artigo dysbiosis e o sistema imune. traduzido

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AVALIAÇÕES
Disbiose e o sistema imunológico
Maayan Levy *, Aleksandra A. Kolodziejczyk *, Christoph A. Thaiss * e Eran Elinav
Resumo | Ao longo do século passado, vimos o surgimento de um grande número de doenças 
multifatoriais, incluindo doenças inflamatórias, autoimunes, metabólicas, neoplásicas e 
neurodegenerativas, muitas das quais foram recentemente associadas à disbiose intestinal - isto é, 
alterações composicionais e funcionais do microbioma intestinal. Ao ligar a patogênese de doenças 
comuns à disbiose, o campo do microbioma é desafiado a decifrar os mecanismos envolvidos nade 
novo geração e persistência de configurações de microbioma disbiótico e para diferenciar 
associações hospedeiro-microbioma causais de alterações microbianas secundárias que 
acompanham o curso da doença. Nesta revisão, categorizamos a disbiose em termos conceituais e 
fornecemos uma visão geral das associações imunológicas; as causas e consequências da disbiose 
bacteriana e seu envolvimento na etiologia molecular de doenças comuns; e implicações para o 
desenho racional de novas abordagens terapêuticas. Uma compreensão em nível molecular das 
origens da disbiose, seus processos regulatórios endógenos e ambientais e seus efeitos a jusante 
podem nos permitir desenvolver terapias direcionadas ao microbioma para uma infinidade de 
doenças imunomediadas comuns.
A incidência de muitas doenças humanas multifatoriais 
comuns, como diabetes e obesidade, alergia e asma, 
neurodegeneração e doença inflamatória intestinal (DII), 
aumentou substancialmente durante os últimos dois 
séculos. A curta duração deste período, que abrange apenas 
um número limitado de gerações humanas, torna 
improvável que esses distúrbios possam ser explicados 
apenas por fatores genéticos1. Em vez disso, as mudanças no 
estilo de vida e nos fatores ambientais, amplamente 
adotados pelas sociedades pós-revolução industrial, em 
comparação com as condições prevalentes durante a 
evolução anterior do pool genético humano estão 
provavelmente associadas ao aumento da incidência dessas 
doenças autoimunes, inflamatórias e metabólicas2. Esses 
fatores ambientais e de estilo de vida incluem alterações na 
dieta, atividade física, higiene, longevidade, exposição a
xenobióticose uma habilidade humana recém-adquirida de 
controlar a luz e a temperatura. Na busca de melhor 
compreender a origem destas pandemias, foi recentemente 
reconhecido que outro pool genético precisa ser 
considerado na avaliação do impacto de tais fatores 
ambientais na saúde humana, a saber, o metagenoma da 
totalidade dos microrganismos que colonizam o corpo 
humano , que é denominado coletivamente de microbioma3. 
O microbioma co-evoluiu com o genoma eucariótico de seu 
hospedeiro e coloniza as interfaces do hospedeiro com o 
mundo exterior, incluindo o trato gastrointestinal, pele, trato 
respiratório e trato urogenital. Tanto o genoma humano 
quanto o microbiano estão sujeitos a pressões dietéticas e 
ambientais, incluindo o rápido ambiente
mudanças que caracterizaram a revolução 
industrial ocorrida nos últimos dois séculos. Os 
tempos de geração substancialmente mais curtos 
de microrganismos comensais, em relação aos 
humanos, tornam o microbioma passível de 
mudanças evolutivas rápidas em uma escala de 
tempo muito mais curta e pode sugerir que a 
adaptação do metagenoma às mudanças nas 
condições ambientais é mais rápida do que a do 
genoma do hospedeiro. Nos últimos anos, muitas 
das doenças multifatoriais modernas que 
apresentam uma incidência crescente têm sido 
associadas a uma estrutura microbiana anormal, 
denominada disbiose, que afeta a composição 
taxonômica e também a função metagenômica da 
comunidade microbiana. O microbioma consiste 
em comunidades complexas de bactérias, 
arquéias, fungos, vírus e protozoários que 
colonizam vários locais do corpo. Nesta revisão,
A comunidade microbiana intestinal saudável pode ser 
caracterizada em termos de diversidade, estabilidade e 
resistência e resiliência4, que são definidas, respectivamente, 
como a riqueza do ecossistema, sua capacidade de perturbação e 
sua capacidade de retornar ao estado de pré-perturbação. Dados 
de grandes estudos de coorte humana sugerem que vários 
estados estáveis do ecossistema microbiano podem colonizar 
um hospedeiro na ausência de sinais evidentes de doença5-7
(FIGURA 1). Uma definição comum de disbiose a descreve como uma 
alteração composicional e funcional na microbiota que é impulsionada 
por um conjunto de fatores ambientais e relacionados ao hospedeiro.
Xenobióticos
Pequenos compostos químicos que 
entram em um organismo de forma 
não natural, como drogas ou 
poluentes.
Departamento de Imunologia, 
Instituto Weizmann de
Science, Rehovot 76100, 
Israel.
Correspondência para EE
eran.elinav@weizmann.ac.il
* Estes autores contribuíram
igualmente a este trabalho.
doi:10.1038 / nri.2017.7Publicado 
online em 6 de março de 2017
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | IMUNOLOGIA VOLUME 17 | ABRIL DE 2017 |219
© 2017MacmillanPublishersLimited, partofSpringerNature.All rightsreserved.
Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com
mailto:eran.elinav@weizmann.ac.il
http://dx.doi.org/10.1038/nri.2017.7
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em modelos experimentais10. Em segundo lugar, as adaptações 
do microbioma a condições ambientais alteradas ou mudanças 
no estado do hospedeiro - que resultam em composição e função 
anormais da comunidade - podem geralmente ter consequências 
benéficas, neutras ou prejudiciais para o hospedeiro. Tal como 
acontece com os desvios do tecido do hospedeiro da 
homeostase, as mudanças adaptativas no microbioma em 
resposta às perturbações do estado estacionário podem se 
tornar prejudiciais nos casos em que a comunidade microbiana 
não retorna ao estado anterior após a normalização das 
condições ambientais, mas em vez disso persiste cronicamente 
em um estado 'desadaptativo' que tem consequências 
prejudiciais para o hospedeiro11,12. Nesta revisão, sugerimos, 
portanto, o uso de uma definição restrita de disbiose, ou seja, um 
estado da comunidade microbiana que não está apenas 
estatisticamente associado a uma doença, mas também contribui 
funcionalmente para a etiologia, diagnóstico ou tratamento da 
doença. Assim, uma configuração de microbioma disbiótico deve 
cumprirPostulados de Koch para a definição de um agente 
microbiano causador de doenças, com exceção dos requisitos de 
cultivabilidade e ausência de um hospedeiro saudável.
Disbiose
Dieta Hospedeiro
genética
Infecção ou
inflamação
Simbiose
Figura 1 | Um esquema de uma paisagem de energia conceitual abrigando vários estados 
estáveis possíveis de simbiose e disbiose. A transição entre o estado saudável e o estado 
disbiótico requer estímulos como dieta, genética do hospedeiro, infecção ou inflamação.
Tipos de disbiose
A disbiose normalmente apresenta uma ou mais das seguintes 
características não mutuamente exclusivas.
fatores que perturbam o ecossistema microbiano em uma 
extensão que excede sua capacidade de resistência e resiliência. 
Uma vez que a configuração da microbiota é alterada, a disbiose 
da mesma forma persiste como um estado estável e pode 
assumir várias manifestações composicionais dependendo do 
gatilho8. Assim, a estabilidade da comunidade microbiana 
intestinal pode ser vista em uma paisagem energética conceitual
(FIGURA 1), em que os estados saudáveis e disbióticos podem 
existir em várias configurações diferentes, mas a transição entre 
eles requer forças externas que são mais fortes do que as 
propriedades de estabilidade do sistema9.
Existem várias limitações para a definição básica de disbiose 
como um estado alterado da comunidade bacteriana intestinal. 
Em primeiro lugar, a enorme variabilidade interindividual na 
composição da microbiota taxonômica entre indivíduos saudáveis 
ao longo da geografia, idade e hábitos alimentares5-7,9 levanta aquestão do que pode ser considerado uma população de 
referência e permite que quase qualquer configuração 
microbiana intestinal seja considerada 'disbiótica' quando 
comparada com um controle particular. Da mesma forma, a 
microbiota de ratos de laboratório é dramaticamente 
influenciada por vivários (condições de criação) e a dieta de 
roedores10. É, portanto, crucial que os estudos em humanos e 
modelos animais sejam controlados com muito cuidado para 
evitar que conclusões sejam tiradas de disbiose "espúria" 
causada por variabilidade interindividual, transmissão vertical, 
efeitos de habitação, variações na triagem de patógenos em 
instalações de animais e outros fatores incidentais desvios da 
composição do microbioma de uma determinada população de 
referência10. Em contraste, no caso da verdadeira disbiose 
associada ao fenótipo, as causas inflamatórias, genéticas ou 
dietéticas são suficientes para provocar ode novo manifestação 
de disbiose, e a microbiota disbiota é suficiente para causar a 
doença
Bloom of pathobionts. Membros da microbiota comensal 
que têm o potencial de causar patologia foram denominados 
patobiontes13. Essas bactérias estão normalmente presentes 
em baixas abundâncias relativas, mas proliferam quando 
ocorrem aberrações no ecossistema intestinal. Um exemplo 
prototípico de tal expansão populacional é o crescimento da 
família de bactérias Enterobacteriaceae, que é 
frequentemente observada em infecções entéricas e 
inflamação14. É importante ressaltar que esta proliferação de 
Enterobacteriaceae é observada de forma consistente em 
ambos os pacientes com DII15 e modelos de mouse de IBD16, 
o que sugere que mecanismos conservados e robustos estão 
por trás desse fenômeno. No entanto, o florescimento de 
Enterobacteriaceae pode representar uma consequência, e 
não uma causa, da remodelação induzida por inflamação do 
ecossistema intestinal.
