problemas sugestivos do erro inato, como 
retardamento ou mortes inexplicadas em parentes de 
primeiro e segundo grau 
Clínica (diagnóstico diferencial – considerar IEM) 
 Recém-nascidos criticamente doentes 
 Neurodegeneração 
 Retardo mental 
 Fácies grossas, características dismórficas 
 Doença hepática 
 Cardiomiopatia (insuficiência cardíaca) 
 Acidose inexplicada 
 Opacidade da córnea, catarata, ou deslocamento da 
lente 
 Hipoglicemia persistente 
FENILCETONÚRIA 
 Doença autossômica recessiva, descoberta em 
1934 
 Incidência: brasil 1:15.849 (2001), 1:24.780 (2002) 
 Consequência: 
o deficiência de tirosina (L-dopa, dopamina, 
norepinefrina e epinefrina) 
o aumento de fenilalanina (compete com 
outros aa na barreira hematoencefálica), 
o aumento de fenilalanina desviada para outras 
rotas (fenilcetonas – urina) 
 
 Causa: Mutação na enzima fenilalanina 
hidroxilase (PHA) 
 Para transformar fenilanina em tirosina, a fenilanina 
hidroxilase usa um cofator chamado de tetra-
hidrobiopterian (BH4) que pode apresentar 
problemas no processo de conversão; 
 
 
 
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 Na maioria dos casos, os indivíduos com 
fenilcetonúria são heterozigotos compostos (mais de 
uma mutação) que, por consequência, resulta em 
uma diversidade fenotípica envolvendo a 
fenilcetonúria. 
 Encontrar indivíduos homozigotos para alelos 
mutantes resulta em fenótipos diferentes, uma vez 
conhecido esses alelos, é possível direcionar terapia 
farmacológica específica. 
Heterogeneidade alélica  heterozigoto composto  
diversidade fenotípica 
Homozigotos  fenótipos diferentes  
farmacogenômica 
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM O 
PERCENTUAL DE ATIVIDADE ENZIMÁTICA 
 PKU clássica: atividade da fenilalanina hidroxilase 
praticamente inexistente, menor que 1% e, 
consequentemente, níveis de fenilalanina plasmática 
>20mg/dL; 
 
 PKU leve: atividade enzimática entre 1% e 3%, 
fenilalanina de 10 a 20mg/dL; 
 
 
 Hiperfenilalaninemia transitória ou permanente: 
enzima > que 3%, levando a níveis de fenilalanina 
entre 4 a 10 mg/dL. Condição benigna 
 
 Hiperfenilaninemias atípicas (1-3% do total) 
o Causadas por deficiência do 
tetrahidrobiopterina (HB4) 
o Afetados têm um prognóstico pior, porque 
apresentam quadro clínico mais grave 
(porque atrapalha outras vias além da 
fenilalanina) 
Diagnóstico clínico: dano neurológico como retardo 
mental, microcefalia, retardo na fala, convulsões, 
distúrbios do comportamento, irritabilidade, 
hipopigmentação cutânea, eczemas, odor de rato na urina 
 As crianças com fenilcetonúria não tratada 
costumam exalar um odor corporal característico 
“de rato” ou “de mofo” na sua urina e suor. Esse 
odor é causado pelo ácido fenilacético, que é um 
subproduto da fenilalanina 
Rastreamento neonatal: entre 2 a 5 dias do nascimento 
(após 48h) 
Diagnóstico: níveis de fenilalanina maior que 10 mg; dL 
(duas amostras) 
TRATAMENTO – DOENÇAS DO 
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS 
 
 Dieta com baixo de FAL (permitir o crescimento e 
desenvolvimento normal) 
 Dieta hipoproteica, porém a suplementação de aa 
isenta de FAL 
 Dieta 250- 500 mg de FAL/dia 
 OBS: indivíduo não feilcetonúrico possui uma 
dieta de 2.500 mg de FAL/dia 
 
 Pacientes com defeito no cofator tetrahidrobiopterina 
(HB4) – pode-se tratar com dicloridrato de 
sapropterina 
 
HIPOTIREOIDISMO 
CONGÊNITO 
 
 
 
