RESUMO IMUNO- MECANISMOS DE IMUNIDADE CELULAR

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Mecanism� d� imunidad� celular
IMUNIDADE CELULAR
● Proteção contra patógenos extra e
intracelulares
● Elimina células tumorais
● Killing de microrganismos
extracelulares
● Sem ela-> descontrole de infecção
● Composição: T CD4 e T CD8
TIPOS DE REAÇÕES IMUNOLÓGICAS
MEDIADAS POR CÉLULAS T
-LT CD4
● Reconhecem os antígenos nos
microorganismos fagocitados e
extracelulares-> secretam citocinas
-> ativam os macrofagos para matar os
microorganismos
● Estimulam inflamação
● LT CD4 - seu TCR- INTERAÇÃO
COM MHC 2 do macrofago.
-LT CD8
● Citotóxicos reconhecem os antígenos
que residem no citosol das células
infectadas-> morte da célula infectada
por apoptose.
● LT CD8- seu TCR- INTERAÇÃO
COM MHC 1 da célula (em todas
células nucleadas)
Ex: Th1 e Th17, secretam citocinas diferentes
e sao induzidos por citocinas diferentes, levam
a respostas diferentes, ativam macrofagos
para gerar a morte dos microorganismos e
levam a inflamação.
→ MIGRAÇÃO DE LINFÓCITOS PARA
O SÍTIO DE INFECÇÃO
-----> LT CD4 presente nos órgãos
linfóides secundários
● Interação com APC (secretam de
citocinas desde o início da imunidade
inata para migração de leucócitos)
● Interação -> reconhecimento dos
antígenos (ativação da imunidade
adaptativa)-> proliferação e
diferenciação em células efetoras e de
memória -> entram na circulação.
● Para ativação das LTs-> interação
MHC-TCR + coestimuladores.
● Funções efetoras das células T:
reconhecem o efetor antígeno nos
tecidos e respondem através da
secreção de citocinas que recrutam
mais leucocitos (inflamacao) e ativam
os fagocitos para erradicar a infecção=
amplificaçao do sinal e ativação de mais
células (inflamação) + fagocitose
indireta.
-MIGRAÇÃO DAS CÉLULAS T
● Receptores de quimiocinas- atração
pro sitio (quimiocinas, C3a, C5a)
● Moléculas de adesão
-RETENÇÃO DE CÉLULAS T NO
LOCAL DA INFECÇÃO
● Moléculas de adesão-> ligação de
células T -> entrada entre as células
células endoteliais nos tecidos
infectados :
-Reconhecimento do antígeno pelas células
T: ativadas sao retidas no local da infecção e
efetuam funções efetoras
-Se não reconhecem antígeno: volta pra
circulação.
→ DIFERENCIAÇÃO DE CÉLULAS T
CD4+
● A partir de LT CD4 naive
● Formam em resposta ao
microambientes de citocinas (definem
se serão Th1, Th2 e Th17)
● Os microambientes de citocinas sao
controlados por fatores de
transcrição/constituição genética do
hospedeiro (alguns indivíduos tem mais
resposta Th1 e outras mais Th2)
● Cada subpopulação (ex sub.pop de Th1)
produz citocinas que promovem sua
própria amplificação/ inibição de outro
subgrupo
Ex: citocinas produzidas por Th2 inibem a
diferenciação para Th1.
→ PROPRIEDADES PRINCIPAIS DAS
SUBPOPULAÇÕES DE CÉLULAS T
AUXILIARES CD4
Determinada pelos fatores de transcrição que
expressam genes e traduzem.
LTCD4 ATIVADO temos:
Citocina -> subpopulação:
IL 12-> TH1
IL 4-> TH2
IL 6-> TH17
-TH1
● Impulsionada por: IL-12 (vindo da
APC) e IFN-gama (vindo da NK)
● Principal citocina de resposta ao
estimulo: IFN- gama (além de TNF…)
● Fatores de transcrição:
STAT-1,STAT-4 e T-bet.
