Insulinas e Hipoglicemiantes orais

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Thaís Viana de Ávila Oliveira - 73 A - Farmacologia aplicada 
Pâncreas 
o Exócrino X Endócrino. 
• Porção acinar (exócrina → produção de enzimas) e Ilhotas de Langerhans 
(endócrinas → produtoras de hormônios → Glucagon e Insulina). 
Insulina 
o É um polipeptídeo de degradação rápida. 
o As feitas em laboratório tem como base a insulina de cadeia α e β, sendo 
parecidas com as endógenas. As diferenças estão na absorção e tempo de 
ação. 
o SÍNTESE: pré-pró-insulina → pró-insulina → insulina + peptídeo C 
 
o LIBERAÇÃO: glicose entra nas células β pelo GLUT2→ glicose gera ATP 
(glicoquinase) → ATP bloqueia os canais de K+ → potencial de repouso 
eleva → célula despolariza → entra Ca+ e libera insulina. 
 
• CONTROLE DA LIBERAÇÃO: a glicose é a principal estimuladora da 
liberação, mas os aa e ác graxos também podem produzir ATP. As 
Incretinas podem estimular as células B. 
 
Tecido adiposo ou muscular 
Insulina acopla em seu 
receptor → ativa 
cascata de transdução 
de sinal → GLUT 4 
envagina → GLUT 4 fica 
na membrana → 
glicose liga no GLUT 4 e 
entra na célula → 
glicose realiza suas 
funções 
GABI: glucagon alfa beta insulina 
✓ INIBITÓRIOS: neurônios α2, a própria insulina por feedback 
negativo, glucagon. 
o AÇÃO: principal é o anabolismo. Relacionada à síntese proteica e 
transcrição gênica, contribuindo para anabolismo e para o perfil 
metabólico do paciente. 
o TRANSPORTADORES DE GLICOSE: há 14 tipos. 
• GLUT 1: eritrócitos, células endoteliais da barreira hemato-encefálica e 
placentária. 
• GLUT 2: células beta-pancreáticas, hepatócitos e membrana 
basolateral dos enterócitos. 
• GLUT 3: neurônios e células gliais, e alguns tecidos no RN. 
• GLUT 4: ativo na musculatura insulino-dependente → tecido musc esq, 
liso e cardíaco, hepático, adiposo e fibroso, células epiteliais. 
o TECIDOS INSULINO-DEPENDENTES: adiposo, hepático e muscular. 
Diabetes 
o Nem sempre o problema na Diabetes está na supressão da insulina, ele 
pode estar em sua utilização. 
o SINTOMAS: poliúria (diurese osmótica), polidipsia, polifagia, perda de peso, 
prurido (neuropatia diabética), fraqueza, fadiga. 
Diabetes tipo I 
o Auto-imune: Ac contra um Ag muito parecido com a célula B → reação 
cruzada → resposta inflamatória → morte célula B → ausência de 
insulina → disfunção endotelial (nível elevado de glicose dentro dela). 
o Não tem fator de risco associado ao desenvolvimento da doença. 
o Sintomas causados pela hiperglicemia. 
Diabetes tipo II 
o O paciente tem a insulina, mas ela tem dificuldade de se ligar ao receptor 
= resposta exagerada no individuo obeso (produz e secreta mais insulina). 
o Com o tempo, há sobrecarga das células beta e o paciente pode ter 
aumento da intensidade da falha ou diminuição da secreção de insulina. 
 
o Associado a fatores de risco: obesidade, hereditariedade, alimentação, 
envelhecimento. Há predisposição genética. 
o COMPLICAÇÕES: retinopatia, nefropatia, doença microvascular, 
cicatrização deficiente de feridas. 
• MICRO: neuro, nefro e retinopatias. 
• MACRO: insuficiência coronariana, vasculopatias central e periférica 
(muita glicose = extresse oxidativo = morte de celulas endoteliais = 
desencadeamento da cascata de coagulação e exposição de tecido fibroso 
subjacente = trombos = diminuição do aporte sanguíneo). 
Tratamento com insulina 
o Objetivo principal é mimetizar o organismo endógeno normal. Trocando 
os aa, as propriedades farmacocinéticas também são mudadas. 
o PICO DE INSULINA: Se for adm glicose, haverá um pico de insulina, pois 
esse hormônio já estava armazenado nas células beta, mas depois de 
continuar add glicose continuamente, haverá uma diminuição transitória 
na liberação da célula beta e que depois se reestabelece, pois há 
produção de insulina. No pico de insulina há um grande aporte de 
nutrientes para as células. Quanto mais rápida a glicose é absorvida, > a 
chance dela ser usada para estoque energético do que para gerar energia. 
o NORMALMENTE: temos uma quantidade basal de insulina que mantem a 
glicose no plasma sendo absorvida pelos tecidos e temos os picos de 
insulina após alimentação. 
 
o ADM DE INSULINA: geralmente faz-se uma de longa duração que dura o 
dia todo ou uma de longa 2x ao dia, dependendo da ½ vida. 
 