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 O hipotireoidismo congênito (HC), doença endócrina 
mais frequente na infância, é a causa mais comum 
de retardo mental evitável. 
 É um distúrbio metabólico que se caracteriza pela 
redução da produção dos hormônios da tireoide ou 
pela diminuição da ação desses hormônios nos 
tecidos ou õrgãos 
 Incidência: 1: 2.595 a 1: 4.795 
 Causa: 
o 85% dos casos: defeitos na formação da 
tireoide embriogênese (disgenesia 
tireoidiana) 
 30-45% ectopia 
 35-45% agenesia (atrofia) 
 5% hipoplasia 
o 15% dos casos: disormonogênese 
decorrente de mutações em genes redução 
T4 (tiroxina) 
 Transportador de iodo-sódio, 
tireoperoxidase, tireoglobulina, 
iodotirosina deiodinase 
 Genes: NIS, TOP, PDS, TG, IYD, 
DUOX2, DUOXA2 
 
CLASSIFICAÇÃO DA DOENÇA 
1. PRIMÁRIA: quando a falha ocorre na glândula 
tireoide (principal tipo) 
2. SECUNDÁRIA: deficiência do hormônio estimulador 
da tireoide (TSH) hipofisário 
3. TERCIÁRIA: deficiênciado hormônio liberador da 
tireotrofina (TRH) hipotalâmico 
4. RESISTÊNCIA PERIFÉRICA à ação dos hormônios 
tireóideos 
Crianças não triadas/ não tratadas: hipotonia muscular, 
dificuldades respiratórias, cianose, icterícia prolongada, 
constipação, bradicardia, anemia, sonolência excessiva, 
livedo reticularis, choro rouco, hérnia umbilical, 
alargamento de fontanelas, mixedema, sopro cardíaco, 
dificuldade na alimentação com deficiente crescimento 
pôndero-estatural, atraso na dentição, retardo na 
maturação óssea, pele seca e sem elasticidade, atraso de 
desenvolvimento neuropsicomotor e retardo mental 
 
DIAGNÓSTICO – TRIAGEM NEONATAL 
 Coleta após 48 horas até o 4º dia de vida 
 Dosagem do TSH (TSHneo 5-20uU/mL) 
O resultado entre 10 e 20 mUI/l deve-se solicitar uma 
segunda amostra do calcanhar. Já o TSH neonatal maior 
do que 20 mUI/l a criança deve ser encaminhada para 
consulta clínica para realização de testes de função 
tireoidiana em amostras de soro. A maioria das crianças 
com TSH neonatal maior do que 20 mUI/l apresentará a 
doença. 
o Valores altos são convocados 
o Dosagem de T4 total e/ou livre no soro, 
quando necessária 
DIAGNÓSTICO DO HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO 
Os testos utilizados na triagem neonatal de HC não são 
diagnósticos. Desse modo, os resultados deverão ser 
confirmados pela dosagem em amostra de sangue 
venoso de TSH E T4 total ou livre. Pacientes com valores 
de TSH acima de 10 mUI/L e T4 livre ou T4 total baixos 
confirmam o diagnóstico do HC primário e indicam o início 
do tratamento. A realização da triagem neonatal para HC 
e após os exames confirmatórios permite o diagnóstico 
precoce de mais de 99% dos casos. 
A investigação para determinar etiologia do HC deve ser 
realizada na primeira avaliação médica. Essa 
investigação se inicia com a ultrassonografia (US) cervical 
e caso a US não for suficiente complementa-se com 
cintilografia da tireoide. Outros testes diagnósticos para 
se estabelecer a etiologia da doença, definitiva ou 
transitória, poderão ser realizados, incluindo: dosagens 
 
 
 