Perda de comensais. Ao contrário do crescimento de 
patobiontes, a disbiose frequentemente apresenta a redução ou 
perda completa de membros normalmente residentes da 
microbiota, o que pode ser a consequência da morte microbiana 
ou diminuição da proliferação bacteriana17. Essa perda de 
comensais pode ser funcionalmente importante e a restauração 
das bactérias eliminadas ou de seus metabólitos tem o potencial 
de reverter os fenótipos associados à disbiose. Isso foi 
demonstrado, por exemplo, em dois modelos de camundongo do 
transtorno do espectro do autismo nos quais a reconstituição de
Lactobacillus reuteri em um modelo induzido por dieta18 e de 
Bacteroides fragilis em um modelo transmitido pela mãe19
redução da gravidade da doença. A reposição de bactérias 
comensais diminuídas também se mostrou eficaz contra a 
infecção entérica, como no caso deClostridium difficile- 
inflamação induzida, que foi melhorada pela colonização 
com Clostridium scindens20. Esses estudos sugerem
Postulados de Koch
Uma lista de critérios que um 
microrganismo deve cumprir para 
ser considerado o agente causador 
de uma doença, incluindo sua 
presença em todos os casos da 
doença, a capacidade de cultivar o 
microrganismo em cultura pura, 
transmissibilidade da doença por 
inoculação de um organismo 
saudável e o reisolamento do
microorganismo de
o hospedeiro infectado.
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que a reconstituição da microbiota direcionada pode ser 
uma maneira eficaz de aproveitar nossa compreensão da 
importância funcional da disbiose associada a doenças21. O 
conhecimento sobre determinados metabólitos derivados do 
microbioma pode aumentar ainda mais o poder desta 
abordagem, como foi demonstrado, por exemplo, para o 
impacto da microbiota na função da microglia22, produção 
intestinal de citocinas23 e neurodegeneração24.
os mecanismos pelos quais os dois últimos exemplos moldam o 
microbioma ainda precisam ser determinados. A disbiose induzida por 
dieta e induzida por xenobióticos podem ser fortes impulsionadores 
das manifestações da doença, como foi documentado em 
camundongos46 e, em certos casos, mesmo em humanos47.
Genética. Além dos fatores ambientais mencionados acima, a 
genética do hospedeiro está envolvida na formação da 
composição da microbiota intestinal.48. Um estudo duplo 
identificou a abundância de táxons múltiplos da microbiota 
intestinal influenciada pela genética do hospedeiro.49, como a 
associação do Bifidobacterium gênero e o locus do gene humano 
que codifica a lactase. Esta associação, entre várias outras, 
também foi encontrada por estudos de associação de todo o 
genoma que ligaram loci genéticos a táxons microbianos e vias 
funcionais50,51. Além disso, o locus que codifica o receptor de 
vitamina D humano, e vários outros loci humanos envolvidos nas 
funções imunológicas e metabólicas, foram destacados como 
potenciais condutores do controle microbiano através da 
genética do hospedeiro52. Em camundongos, estudos genômicos 
também identificaram um impacto da genética do hospedeiro na 
colonização por táxons específicos53. Em certos casos, a influência 
genética na composição microbiana pode estar envolvida na 
manifestação de certos fenótipos, como demonstrado para 
Christensenellaceae e baixo índice de massa corporal51, 
atendendo assim à definição restrita de disbiose. As 
contribuições relativas da dieta versus genética do hospedeiro 
em humanos aguardam maiores elucidações. No entanto, o 
impacto da dieta parece superar o histórico genético do 
hospedeiro em modelos de camundongos.54, o que sugere que 
uma dieta específica pode compensar a predisposição genética 
do hospedeiro para a colonização intestinal por um 
microrganismo específico.
Perda de diversidade. Uma característica recorrente da disbiose 
associada à doença é uma redução na diversidade alfa. A riqueza da 
microbiota intestinal aumenta durante os primeiros anos de vida7
, pode ser influenciado por padrões dietéticos25
e está associado à saúde metabólica26. Em contraste, a 
baixa diversidade bacteriana foi documentada no 
contexto de disbiose induzida por composição dietética 
anormal21, IBD27, AUXILIA28 e diabetes tipo 1 (T1D)29, 
entre muitas outras condições30.
Origens da disbiose
Dada a definição acima de disbiose como um estado 
ecológico microbiano distinto que está causalmente ligado à 
manifestação, diagnóstico ou tratamento de uma doença 
específica, é crucial considerar os mecanismos que 
contribuem para o desenvolvimento e manutenção de um 
estado disbiótico. Nesta seção, enfocamos as categorias 
mais prevalentes de fatores que influenciam a composição 
da comunidade microbiana intestinal(FIGO. 1).
Infecção e inflamação. A disbiose causada por infecção entérica 
foi observada pela primeira vez em modelos de camundongos de 
infecção com Citrobacter rodentium31 e Salmonella enterica 
subsp. entérica serovar Typhimurium32, em que a inflamação 
compromete a capacidade da microbiota de fornecer resistência 
à colonização contra microorganismos invasores. Inflamação 
induzida por sulfato de dextrano de sódio ou deficiência genética 
de interleucina-10 (Il10) em camundongos levou a mudanças 
semelhantes na comunidade microbiana e favoreceu o 
crescimento de patógenos entéricos31,32. Além da infecção 
intestinal, a proliferação induzida por inflamação de membros da 
família Enterobacteriaceae pode promover o desenvolvimento de 
câncer colorretal33
e sepse34. Os mecanismos moleculares que levam ao 
estabelecimento de Enterobacteriaceae no intestino 
inflamado são múltiplos e incluem a liberação de nutrientes
35, o uso de íons metálicos36, competição intermicrobiana e 
transferência horizontal de genes37, a exploração de 
peptídeos antimicrobianos38, bem como o aproveitamento da 
respiração celular aeróbica e anaeróbica39,40.
Transmissão familiar. A sucessão inicial da colonização intestinal 
após o nascimento é determinada pela microbiota materna55 e, 
em particular, pelo modo de entrega56. Assim, atransmissão 
através das gerações é um contribuidor importante que molda os 
microbiomas individuais, embora estudos em camundongos 
livres de germes e neonatos humanos tenham demonstrado que 
fatores maternos por si só não são suficientes para explicar a 
montagem da microbiota de um indivíduo.55,57. A transmissão 
ambiental parece ser de importância adicional, uma vez que as 
famílias apresentam assinaturas microbiomas características e os 
microbiomas dos membros de uma determinada família são mais 
semelhantes entre si do que com os microbiomas dos membros 
de outras famílias58. Em camundongos de laboratório, os efeitos 
da coprofagia e das condições de alojamento isoladas 
potencializam esse efeito, levando ao estabelecimento de 
microbiomas específicos para linhagem de camundongos ou até 
mesmo para biotérios.59. A transmissão do microbioma familiar e 
ambiental pode ser de importância fenotípica em alguns 
distúrbios, por meio da introdução de um componente da 
microbiota transmissível a doenças não infecciosas, mas também 
pode resultar em disbiose "espúria" incidental10.
Diversidade alfa
A diversidade alfa descreve a riqueza 
de espécies dentro de um local, em 
contraste com a diversidade beta, que 
se refere às diferenças na composição 
de espécies entre locais.
Dieta e xenobióticos. A dieta tem um prazo considerável41 e 
longo prazo6 influência na composição da microbiota intestinal. 
Em ratos alimentados com uma dieta pobre em fibras, a 
diversidade microbiana é progressivamente reduzida ao longo de 
gerações consecutivas21. Da mesma forma, uma dieta rica em 
gordura reduz a diversidade microbiana em camundongos42. 
Além do conteúdo nutricional dos alimentos, os xenobióticos 
dietéticos têm o potencial de alterar a colonização comensal 
homeostática. Isso é mais intuitivo no caso de antibióticos43, mas 
também foi descrito para adoçantes artificiais não calóricos44 e 
emulsionantes dietéticos45, Apesar de
Peptídeos antimicrobianos
Peptídeos derivados do hospedeiro que 
fazem parte do corpo inato
sistema imunológico e função na 
defesa do hospedeiro contra
microorganismos.