 
Insulinas e análogos 
 
o A partir da regular, podem-se formar insulinas mais rápidas ou mais 
lentas, tanto de início de ação, quanto tempo de manutenção de dose. 
o ULTRARRÁPIDA: ação mais rápida e duração curta. Pode tomar antes de 
comer (o ideal) ou após a refeição. São muito hidrossolúveis. Caem rápido 
no sangue, mas são degradadas rápido também. 
• ASPARTAT: substitui Asparagina por Prolina. Pode causar 
imunogenicidade. 
• LISPRO: substitui Lisina 29-28 por Prolina 28-29. 
• GLULISINA: substitui Asparagina por Lisina. 
o RÁPIDA: é exatamente igual à humana. Ação curta (rápida). Tem que 
esperar um pouco antes de comer (demora 30-40 min pro pico) → sua 
administração deve ser acompanhada por uma refeição contendo 
carboidratos dentro de 30 minutos após sua aplicação (se não fica 
hipoglicêmico). 
• REGULAR: recombinante humana. Antigamente só havia ela. 
o INTERMEDIÁRIA 
• NPH: Neutral protamine Hagedorn ou isofána. Início de ação é 
retardado ao combinar-se em quantidades apropriadas de insulina e 
Protamina (complexo isófano). Pico de 4-10h (não consegue manter o dia 
todo, tem que adm 2x) e duração de 16-24h. 
o LONGA: ultralenta. Mantem o basal por muito tempo. 
• GLARGINA (Lantus): substitui Asparagina por Glicina e add 2 Argininas. 
Forma complexos subcutâneos que caem lentamente no sangue. 
OBS: NPH 2x ao dia consegue manter o basal (faz mais picos e dura 
menos). A ultraLenta (padrão ouro de insulina) é melhor que 2 doses de 
NPH para manter o basal. 
 
• DETEMI: ultralenta. 
o TRESIBA: dura >24h e não tem platô. Liberação é ainda mais lenta. 
OBS: a aplicação da ultrarrápida pode gerar hipoglicemia em indivíduos 
que vão realizar exercícios (demanda energética aumenta). 
o INSULINAS PRÉ-MISTURADAS: a função é minimizar o nº de 
administrações diárias. 30% Aspart solúvel+ 70% NPH. 
o INSULINA EXUBERA-INALÁVEL: geralmente utilizada 10 minutos antes da 
refeição e dura 6h. Insulina humana → rDNA. Intermediária entre regular 
e ultrarrápida. 
o BOMBA 
o COMBINAÇÕES: mais comum é escolher uma insulina de longa duração, 
com insulinas de ultra-curta ou curta duração, e associar as de curta 
duração com a alimentação do paciente e as de longa duração para 
manter níveis basais. 
 
Estratégias terapêuticas de 
combinação → objetivo é 
imitar o padrão de secreção 
fisiológico 
Hipoglicemiantes orais 
o Utilizados apenas no DM2 (dependem da ação da insulina). 
o  a gliconeogênese,  a resistência periférica,  a absorção de glicose e 
 a secreção de insulina. 
 
Inibidores da α-glicosidase 
o Glyset, Glucobay, Precose → Arcabose e Miglitol. 
o Indicação principal: paciente com hiperglicemia moderada, sobretudo 
pós-prandial → diminuem a demanda pela insulina. 
o São bastante seguras. São os menos utilizados. 
o Ingerir imediatamente antes ou durante a refeição. Não tem muitas ações 
sistêmicas. 
o AÇÃO: inibição da enzima α-glucosidase presente na borda em escova do 
enterócito (porção proximal do ID → não precisam chegar até o sangue). 
o FARMACODINÂMICA: bloqueiam a enzima que quebra os dissacarídios 
em monossacarídios. Clinicamente, há atraso na produção de 
monosacarideos (glicose), atrasando e prolongando o aumento na glicemia 
pós-prandial → absorção mais regular do carboidrato, semelhante a um 
carboidrato integral → evita os picos de insulina e o aumento da 
demanda da insulina de uma hr pra outra. 
o EFEITOS: perda de peso (atrasa a quebra do AA complexo em simples), gases, 
flatulência e diarreia. 
Sulfonilréias 
o São mais antigos. São secretagogos ( a produção e a secreção de insulina). 
 