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de tireoglobulina, teste do perclorato e determinação do 
iodo urinário Caso não seja possível definir a etiologia 
nesse momento, recomenda-se iniciar o tratamento 
precocemente e suspendê-lo aos 3 anos de idade, por 4 
semanas, para dar continuidade à investigação etiológica. 
TRATAMENTO 
 Reposição dos hormônios tireóideos deficitários 
(levotiroxina sódica) 
 Acompanhamento com avaliação hormonal, 
avaliações de crescimento e puberdade, além de 
testes psicométricos. Desenvolvimento físico e 
neuropsicomotor 
 Monitoramento laboratorial (T4 total, T4 livre e 
concentração de TSH de 2 a 4 semanas após o seu 
início) 
 O tratamento do HC é feito com levotiroxina via oral 
em dose única diária e deve ser iniciado o mais 
precocemente possível, idealmente antes dos 14 dias 
de vida, mesmo sem sintomas. Os comprimidos para 
RN e lactentes precisam ser triturado e dissolvidos 
com pequena quantidade de leite ou água filtrada e 
administrados em jejum, pelo menos, 30 minutos 
antes das refeições. Em caso de vômitos imediatos, 
repetir a mesma dose da levotiroxina. 
FIBROSE CÍSTICA OU 
MUCOVISCIDOSE 
 É uma doença autossômica recessiva causa pela 
mutação do gene CFTR que resulta em desequilíbrio 
na concentração de cloro e sódio nas células 
produtoras de muco e suor – glândulas exócrinas 
 “doença do suor salgado”  muito sódio no suor 
 Incidência: 
o Caucasianos 1: 3.000 
o Brasil (estudos regionais) 1:7.000 
 Proteína CFTR (Cystic Transmembrane Regulator) 
é o fator causador de fibrose cística 
o Membrana apical de células epiteliais; 
o Gene CFTR com 27 éxons (190kb) 
o MSD1 e MSD3: domínio com 12 segmentos= 
poro do canal de cloreto 
o NBD1 e NBD2: domínio de ligação de ATP 
o Domínio R: regulador 
 Causa: + 200 mutações gene CFTR 
 Herança autossômica recessiva 
FISIOPATOLOGIA DA FC 
 O geno CFTR forma um canal iônico permeável a 
cloro, regulado por fosforilação, esse gene está na 
membrana apical do epitélio nas vias aéreas 
pulmonares, ducto pancreático, intestino, ductos 
biliares e nas membranas apical a basolateral do 
ducto das glândulas sudoríparas 
Quando o gene CFTR sofre deleção de três pares de 
bases nitrogenadas (mutação ∆F508 – mais frequente), o 
seu desdobramento acontece de forma incorreta e o seu 
deslocamento para a membrana apical é impedido, sendo 
degradado no proteossomo e, por isso, os canais 
permeáveis ao cloro não se encontram atuantes. 
Outras mutações envolvem produção de RNA 
mensageiro incompleto, localização incorreta das 
proteínas, que não abrem adequadamente ou não 
permitem a passagem normal de cloro. 
 Pulmões e o pâncreas são os principais órgãos 
afetados  ocorre aumento da viscosidade do 
muco 
 Pulmões: bloqueia as vias aéreas, aumenta a 
proliferação bacteriana, infecção crônica, lesão 
pulmonar e óbito por disfunção respiratória 
 Pâncreas é outro órgão que pode estar sendo 
afetado pela viscosidade desse muco. No pâncreas 
quando os ductos estão obstruídos pela secreção 
espessa, há uma perda de enzimas digestivas, 
levando à má nutrição. 
 A fibrose pancreática, que a maioria destes pacientes 
apresenta, já ocorre no período intrauterino, levando 
a um refluxo de enzimas pancreáticas para a 
circulação. 
 Bloqueio na reabsorção de cloro nas sudoríparas 
(suor hipertônico) 
 
 Muitas crianças sem sinais ao nascimento 
 5% a 10% dos pacientes afetados nascem com 
obstrução intestinal por mecônio 
 Esteatorreia, problemas respiratórios, dor 
abdominal recorrente, pancreatite recorrente, 
cirrose biliar, retardo no desenvolvimento 
somático 
 
 
 
 
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DIANÓSTICO – TRIAGEM NEONATAL 
 Avaliação em amostras colhidas até 30 dias 
 Dosagem da tripsina imunorreativa menor que 70 ng/ 
ml  normal 
 Se maior que 70 ng/mL, teste confirmatório: 
dosagem de cloreto no suor “teste do suor” 
O diagnóstico da Fibrose Cística é fechado quando um 
paciente com sintomas característicos ou um teste de 
triagem neonatal alterado tem duas dosagens de cloro no 
suor modificadas (superior a 60 mEq/L) ou duas mutações 
identificadas no teste genético. 
 