Outras causas. Vários outros fatores foram sugeridos como 
potenciais instigadores de disbiose que está causalmente 
envolvida na manifestação de fenótipos do hospedeiro, incluindo 
perturbação circadiana60,61, dieta maternal rica em gordura18,
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Muco
camada
Lúmen intestinal Microbiota
Peptidoglicano
Apertado
junção
AMPs
e
mucina ?NOD2
RIP2
Lâmina
propria
NF-κB Flagelina AMPs
MucoAMPs IL-4
e
IL-10
Intestinal
epitelial
célula
Microbiano
metabólitos
TLR5 γδ IEL iNKT
célula
Flagelina
NLRP6 TCR
IL-22
sIgA CD1d
Flagelina
TLR5 IL-23
ILC
IL-18
PD1
CD103+
DC
T célula Célula BFH PDL1
Figura 2 | Imunidade inata e adaptativa na regulação da homeostase microbiana. Os mecanismos inatos de regulação 
incluem o reconhecimento do domínio de oligomerização contendo a proteína 2 (NOD2) mediado pelo peptidoglicano 
microbiano, que contribui para a homeostase intestinal por sinalização através da proteína 2 que interage com o receptor 
da quinase (RIP2; também conhecido como RIPK2) e fator nuclear -κB (NF-κB), e por indução da produção de peptídeos 
antimicrobianos (AMPs) e mucina. Outros produtos microbianos, como flagelina e lipoproteínas, estimulam o receptor Toll-
like 5 (TLR5) em células dendríticas (DCs) e células epiteliais para aumentar a expressão epitelial de AMPs. O inflamassoma 6 
contendo o domínio NOD, LRR e pirina (NLRP6) é ativado por metabólitos microbianos, resultando na secreção de 
interleucina-18 (IL-18) e AMPs.FH) células - bem como a ativação mediada por CD1d de células T assassinas naturais 
invariantes (iNKT) e secreção de citocinas antiinflamatórias. Da mesma forma, a microbiota modula a atividade dos linfócitos 
intraepiteliais γδ (IELs). IL, interleucina; ILC, célula linfóide inata; PD1, proteína 1 de morte celular programada; PDL1, 
ligando 1 de PD1; TCR, receptor de células T.
gravidez62 e lesão física63. Dada a importância do 
microbioma em influenciar a fisiologia do hospedeiro e o 
alto grau de receptividade do microbioma às mudanças 
pelas condições ambientais, é provável que esta lista 
seja expandida em estudos futuros.
camundongos64. Por exemplo, camundongos deficientes no 
adaptador de sinalização do receptor Toll-like (TLR) da proteína 
de resposta primária de diferenciação mieloide 88 (MYD88) 
abrigam uma microbiota intestinal distinta65. Além disso, a perda 
da sinalização MYD88 especificamente em células epiteliais 
resulta em um aumento do número de bactérias associadas à 
mucosa e aumento da translocação de bactérias para os nódulos 
linfáticos mesentéricos, bem como composição bacteriana 
alterada66. Um TLR particular que foi sugerido estar envolvido na 
prevenção da disbiose é o sensor de flagelina TLR5.Tlr5- / - 
camundongos desenvolvem microbiota intestinal alterada em 
comparação com controles de tipo selvagem de ninhada, e essa 
alteração leva à manifestação de hiperfagia (alimentação 
excessiva) e síndrome metabólica, enquanto a depleção da 
microbiota com antibióticos corrigiu o fenótipo metabólico67. 
Além disso,Tlr5- / - camundongos apresentam altos níveis de 
Enterobacteriaceae nas proximidades do epitélio intestinal68. Por 
contraste,Myd88- / - ratos não desenvolveram
Controle imunológico da homeostase microbiana
O sistema imunológico é considerado uma das forças mais 
importantes pelas quais o hospedeiro molda a configuração do 
microbioma normal e disbiótico. Como tal, a compreensão da 
crosstalk do sistema imunológico-microbioma é crucial para 
definir os efeitos diretos e indiretos da imunidade do hospedeiro 
nas doenças causadas pela disbiose(FIGO. 2).
Síndrome metabólica
Uma síndrome de condições 
concomitantes, incluindo níveis 
elevados de glicose plasmática, 
pressão alta, obesidade abdominal, 
níveis elevados de triglicerídeos 
séricos e níveis séricos baixos de 
lipoproteínas de alta densidade, que 
coletivamente aumentam o risco de 
diabetes, derrame e doenças 
cardíacas.
O sistema imunológico inato na regulação da composição 
microbiana. A detecção microbiana por meio de receptores de 
reconhecimento de padrões codificados pela linha germinativa 
(PRRs) foi sugerida para influenciar a colonização microbiana em
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síndrome metabólica, que sugere a existência de mecanismos 
compensatórios adicionais67. Apesar das diferenças relatadas na 
composição microbiana, o papel da sinalização de TLR no 
controle da ecologia microbiana intestinal permanece não 
resolvido, pois estudos de acompanhamento sugeriram que a 
transmissão materna, ao invés da deficiência genética, pode 
explicar as diferenças microbianas observadas em camundongos 
deficientes em TLR59. PRRs adicionais com uma ligação sugerida à 
disbiose microbiana são os receptores semelhantes a NOD 
(NLRs). Na ausência de proteína 1 contendo domínio de 
oligomerização de ligação de nucleotídeo (NOD1), que reconhece 
peptidoglicano de bactérias Gram-negativas, a população 
bacteriana é expandida, e isso inclui um aumento em 
Clostridiales comensais,Bacteroidesspp., bactérias filamentosas 
segmentadas (SFB) e Enterobacteriaceae69. De forma similar,
Nod2- / - camundongos têm uma composição de microbiota 
alterada que é caracterizada por um aumento da carga de 
comensais, bem como uma proporção aumentada de bactérias 
associadas à mucosa, predispondo assim os camundongos à 
inflamação intestinal e câncer colorretal70-72. Semelhante a essas 
observações feitas em camundongos, humanosNOD2 
polimorfismos também estão associados à disbiose na doença de 
Crohn73. Curiosamente, a expressão de NOD2 é dependente da 
presença de bactérias comensais, sugerindo, portanto, uma 
relação de feedback negativoentre as bactérias comensais e 
NOD2. Consequentemente, a deficiência de NOD2 quebra essa 
interação homeostática, levando ao desenvolvimento de disbiose
71. No entanto, como no caso dos TLRs, um estudo usando a 
criação de irmãos da mesma ninhada não conseguiu observar 
alterações grosseiras na estrutura da microbiota intestinal de 
camundongos semNod1 ou Nod2, e isso levantou a possibilidade 
de que essas observações divergentes pudessem ser explicadas 
por diferentes projetos experimentais e fontes ambientais de 
variação74. Esses exemplos destacam a importância de controles 
experimentais bem projetados no estudo da disbiose em 
camundongos com defeitos imunológicos inatos.
Além de NOD1 e NOD2, algumas proteínas NLR se reúnem 
em complexos multiproteicos conhecidos comoinflamassoma, 
levando à ativação da caspase 1, que então processa as citocinas 
interleucina-1β (IL-1β) e IL-18 (REF. 75). NOD-, LRR- e domínio de 
pirina contendo 6 (NLRP6) é uma dessas proteínas que induz ou 
afeta a formação de inflamassoma epitelial intestinal. A formação 
do inflamassoma NLRP6 foi mostradaem vitro, e sua deficiência 
na Vivo levou à ativação da caspase 1 prejudicada e à secreção de 
IL-18; no entanto, ainda não está associado à formação de 
partículas ASC23. Foi demonstrado que o NLRP6 desempenha um 
papel na manutenção de uma comunidade microbiana estável no 
intestino. Camundongos deficientes em NLRP6 apresentam uma 
microbiota disbiótica que confere suscetibilidade transmissível à 
colite, características de síndrome metabólica, infecção 
patogênica e câncer colorretal associado à colite23,76-79. 
Mecanicamente, metabólitos derivados da microbiota comensal 
ativam o inflamassoma associado a NLRP6, mantendo assim um 
ambiente homeostático de muco e peptídeos antimicrobianos 
que agem para controlar a composição da microbiota23,79,80. Da 
mesma forma, deficiências em outros componentes do 
inflamassoma - a saber, ASC e caspase 1 - foram
associada a uma microbiota disbiótica e aumento da 
suscetibilidade ao desenvolvimento de colite induzida por sulfato 
de sódio dextrana76. Emborana Vivo A formação do inflamassoma 
NLRP6 não foi estruturalmente comprovada até o momento, 
uma composição da microbiota alterada de forma semelhante e 
função metagenômica foram encontradas em instalações de 
animais em camundongos deficientes em NLRP6 e componentes 
do inflamassoma a jusante; no entanto, os camundongos locais 
do tipo selvagem diferiam consideravelmente entre os viveiros23. 
A maior congruência funcional do que composicional dos 
microbiomas associados à deficiência de NLRP6 nas instalações23 
está de acordo com os achados em humanos, nos quais as 
funções metagenômicas centrais são compartilhadas por uma 
ampla variabilidade de sortimentos taxonômicos5. Esta 
descoberta também ilustra a importância de uma interpretação 
cuidadosa da disbiose, uma vez que depende crucialmente da 
natureza da população de referência, que no caso de 
camundongos de laboratório e populações humanas está 
subjacente à variabilidade global7,81. Isso foi recentemente 
exemplificado pela descoberta de que um protista comensal,
Tritrichomonas musculis, induz a ativação do inflamassoma em 
células epiteliais que resulta na secreção de IL-18 e na ativação a 
jusante do sistema imunológico intestinal, incluindo alterações 
nas células mieloides e células linfóides inatas (ILCs), e a expansão do 
T helper 1 (TH1) e TH17 células82. Assim, a colonização por 
protozoários altera marcadamente a sinalização do inflamassoma 
epitelial e o estado de ativação do sistema imunológico, e é uma 
fonte potencial de variação entre instalações.
Um outro exemplo da centralidade do controle microbiano 
através da secreção de células epiteliais de peptídeos 
antimicrobianos é fornecido pelas α-defensinas, que são 
expressas por células de Paneth e são reguladores essenciais da 
ecologia intestinal. Camundongos que carecem de α-defensinas 
exibem uma composição microbiana alterada em comparação 
com controles de tipo selvagem, embora com números 
bacterianos normais83. Da mesma forma, as células de Paneth 
secretam a lectina antimicrobiana REGIIIγ, que tem como alvo as 
bactérias Gram-positivas, é expressa em resposta à colonização 
bacteriana e é importante para a manutenção da separação entre 
a microbiota e a superfície epitelial84.