● Célula alvo: macrofagos -ativa
macrofagos
● Induz produção de IgG
● Defende contra microrganismos
intracelulares (principalmente
bactérias)
● Papel em doenças autoimunes e
inflamações crônicas. Ex: listeria,
micobactéria, leishmania
FUNÇÕES EFETORAS
● Ativacao clássica do macrofago
(LIGAÇAO LTh1 + Macrofago) ->
(MHC2 + TCR +
COESTIMULADOR) =produção de
IFN- gama = killing microbiano
aumentado
-ATIVAÇAO DOS MACROFAGOS
PELAS CELULAS TH1
● Pelas interações (coestimuladores)
C40L E CD40 + IFN- gama
● Célula T efetora tem o CD40L
● Macrofago (ou APC) tem o CD40 e
receptor de IFN gama
REACAO: CD40L+ CD40-> + ativação da
APC-> liberação de IFN g pela célula
T->receptor de IGN gama no macrofago ->
ativa mais os macrofagos,
Ligação de todos os componentes= amplifica
o sinal como:
● Na APC: amplificação da morte das
bactérias fagocitadas (+ ROS e NO),
mais secreção de citocinas
inflamatórias e aumento da expressão
de moléculas necessárias para ativação
de mais células T.
-TH2
● Independe das células da imunidade
inata (fagocitos)
● Papel central com os EOSINOFILOS
E MASTOCITOS
● Atua principalmente contra helmintos
e doenças alérgicas
● Citocina indutora: IL-4 (produzida por
dcs, mastócitos e eosinófilos) ->
seguida de amplificação pela IL-4
também.
● Fatores de transcrição: STAT-6,
GATA-3.
● Citocinas produzidas pelo th2: IL-4,
IL-5 e IL-13;
Desenvolvimento de TH2: IL4 vinda de
células dendríticas ou por mastócitos e
eosinófilos, principalmente em resposta aos
helmintos-> ativa os fatores de transcrição
específicos-> estímulo da diferenciação de
células T imaturas para o subconjunto TH2->
produção de IL-4-> amplifica a resposta
OBS: th2 inibe o desenvolvimento de células
th1 e th17.
-FUNÇÕES EFETORAS DE TH2
● IL-5 produzida-> importante na
ativação dos eosinofilos e mastocitos
(reações mediadas por IgE)->
desgranulação-> killing dos helmintos
● IL-4 + IL-13-> ativaçao de macrofagos
alternativos (importantes no reparoo
tecidual) E aumentam a produção de
muco e peristaltismo no trato
gastrointestinal onde parte dos
helmintos se localizam) para tentar
eliminar o patógeno.
-A ATIVAÇÃO CLASSICA E
ALTERNATIVA DOS MACROFAGOS
Diferentes estimulos-> ativação de
monocitos-macrofagos para desenvolvimento
em populações funcionalmente distintas.
MACROFAGOS CLASSICAMENTE
ATIVADOS-> induzidos por IFN-g (vindo de
TH1) e ligantes microbianos. São microbicidas
e levam a fagocitose dos micróbios
(inflamação prejudicial). Produzem ROS, NO
e enzimas lisossômicas (=fagocitose
E MORTE)
-> Secretam também: IL-1, IL-12 E IL-23:
quimiocinas para recrutamento de leucócitos
(inflamação)
MACROFAGOS ATIVADOS
ALTERNATIVAMENTE-> induzidos por
IL-4 E IL-13 (vindos de TH2) e outros
leucócitos. Controlam a inflamação,
promovem reparo tecidual e fibrose
-> Secretam IL-10 e TGF beta = efeitos anti
inflamatórios.
-TH17
● Envolvido no recrutamento de
neutrófilos e indução da inflamação.
● Destrói bactérias extracelulares e
fungos-> doenças inflamatórias
● Excesso: autoimunidade
● Citocinas indutoras de diferenciação:
IL-6, IL-1 (pelas células dendríticas) e
TGF-beta (de várias fontes)
● Fatores de transcrição: ROR-gt e
STAT3
● Citocina de amplificação: IL-21
● Producao de citocinas-> IL-17 e IL-22
● OBS: IL-23 (também produzida pelas
APCs) estabiliza as células TH17;
● Abundantes em tecido de mucosa,
principalmente no TGI-
MANUTENÇÃO DA BARREIRA
EPITELIAL (principalmente por
IL-22)
-FUNÇÕES EFETORAS DA CÉLULAS
TH17
● IL-17: estimulam a produção local de
citocinas por leucocitos e celulas
tecidual -> recrutam mais leucócitos e
NEUTRÓFILOS (inflamação rica em
neutrófilos)
● IL-17 E IL-22: estimulam as células
teciduais a produzir + peptídeos
antimicrobianos
● Promovem também a função de
barreira epitelial aumentada
OBS: abundante em tecidos de mucosa.