O teste do pezinho é a triagem neonatal, não é um exame 
definitivo, mas pode indicar a necessidade de mais 
exames para determinar a existência ou não da doença – 
o teste do pezinho é muito importante por permitir o 
diagnóstico precoce da patologia, trazendo a 
possibilidade de tratamento e aconselhamento genético 
aos familiares. 
 
Quando já existe a suspeita da FC, faz-se o teste do suor, 
que avalia a concentração de cloro ou cloreto no suor 
(acima de 60 mEq/L já indica a existência da doença). 
 
Quando o teste do suor indica concentração intermediária 
de cloro (entre 40 e 60 mEq/L) e o paciente apresenta 
sintomas sugestivos de fibrose cística, é realizado o teste 
genético, que, além dos mesmos benefícios já citados 
anteriormente com o diagnóstico precoce, permite uma 
terapêutica mais pontual, com medicamentos que podem 
corrigir a função alterada da proteína CFTR. 
 
O diagnóstico da FC também pode ser pré-natal, com a 
retirada de uma amostra de líquido amniótico entre a 15ª 
e 18ª semana – esse exame só é realizado quando se 
sabe que o pai e a mãe possuem o gene CFTR afetado 
pela doença. 
 
Caso o diagnóstico da doença seja tardio, o quadro geral 
do paciente pode ser muito afetado, piorando 
imensamente o seu prognóstico. 
TRATAMENTO DA HC 
 Acompanhamento médico regular 
 Utilização de enzimas pancreáticas 
 Suplementação vitamínica (vitaminas A, D, E, K) 
 Fisioterapia respiratória 
 Em presença de complicações infecciosas, é indicada 
a antibioticoterapia de amplo espectro 
 Esquema vacinal habitual, as crianças devem receber 
também imunizaçãoantipneumocócica e anti-
hemófilos 
 
DOENÇAS DO 
MEATABOLISMO DOS 
ESTEROIDES 
 Nesses casos o fato de ter o defeito em uma proteína 
específica afeta o ciclo de formação de vários 
hormônios provenientes do colesterol, 
desencadeando que outros aumentem sua 
concentração e isso por consequência resulta em 
complicações clínicas. A glândula supra renal tem 
configurações histológicas bem definidas, cada uma 
delas tem sua participação na formação de diferentes 
hormônios 
 O interessante desse eixo é o cortisol que será 
afetado, uma vez que possui várias finalidades 
(sistema imune, fígado, musculo, tecido adiposo). O 
cortisol tem uma concentração suficiente na 
circulação sistêmica no qual vai estar 
desempenhando suas funções, ele atua como 
sinalizador do eixo hormonal para que os hormônios 
precursores ou sinalizadores para que eles sejam 
formados seja desligado tanto na adenohipófise 
quanto no hipotálamo. O problema dessa doença é 
que sem a enzima antecessora do cortisol 
funcionando, não haverá cortisol suficiente para 
sinalizar por feedback negativo os outros hormônios, 
o que leva a sinalização constantes para a síntese 
dos demais hormônios, ocasionando as 
manifestações clínicas em crianças que são 
acometidas por hiperplasia adrenal congênita. 
 
 Colesterol (precursor): glicocorticoides (ex. 
cortisol), mineralcorticoides (ex. aldosterona), 
androgênios (ex. testosterona), estrogênios (ex. 
estradiol) 
HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA 
 
 
 
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 Incidência: 1:15.000 
 Doença autossômica recessiva 
 Causas: 
o 95% mutações CYP21A2 (21-hidroxil ase), 
baixo cortisol, baixa aldosterona e 
aumento de andrógenos 
o 5% mutações 11-beta-hidroxilase 
 Classificações das mutações: 
o Grupo A: nenhuma atividade enzimática 
o Grupo B: 3 a 7% de atividade enzimática 
o Grupo C: 20 a 60% de atividade enzimática 
 Fenótipos: 
o AA: forma perdedora de sal 
o BB ou AB: virilizante simples 
o CC ou AC ou BC forma não clássica 
 Triagem neonatal: dosagem do 17-
hidroxiprogesterona (17 OHP) 
o Seguido de testes confirmatório no soro 
 Cortisol é feedback negativo sobre o eixo hipotálamo-
hipófise-suprarrenal, secreção contínua do 
adrenocorticotrófico (ACTH) pela hipófise e 
estimulação crônica do córtex da glândula suprarrenal 
FORMAS CLÍNICAS 
1. CLÁSSICA PERDEDORA DE SAL 
 75% dos casos 
 RN feminino: virilização da genitália externa 
(clitoromegalia, fusão labial e formação de seio 
urogenital) 
 RN masculino: diferenciação normal da genitália 
externa 
 Deficiência mineralocorticoide se manifesta 
precocemente (em geral a partir da 2° semana), 
com crise adrenal: depleção de volume, 
desidratação, hipotensão, queda de Na e aumento de 
K, e se não tratada, pode evoluir para óbito 
 