Além das células epiteliais, foi recentemente sugerido 
que as ILCs têm um papel na regulação da colonização 
microbiana homeostática85,86. Por exemplo, RORγt+ ILCs são a 
fonte dominante de IL-22, que se mostrou importante para a 
produção epitelial de peptídeos antimicrobianos, como 
REGIIIγ, REGIIIβ, S100A8 e S100A9(REF. 87). A redução dos 
níveis de IL-22 resulta na expansão das populações SFB88 e 
colonização sistêmica com comensais89. Além disso, T-bet+ 
ILCs são uma fonte de interferon-γ (IFNγ) e fator de necrose 
tumoral (TNF), e podem ter um papel importante na 
regulação da composição da microbiota, já que 
camundongos deficientes em T-bet no sistema imunológico 
inato desenvolvem colite transmissível e disbiose 
caracterizado pelo crescimento deHelicobacter typhlonius
16,90.
Inflamassoma
Complexos multiproteicos
composto por uma proteína 
receptora semelhante a NOD, a 
proteína adaptadora ASC e caspase 
1. Os inflamassomas contribuem 
para a secreção de interleucina-1β 
(IL-1β) e IL-18 ativando a caspase 1.
Células linfóides inatas
(ILCs). Células da linhagem linfóide 
que não expressam receptores 
específicos para o antígeno, mas 
orquestram a homeostase e a 
imunidade do tecido por meio da 
secreção de citocinas.
O sistema imunológico adaptativo na regulação da 
composição microbiana. Semelhante ao papel do sistema 
imunológico inato na regulação de uma microbiota saudável, 
o acúmulo de evidências sugere um papel para
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o sistema imunológico adaptativo no controle do microbioma
(FIGURA 2). Em particular, as células B são atores cruciais na 
manutenção da homeostase intestinal por meio da produção de 
IgA secretora. Os anticorpos IgA secretores podem ser 
direcionados para bactérias específicas91 e até mesmo funções 
bacterianas específicas, como a produção de flagelos92. 
Curiosamente, as bactérias mais preferencialmente visadas por 
IgA secretora são aquelas que estão associadas à colonização 
proximal da mucosa e ao potencial colitogênico93. Em 
camundongos livres de germes, o número de células B secretoras 
de IgA é reduzido, embora o número total de células B seja 
comparável ao número de células B encontradas em 
camundongos colonizados94. Na ausência de IgA secretora, a 
quantidade total de DNA microbiano luminal é normal; no 
entanto, as concentrações de lipopolissacarídeo sérico (LPS) são 
maiores do que na presença de IgA secretora e são observadas 
alterações moderadas na composição bacteriana95. No caso de 
deficiência de citidina desaminase induzida por ativação, a 
ausência de hipermutação somática resulta em aumento da 
colonização de SFB no intestino delgado e expansão de 
anaeróbios, enquanto a reconstituição de IgA reverte essas 
anormalidades microbianas96,97. Além disso, um subconjunto de 
CD4+ Células T conhecidas como auxiliares foliculares T (TFH) 
células, que promovem a seleção de IgA, estão associadas ao 
controle do microbioma no intestino. TFH as células expressam 
níveis elevados da proteína 1 de morte celular programada do 
receptor inibitório (PD1). As comunidades bacterianas e a 
produção de IgA são reguladas pela sinalização de PD1, e a 
deficiência de PD1 resulta em uma frequência reduzida de 
bactérias fecais revestidas com IgA e em uma composição 
microbiana alterada caracterizada por uma frequência reduzida 
deBifidobacterium espécies e um aumento da frequência de 
Enterobacteriaceae, embora o número total de bactérias seja 
comparável98. As células T assassinas naturais invariantes (iNKT) 
compreendemuma classe adicional de células imunes 
envolvidas na regulação da composição bacteriana. Essas células 
respondem a uma ampla gama de glicolipídeos microbianos. 
Camundongos deficientes na molécula do tipo MHC classe I CD1d 
têm uma composição alterada da microbiota fecal caracterizada 
por uma frequência aumentada de bactérias aderentes, 
localização SFB em estreita proximidade com células epiteliais e 
colonização aumentada por patógenos99. Além disso, os linfócitos 
intraepiteliais que expressam os receptores de células T γδ 
evitam a disseminação da bactéria na mucosa através da 
secreção de citocinas e moléculas antimicrobianas após lesão da 
mucosa. Na ausência de linfócitos intraepiteliais γδ, o controle de 
bactérias invasivas é comprometido e as populações de bactérias 
invasivas são expandidas100.
no contexto da disbiose, a sinalização microbiana para o sistema 
imunológico pode ser importante para a manutenção do estado 
disbiótico, que é alcançado por pelo menos dois fenômenos. Em 
primeiro lugar, os patobiontes que surgem sob condições 
inflamatórias contribuem para a perpetuação da inflamação, 
preservando assim as condições que favorecem o seu próprio 
crescimento. Em segundo lugar, uma microbiota disbiota pode, em 
alguns casos, ser transferida predominantemente para um novo 
hospedeiro, no qual o sequestro do sistema imunológico altera o nicho 
de colonização microbiana(FIGO. 3).
Sinalizando para imunidade inata. Uma microbiota saudável ou 
disbiótica pode influenciar o sistema imunológico inato do 
hospedeiro por meio de dois tipos de sinal: componentes da 
célula microbiana e metabólitos. Em um estado disbiótico, 
alterações na assinatura de moléculas microbianas detectadas 
pelo hospedeiro podem levar a um estado diferente de ativação 
do sistema imunológico. Isso é exemplificado por um estudo 
recente de três coortes de bebês cujos microbiomas diferiam em 
termos de imunogenicidade de LPS e, portanto, em sua 
capacidade de estimular TLR4, ativar o fator nuclear κB e tolerar 
endotoxina102. É importante ressaltar que o LPS menos 
imunogênico foi encontrado para ser produzido por espécies 
bacterianas em crianças de países nos quais há uma alta 
prevalência de doenças autoimunes, o que sugere uma ligação 
direta entre a estrutura da microbiota, ativação imunológica e 
suscetibilidade à doença.
Um TLR adicional que é modulado por bactérias é o 
TLR2 (REF. 103). A bactéria anaeróbia oralPorphyromonas 
gingivalis transforma a microbiota oral em uma 
comunidade disbiótica e contribui para a inflamação104. 
P. gingivalis tem a capacidade de manipular a resposta 
imune do hospedeiro, promovendo a degradação de 
MYD88 e, assim, inibindo a resposta antimicrobiana, 
enquanto mantém a inflamação por meio do crosstalk 
entre TLR2 e o receptor do complemento C5aR103. O 
desacoplamento da erradicação bacteriana da 
inflamação do tecido é um exemplo em que um único 
comensal pode interromper a homeostase da microbiota 
do hospedeiro para causar inflamação e manter a 
disbiose persistente. Da mesma forma, a microbiota 
perpetua a imunidade anormal do tecido após a infecção 
comYersinia pseudotuberculosis, induzindo vazamento 
linfático para o tecido adiposo mesentérico12.
Da mesma forma que a sinalização TLR, a sinalização NLR é 
controlada por sinais derivados da microbiota. A ativação do 
inflamassoma associada ao NLRP6 no intestino leva à secreção de 
IL-18, regulando assim a inflamação intestinal, o reparo epitelial e 
a defesa do hospedeiro contra infecções. Conforme descrito 
brevemente acima, sugere-se que a sinalização de NLRP6 esteja 
envolvida na construção do nicho de colonização intestinal 
através da secreção de muco e peptídeos antimicrobianos, e a 
ausência desses mecanismos facilita o desenvolvimento da 
disbiose23. Notavelmente, a configuração disbiótica pode ser 
transferida de forma estável para camundongos do tipo 
selvagem e promove manifestações de doenças no novo 
hospedeiro23,76-79. A atividade de NLRP6 é influenciada pelas 
concentrações de metabólitos modulados por micróbios, 
incluindo o conjugado de ácido biliar taurina, o aminoácido 
histamina e a poliamina espermina23. Na ausência de NLRP6, o 
metabólito
Impacto da disbiose no sistema imunológico do 
hospedeiroEmbora os mecanismos acima estejam envolvidos 
na prevenção do desenvolvimento da disbiose, uma comunidade 
microbiana disbiótica, uma vez estabelecida, afeta 
substancialmente a mucosa local e a paisagem sistêmica das 
células imunes, criando assim um ciclo de feedback no qual o 
sistema imunológico do hospedeiro e sua microbiota se cruzam. 
regular um ao outro101. A microbiota apresenta um grande 
repertório de sinais e mecanismos pelos quais pode afetar a 
ativação imunológica, incluindo remodelação epigenética e 
expressão gênica alterada (resumido emCAIXA 1) Curiosamente,
224 | ABRIL DE 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nri
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o perfil muda para um que tem uma capacidade de supressão de 
inflamassomas, de modo que, na transferência para um novo 
hospedeiro, a configuração disbiótica modula a paisagem do 
peptídeo antimicrobiano de uma forma que favorece sua 
colonização preferencial em relação à configuração do 
microbioma de tipo selvagem invadido.
Fenômeno semelhante pode ser observado no caso da IL-22. 
A ausência de IL-22 leva a uma microbiota promotora de doença 
alterada e transmissível, e o co-alojamento de camundongos do 
tipo selvagem com camundongos deficientes em IL-22 reduziu 
sua expressão de proteínas antimicrobianas induzidas por IL-22 
para os níveis encontrados em IL-22 - ratos deficientes105. Esses 
exemplos representam estratégias pelas quais uma composição 
alterada da microbiota pode contribuir para sua própria 
manutenção, regulando fatores específicos envolvidos na 
orquestração da imunidade da mucosa.