 
 
 
 
 
 tempo de ação vai e a potência vai 
(3ª geração é a + potente) → > 
potência = > segurança 
 
o MECANISMO DE AÇÃO: inibidores diretos do canal KATP, fazendo a célula 
β secretar a insulina (despolarização), pois ela acaba achando que o nível 
de ATP está alto. 
 
o Para que funcionem, o pâncreas tem que produzir alguma insulina (podem 
causar sobrecarga da célula beta → degeneração), então só funcionam pra 
DM2. São bem absorvidas e se ligam fortemente a albumina plasmática. 
o FARMACOCINÉTICA: hepatotoxicidade (menor com fármacos mais novos) 
Bastante lipossolúvel (contra indicado em gestantes). 
 
o EFEITOS ADVERSOS: HIPOGLICEMIA (relacionado a dose excessiva, dieta 
inadequada e excesso de atividade física. Também em idosos, pobre nutrição, 
uso de álcool ou alterações na função renal → tem que comer antes), alterações 
GI, reações cutâneas e hematológicas, ganho de peso. 
o INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS 
• Digoxina: aumentam a sua biotransformação. 
• β Bloqueadores: diminuem a secreção de insulina. 
• Álcool: reação dissulfan. A mesma enzima metaboliza a Sulfonilréia e o 
álcool. 
• AINEs, Cimetidina, Clofibrato, IMAO, Sulfamanida: aumentam a 
hipoglicemia (competição por enzimas plasmáticas e por metabolismo). 
• Cetconazol e Miconazol: diminuem a biotransformação das 
sulfonilereias. 
• Fenobarbital: aumenta a biotransformação das sulfonilreias ( efeito). 
Metiglinidas 
o Repaglinida e Nateglinida. 
o Também bloqueim KATP (secretagogos) → praticamente igual às 
Sulfonilréias (mas são mais seletivos e agem mais rápido → tomar depois de 
comer). 
Biguanidas 
o Metformina (Glifage), Fenformina, Buformina. 
o 1ª escolha para obesos e só é utilizada para DM2. 
o São melhor classificadas como anti-hiperglicêmicos e não como 
hipoglicemiantes (melhora a ação da insulina → atuam na resistência e no 
sobrepeso). 
o AÇÃO: diminuem a gliconeogênese hepática, diminuem a absorção de 
glicose e aumentam a captação de glicose (atuação no perfil lipídico) →  a 
utilização de glicose pelo músculo e tec adiposo e  a absorção de glicose 
pelo TGI. 
• Não tem efeito direto sobre secreção de insulina → nunca vai haver 
hipoglicemia. 
• O paciente tem que produzir insulina pra ele poder funcionar. 
•  o apetite e  a saciedade. 
o FARMACODINÂMICA: estimula a função da enzima AMPK, que tem papel 
no metabolismo de lipídeos e da glicose. Os alvos moleculares diretos 
ainda são desconhecidos. 
 
o Pode ser combinada com insulina ou sulfonilréias. 
o CONTRAINDICAÇÕES: insuficiência renal (são secretadas exclusivamente 
pelos rins), gravidez (causa alterações hormonais → controverso → tratamento 
SOP), doença hepática (inibe a gliconeogênese → predispõe à acidose 
láctia/metabólica), alcoolismo (predispõe à acidose láctia/metabólica), doença 
hipoxia pulmonar crônica (predispõe à acidose láctia/metabólica). 
o EFEITOS ADVERSOS 
• TGI: 30% dos pacientes (anorexia, náuseas, vômitos, flatulência, diarreia e 
gosto metálico). Reduzido pelo início gradual → até 5% dos pacientes 
não toleram. 
• Vit B12: diminui a absorção por bloqueio competitivo da ligação do 
complexo vit B12-fator intrínseco ao seu receptor. 
• PESO: perda. 
• ACIDOSE LÁCTIA: rara. 
Liraglutida 
o Victoza (curta duração) e Saxenda (longa duração). 
o Melhora a quantidade de insulina e aumenta a saciedade (menor demanda 
de insulina). Causa perda de peso considerável (muito uso off label). 
o AÇÃO: agonista/análogo da GLP-1 envolvida na saciedade e na secreção 
de insulina. 
 
 
o EFEITOS ADVERSOS: pouco conhecidos. Relatos de propensão a 
hiperplasia da tireoide e hipersecreção de calcitonina. 
Gliptinas 
o Vildagliptina (Galvus), Sitagliptina (Januvia), Saxagliptina (Ongliza), 
Linagliptina (Trajenta). 
o AÇÃO: antagonista da Dispeptidil Peptidase 4 (DPP-4 → enzima que cliva as 
incretinas GLP-1 e GIP, envolvidas na saciedade e na secreção de insulinas → 
aumenta as incretinas) → análogos do sistema de incretinas. 
o EFEITOS INDESEJÁVEIS: pouco conhecidos.