2. FORMA CLÁSSICA NÃO PERDEDORA DE SAL 
(virilizante simples) 
 Virilização pós-natal, caracterizada por 
clitoromegalia, aumento peniano, pubarca precoce, 
velocidade de crescimento aumentada e maturação 
óssea acelerada, resultando em baixa estatura final. 
Sem deficiência mineralocorticoide 
 
3. FORMA NÃO-CLÁSSICA (início tardio) 
 Manifestações podem aparecer na infância, 
adolescência ou idade adulta. No sexo feminino, pode 
apresentar aumento discreto do clitóris, pubarca 
precoce, ciclos menstruais irregulares, hirsutismo e 
infertilidade. No sexo masculino, o quadro costuma 
não ser diagnosticado. Alguns pacientes podem ainda 
ser assintomáticos 
DEFICIÊNCIA DE 
BIOTINIDASE 
 Incidência: 1: 9.000 
 Doença autossômica recessiva 
 Causa: mutações BTD (biotinidase, 
aproximadamente 200 mutações) 
 Diagnóstico: quantificação da atividade da 
biotinidase 
 Classificação: 
o Deficiência profunda de biotinidase: atividade 
enzimática menor que 10% 
o Deficiência parcial de biotinidase: atividade 
enzimática entre 10% e 30% 
 Clínica: a partir da sétima semana de vida, com 
distúrbios neurológicos e cutâneos (crises epilépticas, 
hipotonia, microcefalia, atraso do desenvolvimento 
neuropsicomotor, alopecia e dermatite eczematoide). 
Diagnóstico tardio observam-se distúrbios visuais, 
auditivos, atraso motor e de linguagem. 
O QUE É O TESTE 
DO PEZINHO? 
 TRIAGEM NATAL VAI TRIAR 6 DOENÇAS! 
CONTEMPLADAS PELO SUS 
 Nome popular para a coleta de sengue realizada por 
punção no calcanhar 
 Este sangue é embebido em papel filtro para ser 
analisado no laboratório 
 O nome correto é TRIAGEM NEONATAL 
 
 
 
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 
 
 
 
 Quem deve fazer? 100% dos RN vivos devem fazer 
a coleta do teste do pezinho 
 Por que? Para identificarmos os que podem ter 
alguma das doenças investigadas 
 O teste do pezinho é só uma coleta de sangue? 
Não. Faz parte do programa Nacional de Triagem 
Neonatal (PNTN). Dia 6 de junho de 2001, o Ministério 
da Saúde instituiu este programa de Saúde Pública 
 Qual o objetivo do programa (PNTN)? Triar, 
diagnosticar e tratar as crianças com algumas das 
doenças investigadas. A intervenção precoce visa 
evitar, reverter ou amenizar o processo da doença 
ETAPAS DO PROGRAMA 
1. Coleta 
2. Processamento da amostra 
3. Reconvocação dos casos suspeitos 
4. Tratamento e Acompanhamento 
COLETA 
 Idade da coleta: ideal entre o 3° e 5° dia de vida 
 Prevenção 
 Não pode ser colhida antes de 48h de amamentação 
 O sangue deve ser enviado com brevidade para o 
laboratório de referência 
 Secagem, armazenagem e envio das amostras: 
deixar o papel filtro na posição horizontal 
PROCESSAMENTO DA AMOSTRA NO 
LABORATÓRIO 
 
RECONVOCAÇÃO DOS CASOS ALTERADOS – 
BUSCA ATIVA 
 Os casos suspeitos deverão ser localizados para 
realização de novos exames para confirmação 
diagnóstica 
ATENDIMENTO E ACOMPANHAMENTO 
 O serviço de referência em triagem neonatal tem 
equipe especializada: 
 
 
 
 
 
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