Sinalização para células imunes adaptativas. Foi sugerido 
que mecanismos sofisticados de modulação microbiana 
envolvem o braço adaptativo do sistema imunológico. Um 
mecanismo notável pelo qual a microbiota pode afetar o 
nicho de colonização é por meio da degradação da IgA 
secretora.106. Sutterella espécies estão associadas a baixos 
níveis de secreção de IgA, uma vez que podem degradar 
tanto IgA quanto o peptídeo estabilizador associado106. A 
transferência de microbiota de camundongos que têm níveis 
baixos de IgA secretora fecal por cohousing ou transplante 
fecal pode alterar o ambiente intestinal no novo hospedeiro 
de níveis altos para baixos de IgA secretora, transferindo 
assim também a suscetibilidade à inflamação intestinal 
induzida quimicamente106. Coletivamente, essas observações 
na imunidade inata e adaptativa fornecem evidências para a 
noção intrigante de que
Caixa 1 | O microbioma molda o sistema imunológico
A última década de pesquisas sobre as interações entre o microbioma e a imunidade do hospedeiro elucidou um grande número de 
mecanismos pelos quais a microbiota afeta as células imunes inatas e adaptativas.101 (veja a figura).
A microbiota influencia fortemente a programação transcricional das células imunes inatas. Isso foi descrito, por exemplo, no caso 
das células linfoides inatas (ILCs), nas quais a ablação da microbiota tem um efeito epigenético e transcricional em todo o genoma.85. 
Além disso, a paisagem de expressão gênica das células mieloides pode ser afetada diretamente pela microbiota, e isso foi estudado 
principalmente no contexto da expressão gênica pró-inflamatória.152. Mecanicamente, a comunicação entre a microbiota e o sistema 
imunológico inato parece depender particularmente de metabólitos, como metabólitos de triptofano no caso de ILCs.153 e ácidos 
graxos de cadeia curta (SCFAs) no caso de células mieloides152. Digno de nota, este crosstalk da imunidade inata do metabólito se 
origina antes do nascimento e envolve a transferência mediada por anticorpos de moléculas microbianas para a prole durante a 
gravidez e no leite154.No caso das células imunes adaptativas, foi demonstrado que espécies bacterianas específicas influenciam diretamente o desenvolvimento 
e a diferenciação do sistema imune. A ligação de bactérias filamentosas segmentadas (SFB) ao epitélio intestinal induz a função de auxiliar T 
antígeno-específico 17 (TH17) células por meio de proteínas interleucina-23 (IL-23), IL-22 e amilóide sérica A (SAA)147.155.156, e promove a 
síntese de IgA157. O comensalBacteroides fragilis influencia o equilíbrio entre TH1 células e TH2 células, e direciona T regulador (Treg) 
desenvolvimento de células através do polissacarídeo A (PSA)158. Treg as células são induzidas por uma variedade de espécies bacterianas159, 
incluindo cepas selecionadas de Clostridia spp.160. SCFAs derivados de bactérias são mediadores poderosos deste efeito da microbiota sobre 
Treg indução celular161-163. Além disso, a microbiota induz a secreção de IgA (IgA secretora (sIgA))94. O microbioma afeta o acúmulo de células 
plasmáticas intestinais que produzem sIgA, bem como a diversidade de especificidades de sIgA, enquanto alguns membros do microbioma 
podem degradar sIgA106. Por exemplo, a bactéria revestida com sIgA SFB eMucispirillum spp. estão localizados nas proximidades do epitélio 
intestinal, onde induzem uma resposta mediada por sIgA dependente de células T93.164.
Lúmen intestinal
Microbiota B. fragilis
PSASFB Mucispirillum spp.
Camada de muco SCFAs
Intestinal
epitelial
célula
Lâmina
propria
CD4+
Célula T
IL-22 sIgA
SAA
IL-23
ILC3 IL-10 T célula IL-10
IL-17
reg Célula de plasma
Células dendríticas Célula T 17H
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lúmen intestinal Várias tentativas foram feitas para identificar uma única 
bactéria que poderia ser uma causa mono-associada de IBD, 
entre elas patogênicas Escherichia coli, C. difficile e
Fusobacterium nucleatum108. No entanto, observações 
inconsistentes em relação às composições microbianas de 
pacientes com IBD têm dificultado os esforços para avaliar o 
papel etiológico de espécies bacterianas específicas na 
fisiopatologia da IBD, e uma relação causal ainda não foi 
estabelecida. Além disso, é possível que a análise funcional 
do microbioma seja mais relevante para a patogênese da DII 
do que a análise composicional. Por exemplo, foi sugerido 
que a disbiose em IBD envolve uma diminuição na 
frequência de bactérias produtoras de butirato juntamente 
com um aumento na redução de sulfato, o que resulta em 
níveis reduzidos de butirato e aumento da permeabilidade 
epitelial e translocação bacteriana109. Vários mecanismos 
adicionais foram sugeridos para contribuir para a 
patogênese da IBD, como detecção microbiana, 
processamento de antígenos e níveis de oxigênio110. No 
entanto, ainda não está claro se a disbiose é uma das causas 
da inflamação em pacientes com DII ou se é apenas o 
resultado de um ambiente intestinal perturbado.
Disbiose Sutterella spp.sIgA
Sutterella spp.-
sIgA induzida
degradação
Metabólitos de AMPs Porfiromonas
gengivalis
Muco
camada
TLR2
MYD88
NLRP6
NF-κB
Lâmina
propria
Célula epitelial intestinal
IL-18 ↓IL-18
Figura 3 | O impacto da disbiose no sistema imunológico do hospedeiro. Uma microbiota disbiótica 
pode sequestrar o sistema imunológico do hospedeiro por meio de vários mecanismos que contribuem 
coletivamente para a estabilização da configuração disbiótica. Esses mecanismos incluem a modulação 
da sinalização do inflamassoma por meio de metabólitos microbianos, a modulação da sinalização do 
receptor Toll-like (TLR) e a degradação da IgA secretora (sIgA). AMPs, peptídeos antimicrobianos; IL, 
interleucina; MYD88, proteína de resposta primária de diferenciação mieloide 88; NF-κB, fator nuclear-κB; 
NLRP6, NOD-, LRR- e domínio de pirina contendo 6.
Doença celíaca. A doença celíaca é uma doença intestinal 
autoimune desencadeada por uma resposta imune a 
peptídeos encontrados no glúten da dieta e é acompanhada 
por alterações disbióticas. No entanto, nenhuma assinatura 
microbiana consistente foi determinada em pacientes com 
doença celíaca até o momento111. A patogênese da doença 
celíaca envolve a indução de uma T inflamatória específica 
do glútenH1 e THResposta celular 17, bem como a morte 
direcionada de células epiteliais intestinais por células T112. 
Vários estudos têm sugerido que a composição e função da 
microbiota intestinal podem contribuir para o 
desenvolvimento da doença celíaca de várias maneiras.113, 
ainda nenhum estudo foi realizado para elucidar os 
mecanismos pelos quais a disbiose pode conduzir a 
suscetibilidade à doença. Os níveis de ácidos graxos de 
cadeia curta (SCFAs) são modificados em pacientes com 
doença celíaca113, que potencialmente indica um mecanismo 
pelo qual a microbiota modula a tolerância oral. Estabelecer 
se a disbiose é uma causa ou consequência da doença 
celíaca permanece um desafio para o futuro.
os microrganismos moldam os mesmíssimos mecanismos que 
organizam as suas condições de colonização - nomeadamente, a 
produção de péptidos antimicrobianos, muco e IgA secretora. 
Como tal, os comensais não são meros espectadores, mas são 
participantes ativos na construção do nicho intestinal. No caso da 
disbiose, esses mecanismos controlados por micróbios 
contribuem para a perpetuação de uma comunidade 
estavelmente alterada(FIGO. 3).
Disbiose e doenças imunológicas
Apesar do recente aumento nas associações de doenças 
imunomediadas com disbiose, ainda não está claro para muitas 
associações se a disbiose é uma causa direta da manifestação da 
doença ou se as mudanças nas comunidades microbianas em 
indivíduos com doença são resultado de uma mudança no 
sistema imunológico do hospedeiro , dieta ou metabolismo. A 
contribuição causal de um microbioma disbiótico para a 
patogênese da doença pode ser demonstrada de várias 
maneiras, desde estudos de coorte prospectivos a ensaios de 
intervenção em humanos e estudos pré-clínicos envolvendo 
transferências de microbioma de camundongos gnotobióticos 
para camundongos livres de germe. Por meio do impacto 
múltiplo da microbiota na imunidade do hospedeiro, a disbiose 
pode influenciar diretamente as doenças imunomediadas, 
conforme discutido nesta seção e resumido emFIGO. 4.
Artrite reumatóide. A artrite reumatóide é uma doença 
inflamatória sistêmica que resulta na destruição das 
articulações. Camundongos livres de germes são protegidos 
do desenvolvimento de artrite experimental114, que indica 
um papel fundamental das bactérias comensais intestinais 
no desenvolvimento e progressão da doença. Em humanos, 
a presença dePrevotella copri correlacionado com a doença 
em uma coorte de pacientes com artrite reumatóide de início 
recente115. Um recente estudo de associação de todo o 
metagenoma também destacouLactobacillus salivariuscomo 
um marcador de artrite reumatóide116. A comunidade 
intestinal em pacientes com artrite reumatóide apresentou 
desvios em várias funções metagenômicas, incluindo 
metabolismo de íons metálicos, funções redox e 
metabolismo de arginina116; no entanto, a contribuição do 
microbioma para a patogênese da artrite reumatóide 
humana merece um estudo mais aprofundado.