EXEMPLO CLÍNICO: SÍNDROME DE JO
(hiper-IgE): mutação do STAT3= - Th17->
mais susceptibilidade por infecções
bacterianas e fúngicas na pele
CONCLUSÃO
● De acordo com o microrganismo,
temos um padrão de resposta sendo
ativado.
● EX: em TH2, temos a resposta a
helmintos e alergênicos-> mais
produção de IL-4 que vai aumentar a
produção de TH2-> resposta mais
direcionadas
● Em TH17: ha a produção de citocinas
chaves que levam para o perfil de
resposta contra cânceres, bactérias e
substâncias extracelulares.
---> 2o tipo de reação imunológica mediada
por célula T-> LT CD8 (citotóxicos, celulas
liberam grânulos citotóxicos eliminando por
apoptose a célula infectada)
→ FASES DE INDUÇÃO E EFETORA
DE LT DC8
1o: ativação do linfócito por reconhecimento
de peptídeos derivados de antígenos
proteicos (apresentados por células
dendríticas em órgãos linfoides periféricos).
2o: após reconhecimento-> estimulados a
proliferar e diferenciar em CLTs (células T
CD8 naive -> CD8 efetoras e de memória)
3o: circulação4o: migração dessas celulas T efetoras e
outros leucócitos para o sítio do antígeno.
(Tecidos infectados, crescimento tumoral,
rejeição ao enxerto)
5o: funções efetoras das celulas T: killing
-FUNÇÕES EFETORAS DOS
LINFÓCITOS T CD8 (CTL)
● LT citotóxico
● Induz a apoptose da célula infectada -
erradica o reservatório de infecção
● Resposta exacerbada-> lesa
-PAPEL DAS CÉLULAS T AUXILIARES
COM OS CTLS
● LTCD4 atua na resposta do LTCD8
indiretamente. O LT auxiliar secreta
citocinas que aumentam a ativação e
diferenciação das CTLs
● Além de que, a ligação LTCD4
(CD40L) + APC (CD40) ativa mais
estas APCs -> ficam mais aptas a
estimularem a diferenciação de CTLs
u
→ AS CITOCINAS
● IL-2: proliferação
● IL-12 E IFN-I: diferenciação de naive
CD8 em CD8 efetor
● IL-15 (secretada por DCs)->
sobrevivencia de CD8 de memoria
→ EXAUSTÃO DE CÉLULAS T
● Alguns tipos de infecções (+ graves,
geralmente crônicas- exposição
persistente) chegam a este quadro
● As respostas se tornam gradualmente
extintas por: redução da proliferação,
redução da produção de
citocinas,atividade citotóxica fraca e
como fator de piora, a célula T
exaurida expressa RECEPTORES
DE INIBIÇÃO:
PD-1. CTLA-4 (para diminuir a atividade).
→ MECANISMOS DA LISE MEDIADA
POR CTLs
● 1- MORTE MEDIADA POR
PERFORINA/GRANZIMA:
Reconhecimento do antígeno->
sinapse imunológica: célula alvo + CTL
POR moléculas de adesão
(LFA-1 no CTL + ICAM-1 na célula
alvo) e MAIS-> reconhecimento do
MHC classe 1 na célula alvo (pelo seu
TCR) -> LIBERAÇÃO DE
GRÂNULOS de GRANZIMA (ativa
a cascata de caspases) e
PERFORINA (poros na membrana)
Por fim: desacoplamento e apoptose
da célula alvo.
● 2- MEDIADO POR FAS /FASL:
ligação do FASL (no CTL) com o FAS
(na célula alvo)->caspases-> apoptose
→ FUNÇÕES DAS CTLS
● Erradicar os reservatórios de infecção
de microorganismos intracelulares
● Pode causar lesão tecidual
● Importante na imunidade contra
tumores
● Rejeição de enxertos e lesão tecidual
em doenças autoimunes.