IBD. IBD é um grupo de doenças multifatoriais que são 
caracterizadas por inflamação crônica recorrente da 
mucosa intestinal e órgãos extra-intestinais. A 
microbiota é central na patogênese da IBD, e a IBD está 
associada à diminuição da riqueza microbiana15.107.
226 | ABRIL DE 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nri
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Títulos de IgE e números de basófilos circulantes. Postulou-se 
que a microbiota, por meio da sinalização intrínseca de células B 
MYD88, limita os níveis séricos de IgE e abundância de basófilos.
120, e que, na ausência de microbiota, as células B 
preferencialmente sofrem mudança de isotipo para IgE (em vez 
de IgA), que suporta a inflamaçãoalérgica121. As células iNKT 
representam um tipo de célula adicional que tem um papel na 
asma causada pela microbiota. Camundongos livres de germes 
têm elevado número de células iNKT na lâmina própria do cólon e 
nos pulmões, o que leva a uma maior suscetibilidade desses 
camundongos ao desenvolvimento de asma122. A exposição 
precoce à microbiota intestinal reduz a abundância de células 
iNKT, em parte por meio da modificação epigenética do gene que 
codifica o ligante de quimiocina CXC 16(REF. 122). Em estudos em 
humanos, disbiose intestinal e pulmonar caracterizada por 
diversidade bacteriana reduzida correlacionada com asma123. A 
microbiota intestinal de crianças com risco de asma exibiu 
disbiose microbiana acompanhada por níveis reduzidos de 
acetato fecal e restauração de quatro gêneros bacterianos que 
têm uma abundância diminuída em crianças com risco de asma 
melhorou a inflamação das vias aéreas em camundongos livres 
de germes124. No entanto, estudos adicionais são necessários 
para fornecer uma ligação causal entre a disbiose e a resposta 
inflamatória que inclui o aumento do número de células iNKT, 
níveis elevados de IgE e T reduzidareg número de células na asma.
Infecção ou
inflamação
Dieta Xenobióticos Higiene Genética
Microbiota saudável Disbiose
Metabólitos e toxinas bacterianas
(TMAO, 4-EPS, SCFAs, ácidos biliares e 
ligantes de AHR)
Cérebro Pulmão
• Asma
Fígado Tecido adiposo Intestino Doenças sistêmicas
• Estresse
• Autismo
• Múltiplo
esclerose
• NAFLD
• NASH
• Obesidade
• Metabólico
doença
• IBD
• Celíaca
doença
• Diabetes tipo 1
• Aterosclerose
• Reumatóide
artrite
Figura 4 | A microbiota intestinal e o desenvolvimento de doenças. Vários fatores podem contribuir 
para o desenvolvimento e manutenção de um estado disbiótico. A microbiota disbiótica, por meio de 
metabólitos e toxinas, pode influenciar o desenvolvimento de doenças no intestino, bem como em 
órgãos distais. 4-EPS, 4-etilfenilsulfato; AHR, receptor de hidrocarboneto de arilo; IBD, doença 
inflamatória intestinal; NAFLD, doença hepática gordurosa não alcoólica; NASH, esteatohepatite não 
alcoólica; SCFAs, ácidos graxos de cadeia curta; TMAO, trimetilamina-N-óxido.
Esclerose múltipla. A esclerose múltipla é uma doença 
imunomediada que afeta o sistema nervoso central, e 
fatores genéticos e ambientais contribuem para sua 
patogênese. O perfil do microbioma intestinal de pacientes 
humanos com esclerose múltipla é diferente daquele de 
controles saudáveis, com diminuição da riqueza de espécies 
em pacientes com doença ativa125. Em um modelo de 
camundongo de esclerose múltipla recorrente-remitente, 
encefalomielite autoimune experimental espontânea (EAE) 
em camundongos transgênicos TCR, foi sugerido que a 
microbiota comensal, além do reconhecimento do 
autoantígeno, é necessária para a indução de uma resposta 
autoimune126. Camundongos livres de germes não 
desenvolveram sintomas de doença, enquanto a colonização 
microbiana foi suficiente para induzir o desenvolvimento de 
EAE por meio da ativação de CD4 autorreativo+ Células T126. 
Uma maior elucidação das contribuições microbianas para a 
patogênese da esclerose múltipla constituirá uma área 
estimulante de pesquisas futuras.
Assim, por meio da alteração da reatividade normal do 
sistema imunológico, os estados de disbiose podem influenciar 
diretamente a doença imunológica. Além disso, a disbiose pode 
contribuir para a grande variedade de doenças humanas 
modernas que não são classicamente consideradas como 
imunomediadas, mas apresentam um componente inflamatório 
que muitas vezes contribui para o desenvolvimento, progressão e 
manifestações clínicas da doença (verCAIXA 2)
T1D. T1D é uma doença autoimune que se origina da destruição 
mediada por células T de células produtoras de insulina no 
pâncreas. Embora aproximadamente dois terços de todos os 
pacientes com DM1 tenham sido encontrados para terHLAalelos 
de risco, menos de 10% de todos os indivíduos portadores desses 
alelos realmente desenvolvem a doença, o que sugere uma 
importante contribuição de fatores não genéticos na 
determinação da proporção de indivíduos que desenvolvem este 
tipo de autoimunidade.117. Em um modelo de camundongo de 
T1D, a microbiota foi apontada como um importante contribuinte 
para a patogênese da doença65. Um estudo recente em humanos 
concluiu que alterações na comunidade intestinal, incluindo 
perda de diversidade bacteriana, ocorrem após a soroconversão 
de pacientes com DM1, mas precedem o início dos sintomas de 
diabetes29, o que levanta a possibilidade de que a microbiota 
contribua causalmente para a instigação da autoimunidade.
Asma. A colonização microbiana precoce dos tecidos da mucosa 
durante a infância tem influências duradouras, entre elas o 
desenvolvimento de doenças mais tarde na vida. Condições livres 
de germes e exposição precoce a antibióticos estão associadas a 
maior suscetibilidade a alergia e asma118. Estudos em modelos 
animais de asma sugerem que a colonização neonatal influencia 
a educação do sistema imunológico. Por exemplo, a frequência 
de T regulador intestinal (Treg) células é reduzido em 
camundongos tratados com vancomicina, e os níveis de IgE são 
concomitantemente elevados119. Em um estudo adicional, o 
tratamento com antibióticos aumentou a inflamação pulmonar,
Disbiose em diagnósticos e terapia
Dada a associação da disbiose com a etiologia de inúmeras 
doenças, a possibilidade de usar informações sobre o estado 
e a função da microbiota para o diagnóstico e terapia de 
doenças humanas imunomediadas ou associadas é 
fascinante. Na verdade, nós
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Metaboloma
A totalidade dos metabólitos de moléculas 
pequenas em um determinado local.
testemunharam recentemente uma revolução nas ferramentas 
de análise para levantamento do microbioma, incluindo 
sequenciamento de DNA para a identificação de cepas e seus 
genomas, sequenciamento de RNA para a determinação da 
atividade do gene microbiano e metaboloma análise. Várias 
doenças estão associadas ao desenvolvimento inicial da disbiose, 
de forma que ela ocorre antes do desenvolvimento de 
manifestações clínicas evidentes. Em uma grande coorte de 
pacientes não tratados com doença de Crohn recém-
diagnosticada, um 'índice de disbiose' foi proposto e mostrou 
estar associado a parâmetros clínicos107. As condições 
inflamatórias se correlacionaram fortemente com uma 
diminuição geral na riqueza de espécies da microbiota e uma 
alteração na abundância de vários táxons, com as amostras de 
mucosa se correlacionando melhor com a gravidade da doença 
do que as amostras fecais luminais, enquanto o uso de 
antibióticos exacerbou a disbiose microbiana associada à doença.
Isso demonstra o potencial do sequenciamento 
metagenômico shotgun e da metabolômica não direcionada 
para caracterizar a função da comunidade microbiana em 
IBD, o que pode permitir a identificação de biomarcadores 
microbianos127. Permanece possível que a dificuldade em 
identificar um perfil disbiótico claro associado à doença na 
DII tenha sua origem na complexidade da doença e no fato 
de que várias manifestações diferentes de inflamação 
intestinal e envolvimento extraintestinal são conjuntamente 
classificadas como DII. Uma abordagem mais individualizada 
que liga a estrutura da comunidade microbiana e
o fenótipo da doença pode, portanto, ser mais eficaz no que 
diz respeito ao diagnóstico da progressão precoce da doença 
com base em biomarcadores microbianos. Como tal, o valor 
diagnóstico do microbioma pode residir na diferenciação de 
subtipos de IBD que compartilham sintomas clínicos 
comuns, e as assinaturas do microbioma que diferenciam 
entre IBD e outras doenças inflamatórias intestinais podem 
ser mais valiosas do que aquelas que meramente 
distinguem entre indivíduos com doença e indivíduos que 
são saudáveis128.
O potencial do microbiomacomo ferramenta de diagnóstico 
para doenças imunomediadas vai muito além do intestino. Por 
exemplo, na doença de Parkinson, constipação crônica e 
mudanças na composição da microbiota precedem os sintomas 
motores em anos e podem ser biomarcadores promissores para 
testes de triagem para auxiliar na detecção precoce da doença 
entre indivíduos com risco de desenvolver este distúrbio129. Da 
mesma forma, a microbiota tem sido implicada no 
desenvolvimento da doença de Alzheimer.130, que enfatiza a 
noção de que o diagnóstico baseado em microbioma pode 
fornecer oportunidades para a detecção precoce de doenças 
neurodegenerativas. Outros estudos bem desenvolvidos e 
devidamente analisados devem levar em consideração todas as 
camadas da complexidade do microbioma, incluindo o perfil do 
metagenoma, metatranscriptoma e assinaturas do metaboloma 
da microbiota, para maximizar o repertório de biomarcadores 
microbianos que estão disponíveis para a detecção precoce da 
doença. Além disso, como medicamentos
Caixa 2 | Disbiose e doença inflamatória
O microbioma tem sido implicado na regulação de processos inflamatórios que estão por trás de inúmeras doenças crônicas. Por exemplo, 
pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica e aqueles com esteatohepatite não alcoólica (NASH), duas condições inflamatórias 
metabólicas comuns do fígado, têm comunidades microbianas distintas que são sugeridas como tendo um papel na patogênese da doença
165. Além disso, como aparente em camundongos disbióticos com deficiência de inflamassoma, o aumento do influxo hepático de ligantes 
microbianos do receptor Toll-like através da barreira intestinal e da veia porta promove um aumento da gravidade de NASH através da 
indução da sinalização do fator de necrose tumoral no fígado77. Além disso, no caso da síndrome metabólica associada à obesidade, a 
evidência de um papel causal da disbiose no desenvolvimento da doença existe em camundongos e humanos166.167, embora um estudo 
recente sobre o uso de antibióticos em indivíduos obesos tenha lançado dúvidas sobre a eficácia da modulação da microbiota como uma 
ferramenta para melhorar as complicações metabólicas associadas à obesidade168. A inflamação do tecido adiposo é uma marca registrada 
da doença metabólica progressiva. A observação recente em camundongos de que a microbiota conduz o recrutamento induzido pela dieta 
de células inflamatórias para o tecido adiposo169 levanta a possibilidade de que sinais microbianos podem contribuir para a obesidade e 
intolerância à glicose por meio da perpetuação da inflamação do tecido adiposo.
Da mesma forma, uma quantidade crescente de evidências sugere um papel fundamental para a microbiota no desenvolvimento do 
câncer, que é parcialmente mediado por seu efeito na inflamação associada ao tumor. O comensalFusobacterium nucleatum é enriquecido 
em carcinoma colorretal humano (CRC)170.171 e promove o desenvolvimento de câncer em modelos de camundongos de CRC170.171. A 
inflamação intestinal promove a expansão da produção de colibactinaEscherichia coli, que aumenta o CRC por meio da indução de danos ao 
DNA33. Além desses efeitos de microrganismos específicos, o desenvolvimento de câncer também pode ser atribuído aos efeitos 
inflamatórios de mudanças globais na microbiota, incluindo a sinalização por meio de interleucina-23 (IL-23) e IL-17, cuja produção é induzida 
por microrganismos translocação no local da neoplasia. O efeito de promoção de tumores do microbioma foi ainda corroborado por estudos 
usando camundongos livres de germes, bem como camundongos tratados com antibióticos, que apresentavam redução no desenvolvimento 
de câncer em vários órgãos46.172.
A disbiose pode até afetar doenças neurodegenerativas, algumas das quais são modificadas por componentes inflamatórios. Um exemplo 
é o transtorno do espectro do autismo; Foi sugerido que a infecção viral durante a gravidez em um modelo animal da doença modifica as 
manifestações da doença na prole por meio de um mecanismo dependente de IL-17173. Em estudos que compararam a abundância de 
bactérias específicas em crianças com autismo de início tardio com a dos controles, o número e o tipo de espécies microbianas em crianças 
com autismo foram alterados174. Além disso, o tratamento com antibióticos foi sugerido para melhorar temporariamente os parâmetros 
comportamentais175. Em um modelo de camundongo de ativação imune materna que imita infecção viral, que modela alguns 
comportamentos semelhantes ao autismo, a prole desenvolveu alterações microbianas associadas a sintomas comportamentais 
semelhantes ao autismo e neuropatologia19. Além disso, os níveis do metabólito microbiano 4-etilfenilsulfato foram aumentados no soro da 
prole que exibiu comportamento semelhante ao autismo e induziram sintomas comportamentais em camundongos controle, sugerindo um 
papel para metabólitos microbianos no autismo19. Essas observações merecem mais estudos prospectivos em humanos.
228 | ABRIL DE 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nri
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AVALIAÇÕES
podem afetar e são metabolizados pelo microbioma, a 
identificação dos microbiomas associados à doença é mais 
informativa antes que os pacientes sejam submetidos a qualquer 
tratamento. Quando os pacientes são amostrados durante a 
terapia médica, uma possível disbiose induzida por 
medicamentos deve ser levada em consideração131.
Em contraste com a administração de probióticos de cepas 
específicas, dietéticas prebióticos visam modificar a composição do 
ecossistema intestinal por meio de mudanças nutricionais. Dada 
a capacidade de resposta rápida e reprodutível da microbiota à 
intervenção dietética41, uma abordagem promissora de 
modulação do microbioma consiste no design racional de dietas 
personalizadas137. No caso de doenças metabólicas, o 
conhecimento sobre a composição da microbiota auxilia na 
previsão das respostas individuais à intervenção dietética138. 
Decifrar a capacidade de mudança do microbioma de um 
paciente individual por meio de intervenção dietética ou biótica 
pode, da mesma forma, oferecer a chance de adaptar melhor 
uma intervenção terapêutica às características específicas de um 
determinado ecossistema microbiano. Um excelente exemplo de 
como uma compreensão mecanicista da contribuição da dieta e 
do microbioma para as doenças imunomediadas pode facilitar o 
desenho de novas opções de tratamento relacionadas à 
aterosclerose. O metabolismo da fosfatidilcolina lipídica da dieta, 
bem como da l-carnitina, um componente da carne vermelha, por 
bactérias comensais resulta no acúmulo de trimetilamina.N-óxido 
(TMAO), que promove aterosclerose e trombose47.139.140. A inibição 
direcionada desta reação pode reverter o acúmulo de TMAO e 
melhorar o desenvolvimento da doença141. A compreensão 
adicional de quais bactérias levam à produção de grandes 
quantidades de TMAO permitirá a identificação de grupos de 
indivíduos que estão em maior risco de desenvolver doenças, e 
esses indivíduos poderiam potencialmente passar por correção 
de microbioma antes que a doença se desenvolvesse.
Curiosamente, em certos contextos clínicos, induzir uma 
mudança na composição da microbiota intestinal pode ter 
efeitos positivos no hospedeiro. A administração do 
medicamento anticâncer ciclofosfamida altera a comunidade 
microbiana intestinal, em particular induzindo o crescimento 
de bactérias Gram-positivas e sua translocação para órgãos 
linfoides secundários. Isso leva TH1 e TH17 respostas 
celulares, que ajudam a potencializar o efeito anticâncer da 
droga142. Da mesma forma, o tratamento do câncer com 
anticorpos contra o antígeno 4 dos linfócitos T citotóxicos 
(CTLA4) foi associado ao crescimento de
B. fragilis, que por sua vez promoveu efeitos anticâncer 
imunoestimuladores143. Além disso, descobriu-se que a 
colonização com bifidobactérias contribui para a imunoterapia 
contra o câncer direcionada ao ligante PD1 1 (PDL1) por meio de 
efeitos no CD8+ CélulasT144.
Direcionamento de disbiose para terapia. Devido à nossa 
crescente compreensão das causas e consequências da disbiose, 
um esforço intensivo está sendo feito para projetar ou 
reconstituir a microbiota para prevenir ou tratar doenças. A 
reconstituição mais dramática é alcançada pelo transplante de 
microbiota fecal (FMT), no qual toda a comunidade intestinal de 
um paciente é substituída pela microbiota de um doador 
saudável. FMT alcançou resultados espetaculares em pacientes 
com colite pseudomembranosa causada por infecção recorrente 
com resistência a antibióticos
C. difficile132. Compreender os mecanismos específicos de 
competição intermicrobiana e a atividade estimuladora do 
hospedeiro de determinados microrganismos pode permitir 
o desenvolvimento de intervenções mais direcionadas contra 
a colite pseudomembranosa no futuro20. O sucesso da FMT 
emC. difficile A infecção deu origem à esperança de que 
esse procedimento possa ter o potencial de ser igualmente 
eficaz no tratamento de outras doenças que envolvem 
disbiose, como DII e câncer colorretal. No entanto, a 
estabilidade crônica do microbioma transferido no FMT 
permanece indefinida, assim como a eficácia a longo prazo 
do FMT quando realizada repetidamente133. Assim, se o FMT 
pode ser uma alternativa eficiente aos protocolos de 
tratamento atuais, aguarda a geração de dados robustos em 
estudos futuros. Da mesma forma, a aplicação de 
antibióticos tem sido amplamente praticada na DII, já que 
vários estudos controlados randomizados sugeriram que 
essa abordagem seja benéfica. No entanto, outros estudos 
consideraram esses resultados inconsistentes, impedindo 
assim conclusões claras sobre a eficácia do tratamento com 
antibióticos na DII134.
Outra forma de engenharia de microbioma consiste na 
administração de probióticos, como Lactobacilluse Bifidobacterium 
espécies, para apoiar a expansão de uma microbiota saudável. 
No entanto, há evidências muito limitadas que apóiam a eficácia 
dos probióticos em doenças associadas ao microbioma135. Por 
exemplo, um grande número de estudos foi realizado sobre o 
uso de probióticos na doença de Crohn, mas atualmente não há 
evidências gerais para apoiar seu uso generalizado. A razão para 
as inconsistências entre os estudos com relação aos antibióticos e 
probióticos para o tratamento da disbiose na DII pode estar na 
forte variabilidade interindividual na suscetibilidade da 
comunidade microbiana intestinal à intervenção biótica. Por 
exemplo, um estudo recente examinando a cinética de
Bifidobacterium longum enxerto em humanos descobriram que 
os baixos níveis de pré-tratamento de ambos B. longum e a 
expressão do gene de utilização de carboidratos microbianos são 
um requisito para a colonização probiótica eficiente136. O 
conhecimento melhorado sobre os pré-requisitos para um 
enxerto probiótico eficaz e a faixa de variabilidade interindividual 
na suscetibilidade da microbiota à intervenção probiótica pode, 
portanto, ser fundamental para abordagens eficientes e 
personalizadas.
Probióticos
Microrganismos que são 
administrados a um organismo 
para beneficiar o hospedeiro.
Desafios e caminhos futurosEmbora o objetivo principal do 
projeto de microbioma humano foi estabelecer a normalidade da 
composição e função microbiana intestinal145, esforços 
subsequentes têm como objetivo definir e compreender os 
estados disbióticos associados a doenças humanas146. Isso 
resultou em uma onda de associações recentes de composição 
microbiana aberrante com manifestações fenotípicas do 
hospedeiro em camundongos e humanos. Embora várias dessas 
novas associações tenham trazido implicações promissoras para 
futuras abordagens diagnósticas e terapêuticas, vários desafios 
precisam ser superados pelo campo para aproveitar a nova 
riqueza de informações sobre os diferentes estados do 
ecossistema microbiano e seu papel no desenvolvimento de 
doenças.
Prebióticos
Ingredientes alimentares que 
promovem o crescimento e o 
metabolismo de microrganismos 
benéficos no hospedeiro.
Projeto de microbioma humano
Um projeto de consórcio com o 
objetivo de descrever de forma 
abrangente os microrganismos 
comensais associados à saúde e às 
doenças em humanos.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | IMUNOLOGIA VOLUME 17 | ABRIL DE 2017 |229
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AVALIAÇÕES
Em primeiro lugar, dada a ampla gama de composição que a 
microbiota intestinal pode assumir na ausência de doença 
evidente, a importância de controles apropriados para definir um 
ecossistema microbiano como disbiótico é iminente.10. Assim, 
para estudos de microbiomas associados a doenças humanas, 
pode não ser suficiente comparar indivíduos com uma coorte de 
controle livre de doença, mas pode exigir a análise de amostras 
de controle do mesmo ambiente de vida, idealmente corrigido 
para hábitos alimentares7, tempo de amostragem60 e localização6. 
Além disso, em vez de simplesmente comparar indivíduos 
saudáveis com aqueles com doença, pode ser mais perspicaz 
comparar os microbiomas de pacientes em diferentes doenças, e 
particularmente em diferentes manifestações da mesma doença, 
para usar as informações fornecidas pelo microbioma para 
definir melhor e estratificar os pacientes de acordo com os 
subtipos da doença. Uma abordagem semelhante se aplica a 
estudos em ratos. A microbiota de camundongos selvagens varia 
consideravelmente entre criadouros e vendedores comerciais
23.147, diminuindo assim a universalidade das comparações 
composicionais locais dos táxons microbianos presentes em 
diferentes camundongos.
Em segundo lugar, como a coevolução hospedeiro-
microbioma provavelmente selecionada para função microbiana, 
em vez de composição microbiana5, o conceito de disbiose 
também merece uma interpretação funcional e não taxonômica. 
Em relação à composição microbiana, as funcionalidades 
microbianas e os perfis metabólicos associados a uma 
determinada condição ou genótipo podem ser não apenas mais 
consistentes entre as populações, geografia e instalações de 
animais23, mas também de relevância causal muito maior para a 
manifestação da doença associada. Como tal, o campo deve se 
esforçar para alcançar uma compreensão da disbiose, seus 
gatilhos e a manutenção de seus diferentes estados estáveis no 
nível da expressão do gene metagenômico e abundância de 
metabólitos(FIGO. 1).
Terceiro, a extensão e a manifestação da disbiose 
parecem ser altamente dependentes do contexto. A 
evolução da microbiota ocorreu no contexto de vários 
milhares de genes do hospedeiro, e os papéis de 
complementaridade e redundância precisam ser levados em 
consideração ao avaliar as interações bioma-fenômeno. Por 
exemplo, o efeito de uma determinada mutação genômica 
na suscetibilidade a doenças pode apenas se tornar 
aparente no contexto de uma configuração microbiana 
específica148. Da mesma forma, a suscetibilidade ao 
desenvolvimento de disbiose só pode se tornar relevante no 
contexto combinatório do genótipo do hospedeiro e do 
'repertório' microbiano ambiental, incluindo dieta e domicílio 
(ou biotério).
Finalmente, uma melhor compreensão das moléculas 
precisas derivadas da microbiota ou moduladas pela microbiota 
que medeiam o impacto da disbiose no desenvolvimento da 
doença pode permitir a concepção de intervenções baseadas em 
metabólitos que atuam diretamente na fisiologia do hospedeiro, 
contornando assim a vasta complexidade de variabilidade 
interindividual na composição da microbiota e associações de 
doenças. Tais intervenções, apropriadamente denominadas 'pós-
bióticos', provaram ser eficazes em modelos de camundongos de 
IBD23.149 e inflamação alérgica150, entre outros modelos de 
condições associadas ao microbioma151. A superioridade 
potencial da abordagem pós-biótica reside em sua facilidade de 
aplicação e sua complexidade reduzida em comparação com 
intervenções que visam modular todo o ecossistema microbiano 
que reside no intestino. Como tal, o avanço dosinsights sobre os 
mecanismos moleculares que impulsionam as patologias 
associadas à disbiose pode permitir o desenvolvimento de 
intervenções dietéticas, probióticas e pós-bióticas 
individualizadas que podem controlar o desenvolvimento, a 
progressão e as manifestações variáveis de doenças 
imunomediadas e imunomediadas.
1 Bach, JF O efeito das infecções na suscetibilidade a 
doenças auto-imunes e alérgicas. N. Engl. J. Med.347, 
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microbiota intestinal humana. Natureza 489, 220–230 
(2012).
5 Consórcio do Projeto Microbioma Humano. Estrutura, 
função e diversidade do microbioma humano 
saudável.Natureza 486, 207–214 (2012).Este estudo 
destaca a extensa variabilidade interindividual na 
composição do microbioma de indivíduos 
saudáveis.
6 Wu, GD et al. Vinculando padrões dietéticos de longo 
prazo com enterótipos microbianos intestinais. Ciência 
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human microbiome. Genome Med. 8, 51 (2016).
10 Stappenbeck, TS & Virgin, HW Contabilidade para 
interações recíprocas hospedeiro-microbioma em
ciência experimental. Natureza 534, 191-199 
(2016).
11 Thaiss, CA et al. Alterações persistentes no microbioma 
modulam a taxa de ganho de peso pós-dieta.Natureza 
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12 Fonseca, DM et al. Sequelas dependentes de microbiota de 
infecção aguda comprometem tecido-específico
imunidade. Célula 163, 354-366 (2015).
Este artigo descreve o papel do microbioma na 
mediação de aberrações do sistema imunológico pós-
infecção.
13 Chow, J. & Mazmanian, SK A pathobiont of the microbiota 
equilibra a colonização do hospedeiro e a inflamação 
intestinal. Micróbio hospedeiro celular 7, 265-276 (2010).
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por deficiência de T-bet no sistema imunológico inato. 
Célula 131, 33–45 (2007).
Este estudo descreve a colite microbialmente transmissível em 
camundongos que não possuem T-bet no sistema imunológico 
inato.
17 Korem, T. et al. Dinâmica de crescimento da microbiota intestinal 
na saúde e na doença inferida a partir de amostras 
metagenômicas únicas. Ciência 349, 1101-1106 (2015).
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comportamentais e fisiológicas associadas a distúrbios 
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20 Buffie, CG et al. A reconstituição de precisão do microbioma 
restaura a resistência mediada por ácido biliar a Clostridium 
difficile. Natureza517, 205–208 (2015).As referências 18-20 
descrevem como as abordagens de reconstituição de 
microbioma podem ser usadas para tratar fenótipos 
associados à disbiose.
21 Sonnenburg, ED et al. Extinções induzidas por dieta no 
composto da microbiota intestinal ao longo de gerações.
Natureza 529, 212–215 (2016).
22 Erny, D. et al. A microbiota do hospedeiro controla 
constantemente a maturação e a função da microglia no 
SNC.Nat. Neurosci.18, 965–977 (2015).
23 Levy, M. et al. Os metabólitos modulados pela microbiota 
moldam o microambiente intestinal ao regular a 
sinalização do inflamassoma NLRP6. Célula 163, 1428–
1443 (2015).
Este estudo demonstra que o sequestro 
microbiano do sistema imunológico inato contribui 
para o estabelecimento da disbiose.
24 Sampson, TR et al. A microbiota intestinal regula déficits 
motores e neuroinflamação em um modelo de
Mal de Parkinson. Célula 167, 1469–1480.e12 
(2016).
25 Cotillard, A. et al. Impacto da intervenção dietética na riqueza de 
genes microbianos intestinais. Natureza 500, 585–588 (2013).
26 Le Chatelier, E. et al. A riqueza do microbioma intestinal 
humano se correlaciona com marcadores metabólicos.
Natureza 500, 541–546 (2013).
As referências 25 e 26 relatam que a diminuição na 
riqueza do microbioma predispõe os pacientes ao 
dismetabolismo e à inflamação de baixo grau.
27 Norman, JM et al. Alterações específicas da doença no 
viroma entérico na doença inflamatória intestinal.
Célula 160, 447–460 (2015).
230 | ABRIL DE 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nri
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AVALIAÇÕES
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29 Kostic, AD et al. A dinâmica do microbioma intestinal do bebê 
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